陳正秀 冉張申

[摘要]?橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）是一種自身免疫性甲狀腺疾病，起病隱匿，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退。利用剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）對(duì)甲狀腺硬度進(jìn)行檢測(cè)，研究顯示甲狀腺硬度隨病情的進(jìn)展而增加；經(jīng)補(bǔ)硒治療后患者血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體水平降低，甲狀腺功能恢復(fù)。本文對(duì)補(bǔ)硒療法和SWE在HT診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?橋本甲狀腺炎；甲狀腺球蛋白抗體；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；補(bǔ)硒療法；剪切波彈性成像

[中圖分類號(hào)]?R581.4；R445.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.023

橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）最初由日本醫(yī)生Hakuro?Hashimoto提出，臨床上常稱作“橋本病”。HT的發(fā)生發(fā)展與免疫、環(huán)境和遺傳等因素密切相關(guān)[1]。HT患者因機(jī)體免疫系統(tǒng)異常，經(jīng)細(xì)胞免疫和體液免疫等方式產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺自身抗原的抗體，通過(guò)細(xì)胞毒作用破壞甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，使甲狀腺濾泡中的甲狀腺激素被釋放入血，引起一過(guò)性甲狀腺激素升高，致患者處于甲狀腺功能亢進(jìn)期；隨著抗體對(duì)甲狀腺的進(jìn)一步破壞，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成及分泌的甲狀腺激素進(jìn)一步減少，通過(guò)下丘腦–垂體–甲狀腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫寡褐械拇偌谞钕偌に兀╰hyroid-stimulating?hormone，TSH）升高，但血液中的甲狀腺激素未代謝完全，尚可維持正常水平，致患者處于亞臨床甲狀腺功能減退期。隨著病程的進(jìn)展，最終被破壞的甲狀腺細(xì)胞被纖維結(jié)締組織取代，甲狀腺失去合成甲狀腺激素的功能，血液中的甲狀腺激素被代謝，甲狀腺激素不足，TSH升高，致患者處于臨床甲狀腺功能減退期，只能依靠外源性甲狀腺激素。近年來(lái)，HT發(fā)病率逐漸升高，女性患者更多見(jiàn)，好發(fā)年齡段30～50歲，起病隱匿，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)較為多樣；患者的早期血液學(xué)檢查和常規(guī)超聲檢查常無(wú)明顯異常，早期臨床表現(xiàn)與正常人群不易區(qū)分，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)患者已處于甲狀腺功能減退期，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-4]。目前，HT治療的主要目標(biāo)是減輕臨床癥狀，尚無(wú)明確的、可完全治愈的治療方案。本文對(duì)補(bǔ)硒療法和剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）在HT診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據(jù)。

1??HT的診斷及臨床表現(xiàn)

1.1??HT的診斷

HT的診斷主要依靠超聲和血液學(xué)表現(xiàn)?！吨袊?guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[5]中HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為彌漫性甲狀腺腫大、質(zhì)地較韌、血清抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid?peroxidase?antibody，TPO-Ab）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-?thyroglobulin?antibodies，TgAb）呈陽(yáng)性。甲狀腺細(xì)針穿刺活檢是最為準(zhǔn)確的HT診斷方法，但因其屬有創(chuàng)性檢查，不易被患者接受，也不利于后期隨訪。超聲因其具有實(shí)時(shí)、可重復(fù)、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，成為HT診斷的常規(guī)檢查方式。超聲主要通過(guò)觀察甲狀腺的大小、回聲和血流對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)行診斷，但其無(wú)法對(duì)早期甲狀腺功能正常時(shí)的HT進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，可聯(lián)合TPO-Ab和TgAb進(jìn)行初步診斷。

1.2??HT的臨床表現(xiàn)

HT起病隱匿，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，癥狀不典型，多為無(wú)痛性甲狀腺腫大。HT早期無(wú)異常表現(xiàn)，臨床診斷較為困難；當(dāng)病程進(jìn)展后，患者因甲狀腺功能減退而產(chǎn)生畏寒、乏力、體溫降低、心率減慢、食欲減退等表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)嗜睡、木僵甚至昏迷，累及心臟可出現(xiàn)心包積液和心力衰竭。

2??補(bǔ)硒療法在HT中的應(yīng)用

研究顯示，HT患者發(fā)展為原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的40～80倍，患者進(jìn)展到甲狀腺功能減退期后將會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，阻止其進(jìn)展到甲狀腺功能減退期至關(guān)重要[6]。在HT早期減少甲狀腺抗體，降低對(duì)甲狀腺細(xì)胞的破壞，恢復(fù)甲狀腺細(xì)胞功能，將是行之有效的HT治療方法。

硒是機(jī)體不可缺少的微量元素之一，硒缺乏可導(dǎo)致慢性炎癥和免疫系統(tǒng)紊亂，硒可輔助自由基清除，抑制B淋巴細(xì)胞活性，并調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，降低炎癥反應(yīng)和自身免疫損傷[7-8]。甲狀腺對(duì)硒缺乏較敏感，其也是人體中硒含量最高的組織器官，硒對(duì)保障甲狀腺素的合成具有重要意義，可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫水平[9]。G?rtner等[10]研究顯示，亞硒酸鈉可使HT患者的TPO-Ab降低63.6%。Pirola等[11]研究顯示，補(bǔ)硒療法可使輕度亞臨床甲狀腺功能減退HT患者的甲狀腺功能恢復(fù)1/3，且治療組有效率顯著高于對(duì)照組。周建平等[12]及Kryczyk-kozio?等[13]研究均顯示，補(bǔ)硒可延緩甲狀腺功能減退進(jìn)程，說(shuō)明補(bǔ)硒有利于HT的恢復(fù)。

補(bǔ)硒劑量可影響HT的治療效果，低劑量硒的治療效果不明顯，而硒補(bǔ)充過(guò)量則會(huì)影響患者的身體健康。研究表明，硒的建議最低攝入量40μg/d，超過(guò)900μg/d會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[14]。通過(guò)飲食或補(bǔ)充劑，成人（≥19歲）可耐受的硒上限攝入量400μg/d[15]。硒酵母是一種富含硒的酵母，含硒量50μg/片，服用方便且可定量補(bǔ)硒，是患者補(bǔ)硒的首選藥物。韓夏等[16]回顧性分析甲狀腺功能正常的HT患者經(jīng)硒酵母治療6個(gè)月后的甲狀腺抗體和功能變化情況，結(jié)果顯示經(jīng)硒酵母治療后患者的甲狀腺抗體水平降低，且TPO-Ab的降低效果優(yōu)于TgAb。李紅等[17]、張榮木等[18]將HT患者分為單用左甲狀腺素鈉的對(duì)照組及聯(lián)合應(yīng)用硒酵母的試驗(yàn)組，結(jié)果顯示治療3個(gè)月后試驗(yàn)組的有效率、游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，F(xiàn)T4）均高于對(duì)照組，而TSH、TPO-Ab、TgAb均低于對(duì)照組，聯(lián)合用藥并未增加患者的不良反應(yīng)。黎俊森等[19]研究顯示，硒酵母聯(lián)合維生素D可減少甲狀腺細(xì)胞凋亡，減輕自身免疫反應(yīng)損傷，保護(hù)甲狀腺功能。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，經(jīng)左甲狀腺素鈉聯(lián)合硒酵母片治療后HT患者的TPO-Ab、TgAb及TSH水平均低于單用左甲狀腺素鈉組，表明硒酵母可協(xié)同左甲狀腺素鈉改善患者的甲狀腺功能，且用藥安全性較高[20-22]。

國(guó)內(nèi)外研究顯示，硒可顯著降低HT患者的TPO-Ab和TgAb水平，降低甲狀腺細(xì)胞的氧化，減少甲狀腺細(xì)胞的破壞，逐步恢復(fù)甲狀腺功能，改善患者癥狀，提示補(bǔ)硒可作為HT的常規(guī)治療方法。Meta分析結(jié)果顯示，硒補(bǔ)充可有效降低FT3、FT4、TPO-Ab水平，但對(duì)TSH和TgAb水平影響不大，推測(cè)可能是納入的研究對(duì)象所患自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune?thyroid?disease，AITD）處于不同分期導(dǎo)致，也可能是納入的患者使用的左甲狀腺素對(duì)TSH水平有影響[23]。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，硒補(bǔ)充雖可降低AITD抗體水平，但補(bǔ)硒前后甲狀腺超聲回聲無(wú)明顯改變，不良反應(yīng)較多，不鼓勵(lì)常規(guī)補(bǔ)硒，可能與研究者主觀性太強(qiáng)、盲法不合適、無(wú)長(zhǎng)期隨訪等多種原因有關(guān)[24]。不同研究使用的補(bǔ)硒藥物和劑量不同、患者補(bǔ)硒前血清中的硒濃度無(wú)法反映甲狀腺內(nèi)的硒含量、外源性補(bǔ)硒是否起作用等問(wèn)題有待進(jìn)一步明確，對(duì)補(bǔ)硒療法提出更高要求，需通過(guò)嚴(yán)格的大樣本、隨機(jī)對(duì)照和長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步明確硒的療效。

3??剪切波彈性成像在HT中的應(yīng)用

HT的治療效果可應(yīng)用甲狀腺超聲檢查，通過(guò)觀察甲狀腺的大小、回聲、血流分布情況進(jìn)行評(píng)估，具有一定的主觀性。對(duì)HT治療效果的評(píng)估需要客觀、定量指標(biāo)的參與。SWE可反映組織彈性，區(qū)分不同組織硬度差異。SWE的原理是利用體內(nèi)高強(qiáng)度超聲波產(chǎn)生輻射力，促使組織出現(xiàn)剪切波，而焦點(diǎn)移動(dòng)速度較剪切波大，剪切波的沖擊波形成于組織內(nèi)，組織因壓力而出現(xiàn)形變，采用超高速成像技術(shù)對(duì)剪切波進(jìn)行追蹤、捕獲，將組織彈性圖實(shí)時(shí)呈現(xiàn)出來(lái)，根據(jù)不同組織表現(xiàn)出的不同硬度和剪切波速度（shear?wave?velocity，SWV）對(duì)疾病進(jìn)行診斷。SWE最初應(yīng)用于肝臟的研究，之后逐步拓展應(yīng)用于脾臟、血管、神經(jīng)、心臟、淺表器官等，其在甲狀腺、乳腺及前列腺等淺表器官病變?cè)\療中取得較明顯的效果[25-26]。

多項(xiàng)研究顯示，HT患者甲狀腺功能正常組SWV值<甲狀腺功能亢進(jìn)組<甲狀腺功能減退組，表明HT患者因疾病進(jìn)展，其甲狀腺組織的纖維化程度逐漸加重，楊氏模量值逐漸增高[27-30]。研究顯示，SWE作為非侵入性檢查技術(shù)，可用于評(píng)估HT患者甲狀腺的纖維化程度，其SWE值的增加對(duì)HT有較高的診斷價(jià)值[31-33]。陳銳等[34]對(duì)健康人群和HT患者的SWE進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)HT患者甲狀腺組織硬度>健康人群，HT患者甲狀腺感興趣區(qū)SWV標(biāo)準(zhǔn)差>健康人群，表明HT甲狀腺組織硬度更不均勻。Kara等[35]通過(guò)繪制甲狀腺兩側(cè)葉輪廓來(lái)測(cè)量甲狀腺?gòu)椥灾?，結(jié)果顯示HT患者的平均SWE值高于健康人群，并提出預(yù)測(cè)HT患者甲狀腺SWE值的最高精度截?cái)嘀禐?5.46kPa和2.15m/s；且SWE與TgAb水平呈中等程度正相關(guān)，與甲狀腺回聲呈負(fù)相關(guān)，而與TSH、FT3、FT4和TPO-Ab無(wú)顯著相關(guān)性。宋佳等[27]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退期及甲狀腺功能減退期HT患者的甲狀腺楊氏模量值與TSH呈較強(qiáng)的正相關(guān)性。Liu等[36]研究表明，甲狀腺?gòu)椥灾祪H與TPO-Ab呈低度相關(guān)性，在女性中并不明顯。李貞穎等[37]通過(guò)SWE定量分析HT患者經(jīng)強(qiáng)的松治療后甲狀腺楊氏模量值的變化情況，結(jié)果顯示治療后患者的楊氏模量值有不同程度的降低，患者的血清TSH水平恢復(fù)正?！，F(xiàn)有多項(xiàng)研究證實(shí)，甲狀腺?gòu)椥灾蹬cHT進(jìn)展有較為明顯的相關(guān)性，SWE可用于HT患者甲狀腺硬度的檢測(cè)，但仍缺少HT患者治療前后甲狀腺硬度的比較研究，仍需進(jìn)一步探索，為HT治療提供依據(jù)。

綜上，臨床上通常將超聲作為HT常規(guī)檢查方法，但結(jié)果較為主觀；SWE值可能成為一項(xiàng)客觀指標(biāo)。未來(lái)SWE和補(bǔ)硒療法有望成為HT診療體系的新成員，但仍需大樣本、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入探討。

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