何 鑫,史振羽,張六燕,鄧慧芳,靳利利

冠狀動脈慢血流(CSF)是指冠狀動脈造影中,在沒有出現(xiàn)明顯病變的情況下所發(fā)生的血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。其發(fā)生率為1%～7%,在吸煙的年輕男性病人中尤為常見[2-3]。CSF臨床上常表現(xiàn)為胸痛、胸悶等心肌缺血的典型癥狀,且有超過80%的CSF病人會出現(xiàn)反復的胸痛,約20%的病人因急性加重需要再次住院,這些都嚴重影響了病人的生活質量[4]。目前,針對CSF的發(fā)生機制、危險因素及預后的研究尚不完善,現(xiàn)代醫(yī)學多使用尼可地爾、曲美他嗪等藥物以改善微循環(huán),從而減輕癥狀,但尚未形成規(guī)范的診療方案,也缺乏高級別的循證醫(yī)學支持。中醫(yī)藥療法是中國傳統(tǒng)醫(yī)學療法,具有簡、便、廉、驗等優(yōu)勢,可有效改善病人的臨床癥狀及冠狀動脈血流情況[5],彌補現(xiàn)代醫(yī)學治療措施的不足。結合現(xiàn)有的臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),中藥治療對CSF的臨床癥狀、客觀指標均有明顯的改善作用,但多數(shù)試驗樣本量較小,本研究綜合相關研究結果進行系統(tǒng)評價,為臨床應用提供循證思考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機檢索the Cochrane Library、EMbase、MedLine、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方(WanFang)數(shù)據(jù)庫,語種設定為英文和中文,檢索時限為建庫至2021年6月1日。中文檢索詞包括:中藥、自擬方、慢血流、血流幀數(shù)等,英文檢索詞包括:“Chinese medicine or herb”“coronary slow flow”。使用自由詞檢索與主題檢索相結合的方式進行檢索,最后追蹤所有納入研究的參考文獻,盡可能避免文獻漏檢。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 受試對象為經(jīng)冠狀動脈造影診斷為CSF的病人,僅針對不符合支架植入術情況下的CSF現(xiàn)象,不包含支架植入術后出現(xiàn)的慢血流情況,有具體的診斷標準,不限制年齡、性別、病程、種族和不良生活習慣等。

1.2.3 干預措施 試驗組病人采用中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,對照組病人采用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.4 結局指標 臨床癥狀有效率、冠狀動脈血流改善有效率、校正的心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流幀數(shù)(CTFC)等。

1.2.5 排除標準 重復發(fā)表的文獻、無法獲取的文獻、會議文獻、非隨機對照試驗。

1.3 資料提取與質量評價 由兩名經(jīng)過培訓的研究員獨立檢索數(shù)據(jù)庫,并嚴格按照納入與排除標準進行篩選。運用相同表格對文獻進行質量評價和資料提取,之后對數(shù)據(jù)進行交叉核對整理,如遇意見不一致則通過討論或由第3方進行裁決。提取的主要內容為納入文獻的基本特征、研究特征和結局指標。應用RevMan 5.3軟件制作文獻風險偏倚圖。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的文獻評價方法開展文獻風險偏倚評估。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對二分類數(shù)據(jù)(臨床癥狀有效率、冠狀動脈有效率)采用相對危險度(RR)為效應量,對連續(xù)變量型數(shù)據(jù)采用均方差(MD)為效應量,兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。若P>0.05且I2≤50%,提示各研究間異質性較小,可采用固定效應模式合并效應量;反之,則采用隨機效應模型,若異質性來源較大,則通過敏感性分析和亞組分析尋找異質性原因,不存在原因且異質性程度在可接受范圍之內時,采用隨機效應模式合并效應量。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的檢驗。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻8 091篇,其中,中文文獻3 889篇,英文文獻4 202篇。通過EndNote排除重復文獻306篇,剩余7 785篇;閱讀題目與摘要后排除文獻7 695篇,剩余90篇。閱讀全文后進一步排除不合格文獻66篇,最終納入文獻24篇,全部為發(fā)表在期刊上的文獻,文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 最終納入的24篇文獻共涉及研究對象1 739例,其中,試驗組875例,對照組864例。試驗組干預措施為中藥治療聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對照組干預措施為單純西醫(yī)常規(guī)治療。納入研究的病程、年齡、具體干預措施等基本情況詳見表1。

表1 納入文獻研究的基本信息

2.3 納入研究的質量評價 隨機方法:有2項研究[25,28]根據(jù)入院先后進行隨機分組,為不恰當?shù)碾S機分配方案,將其評價為“high risk”;其余文獻均提到隨機分組,但未詳細論述隨機分組的具體方法,將其評價為“unclear risk”。分配隱藏:納入的24項研究均未提及盲法,評價為“unclear risk”。實施偏倚:所有研究均評價為“unclear risk”。測量偏倚:所有研究均評價為“unclear risk”。隨訪偏倚:有1篇文獻[23]出現(xiàn)脫落,但未描述數(shù)據(jù)處理方法,其他文獻均未報告隨訪與脫落情況,均評價為“unclear risk”。所有研究均不存在選擇性報道及其他來源的偏倚,均評價為“l(fā)ow risk”。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險百分比圖

圖3 納入研究的偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 19項研究[6-12,14-16,18,21-22,24-29]報告了臨床有效率,各研究結果間異質性較小(P=0.16,I2=24%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示試驗組總有效率明顯高于對照組[RR=1.43,95%CI(1.33,1.54),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.4.2 冠狀動脈血流改善有效率 24項研究中8項研究[6-9,12,21,24-25]報告了冠狀動脈血流改善有效率,各研究結果間異質性較小(P=0.37,I2=8%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示試驗組病人冠狀動脈血流改善有效率明顯高于對照組[RR=2.41,95%CI(1.93,3.00),P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組冠狀動脈血流改善有效率比較的森林圖

2.4.3 CTFC 共有16項研究[10-11,13-20,22-23,26-29]報告了CTFC。各研究間異質性較大(I2=77%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行分析,結果顯示試驗組CTFC明顯優(yōu)于對照組[MD=6.60,95%CI(4.96,8.25),P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組CTFC比較的森林圖

2.5 敏感性分析與亞組分析 由上述分析結果可知,在報告CTFC的研究中出現(xiàn)了較大的異質性,針對其進行亞組分析和敏感性分析。將納入研究根據(jù)干預方式的不同進行亞組分析,結果顯示采用通心絡治療的異質性(I2=13%)明顯低于其他組(I2=57%和I2=64%)。將納入研究存在異質性(P≤0.1或I2>50%)的組別采用逐篇剔除文獻的方式進行敏感性分析,結果顯示剔除個別文獻后,可以減小組間的異質性,且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 對CTFC指標發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖法進行分析,漏斗圖兩側各點數(shù)量與位置分布不對稱,提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖7 CTFC漏斗圖

3 討 論

隨著冠狀動脈介入診療技術的普及,CSF越來越受到重視。然而現(xiàn)有的醫(yī)療手段及療效缺乏較高等級的循證支持,因此,需要一種簡單有效的方法來幫助CSF病人改善生活質量。有研究運用門控心肌灌注顯像技術表明,中藥治療是一種可以改善CSF病人的心肌代謝及灌注、保護心肌細胞、有效緩解臨床癥狀的療法[30-31]。

本研究結果顯示,中藥聯(lián)合常規(guī)療法可以顯著提高CSF治療有效率。CTFC是CSF的重要診斷標準之一[32],本研究發(fā)現(xiàn),中藥聯(lián)合常規(guī)療法可以進一步降低CTFC以改善病人的冠狀動脈血流,然而這一結果出現(xiàn)了較大的異質性,通過亞組分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn):①通心絡組異質性明顯降低,且平均差優(yōu)于其他亞組,提示其在治療CSF上可能有更大的潛力;②其他中成藥組在剔除文獻[20]后,異質性明顯降低,對文獻進行進一步分析發(fā)現(xiàn),剔除文獻是唯一以雙嘧達莫作為常規(guī)治療方案且觀察指標為即時CTFC變化的研究,與其他研究存在明顯差別,認為是主要的異質性來源;③針對湯藥組進行敏感性分析發(fā)現(xiàn),在剔除文獻[26-27]后,其異質性明顯降低,對文獻進行進一步分析發(fā)現(xiàn),在這兩項研究中所用方劑的組方思路較為一致,且與其他研究有所差異,二者選擇了黃芪+丹參+蟲類藥(全蝎、蜈蚣/水蛭)+其他活血化瘀藥進行治療,可能是異質性來源,但由于相關研究較少,無法判斷是否存在其他未知的異質性來源。

在偏倚風險評價方面:多數(shù)研究未提及隨機方法及隨機隱藏方法,可見目前的隨機對照試驗設計及報告還有優(yōu)化空間,建議可研究能詳細地描述隨機序列的生成情況,并采用恰當?shù)碾S機隱藏方法,從而最大限度地降低選擇偏倚。另外,本研究納入的文獻均未使用盲法,中藥治療,尤其將湯劑作為干預措施,確實為盲法帶來了較大難度,但在中成藥研究中,應采取如制作安慰劑等方法進一步優(yōu)化盲法。此外,在臨床癥狀有效率指標中,由于結局指標涉及心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作時長等回憶性指標,記錄時建議使用結局評價者盲法,降低研究者記錄時主觀引導受試者產生回憶偏倚,此方法在統(tǒng)計各類積分量表時尤為重要。

本研究存在的局限性包括:①納入文獻質量欠佳,如各研究均未提及盲法,大部分文獻雖提及隨機分配,但具體方法未知,且結果存在發(fā)表偏倚,可能會高估療效;②缺少辨證論治的基本原則,如本項研究觀察的是口服中藥治療CSF的療效,納入的文獻診斷標準中未對證型進行限定,限制了中藥治療的作用,且納入研究使用的中藥類型有湯劑、顆粒、中成藥等,可能是異質性的來源;③缺乏遠期隨訪,如觀察周期多數(shù)較短,無法對中藥治療在CSF干預中的再住院率、死亡率等情況進行預后觀察,且缺少有關主要不良心血管事件發(fā)生的描述;④文獻納入樣本量不足,均未對樣本量進行估算;⑤安全性方面的研究過少。

綜上所述,中藥治療聯(lián)合常規(guī)療法治療CSF療效確切,結合CSF的臨床表現(xiàn),該病屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”范疇。與傳統(tǒng)胸痹的“心脈痹阻”有所不同,CSF為有“痹”無“閉”之象,主要表現(xiàn)為心脈血行滯緩,孫絡是其關鍵病所,具有“本虛標實”“瘀重、毒輕、痰濁阻滯”的中醫(yī)學特點[33],未來仍需加大樣本量,增加隨訪時間,規(guī)范研究設計及報告方式,盡可能降低偏倚,著重考慮辨證論治的基本原則,發(fā)揮中藥治療的優(yōu)勢,從而為應用中藥治療CSF提供高質量的證據(jù)。