鄭佳輝,蘇 亮,劉寶山,王世勛,徐景濤,王婷婷

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病的嚴重類型,為致死、致殘的主要原因。對STEMI病人而言,直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是首選的再灌注治療策略[1]。使用普通冠狀動脈球囊進行的經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)是最早應(yīng)用于臨床的PCI術(shù)式,但是由于球囊擴張后冠狀動脈彈性回縮及晚期負性重構(gòu)等機制,PTCA有較高的再狹窄發(fā)生率,導(dǎo)致其在STEMI病人中的療效有限[2]。目前,藥物洗脫支架(DES)仍然是直接PCI治療中最常用的介入治療方法。然而,DES相關(guān)的血管內(nèi)皮化的延遲、晚期支架內(nèi)血栓形成、長時間雙聯(lián)抗血小板治療引起出血等問題仍不能忽視。冠狀動脈藥物涂層球囊(DCB)通過局部向冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物,從而達到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[3]。DCB是一種攜帶抗細胞增殖藥物的半順應(yīng)性球囊,其通過一次擴張將抗細胞增殖藥物快速釋放到血管壁,達到抑制血管內(nèi)膜及平滑肌增生的效果,從而實現(xiàn)“介入無植入”。

從2003年P(guān)ACCOCATHISR研究[4]開始,DCB在冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄病變、小血管病變、分叉病變等方面的應(yīng)用積累了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),其中DCB治療支架內(nèi)再狹窄在歐洲指南中的證據(jù)級別為ⅠA級[5]。目前,已經(jīng)有多項研究對比DCB與DES在急性心肌梗死病人中的療效及安全性,其中部分研究及Meta分析將STEMI病人及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人共同作為研究對象[6-7]。部分研究為觀察性研究[8],循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不高。本研究通過對相關(guān)隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析,旨在評價DCB、DES在STEMI病人中的療效及安全性。本研究已經(jīng)在國際系統(tǒng)綜述注冊(PROSPERO)平臺注冊,注冊號:CRD42021255393。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人。

1.1.2 干預(yù)措施 研究對象分為兩組,均接受直接PCI治療,試驗組僅使用DCB對罪犯血管原位病變進行PCI,植入支架僅僅作為DCB釋放后未達到預(yù)期治療效果時的急救措施:如限制血流的夾層,殘余狹窄過重持續(xù)存在等。對照組使用DES對罪犯血管原位病變進行PCI,兩組病人基線指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.1.3 結(jié)局變量 主要結(jié)局變量包括心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。次要結(jié)局變量包括靶病變晚期管腔丟失(LLL)。

1.1.4 研究類型 RCT。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT;重復(fù)報告研究;動物實驗、會議報告、病例報告、臨床研究方案、臨床指南、綜述以及Meta分析;無可用數(shù)據(jù)的研究或統(tǒng)計方法錯誤且無法修正,類型不明確的研究;研究對象包含NSTEMI的研究;干預(yù)措施為金屬裸支架聯(lián)合DCB的研究。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高型心肌梗塞、STEMI、急性心肌梗死、藥物球囊、藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、紫杉醇涂層球囊、西羅莫司涂層球囊。英文檢索詞包括:ST elevation myocardial infarction,ST segment elevation myocardial infarction,ST elevated myocardial infarction,STEMI,acute myocardial infarction,drug-eluting balloon,DEB,drug-coated balloon,DCB,paclitaxel-coated balloon,PCB,sirolimus-coated balloon,SCB。檢索時限為建庫至2022年9月20日,檢索語言為中文、英文。并根據(jù)獲得的參考文獻手工補充檢索。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨立檢索并使用EndNote軟件依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。剔除重復(fù)文獻后,閱讀文獻標(biāo)題和摘要排除研究內(nèi)容不相符的文獻,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文。對最終納入的文獻提取一般資料、心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率等效應(yīng)量。如兩名研究者出現(xiàn)分歧,可通過討論或由第3位評價人員協(xié)商解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的質(zhì)量評價方法從以下6方面進行評價:隨機分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚。兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗,通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Review Manager 5.3、Stata 14、Stata 16軟件進行統(tǒng)計分析,定性資料采用Peto法的比值比(OR)為效應(yīng)量,定量資料采用均方差(MD)為效應(yīng)量,均以效應(yīng)值及95%CI表示。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1),同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小,若P>0.10、I2≤50%,表明各研究間異質(zhì)性較小,則采用固定效應(yīng)模型;若P≤0.10、I2>50%,則首先分析異質(zhì)性的來源,如果存在明顯異質(zhì)性則進行敏感性分析,如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而臨床異質(zhì)性不明顯,則采用隨機效應(yīng)模型。制作森林圖,采用漏斗圖、Egger′s檢驗評價文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究基本特征 根據(jù)檢索策略獲得相關(guān)文獻1 462篇,剔除重復(fù)文獻306篇。閱讀文題和摘要后剔除動物實驗、會議報告、病例報告、臨床研究方案、臨床指南、綜述、Meta分析等文獻365篇;剔除研究內(nèi)容不吻合的文獻773篇。閱讀全文后剔除結(jié)局變量不吻合、研究對象不吻合、研究方法不吻合、研究類型不符的文獻10篇,最終納入8項RCT[10-17],文獻篩選流程詳見圖1。Vos等[9]的研究和Niehe等[10]的研究為同一項研究隨訪9個月和2年的研究結(jié)果,后者的結(jié)局變量更符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn),故將其納入本研究。納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估 對各項研究分別進行文獻偏倚風(fēng)險評估,8項研究的研究對象均為隨機分組,其中5項研究采用隨機數(shù)字表法,3項采用隨機區(qū)組法進行分組。5項研究未提及是否進行隨機分配隱藏,屬于未知風(fēng)險。所有研究均未提及是否使用盲法,屬于未知風(fēng)險。其他偏倚風(fēng)險均為低風(fēng)險,納入研究的質(zhì)量較高。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管死亡事件發(fā)生率 8項研究均報道了心血管死亡事件。其中4項研究[10-11,14,17]中研究對象均未發(fā)生心血管死亡事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.62),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組心血管死亡事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.72,95%CI(0.20,2.52),Z=0.52,P=0.60]。提示DCB與DES對降低STEMI病人的心血管死亡事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見圖3。

圖3 心血管死亡事件發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 再梗死發(fā)生率 8項研究均報道了再梗死事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.64),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組再梗死發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.50,95%CI(0.21,1.19),Z=1.57,P=0.12]。提示DCB與DES對降低STEMI病人再梗死發(fā)生率的影響無統(tǒng)計差異。詳見圖4。

圖4 再梗死發(fā)生率比較的森林圖

2.3.3 靶病變血運重建發(fā)生率 7項研究[10-16]報道了靶病變血運重建事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.61),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組靶病變血運重建發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.74,95%CI(0.34,1.61),Z=0.76,P=0.45]。提示DCB與DES對STEMI病人的靶病變血運重建的作用無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見圖5。

圖5 靶病變血運重建發(fā)生率比較的森林圖

2.3.4 MACE發(fā)生率 7項研究[10-16]報道了MACE發(fā)生情況。各研究間異質(zhì)性較小(I2=12%,P=0.34),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組MACE發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.68,95%CI(0.38,1.19),Z=1.36,P=0.17]。提示DCB與DES對降低STEMI病人MACE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見圖6。

圖6 MACE發(fā)生率比較的森林圖

2.3.5 LLL 7項研究[11-17]報道了LLL。各研究間異質(zhì)性較大(I2=90%,P<0.1),采用隨機效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組LLL低于對照組[MD=-0.16,95%CI(-0.25,-0.07),Z=3.35,P=0.000 8]。詳見圖7。

圖7 LLL比較的森林圖

2.4 敏感性分析 對涉及LLL分析的7項研究[11-17]采取逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析。當(dāng)剔除李乾坤[16]的研究后,各研究間異質(zhì)性明顯減小(I2=0%,P=0.42),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組LLL低于對照組[MD=-0.18,95%CI(-0.22,-0.15),Z=9.72,P<0.000 01]。詳見圖8。此結(jié)果與7項研究進行隨機效應(yīng)分析結(jié)果相同。

2.5 發(fā)表偏倚評估 通過繪制漏斗圖評估納入的8篇文獻是否存在發(fā)表偏倚。再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE發(fā)生率、LLL比較的漏斗圖對稱,其Egger′s檢驗的P值分別為0.499,0.140,0.862,0.067,存在發(fā)表偏倚的可能性小(見圖9～圖12)。心血管死亡事件發(fā)生率的漏斗圖不對稱(見圖13),其Egger′s檢驗的P<0.01,存在發(fā)表偏倚。

圖9 再梗死發(fā)生率漏斗圖

圖10 靶病變血運重建發(fā)生率漏斗圖

圖11 MACE發(fā)生率漏斗圖

圖12 LLL比較漏斗圖

圖13 心血管死亡事件發(fā)生率漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,在STEMI病人的治療中,應(yīng)用DCB和DES的病人相比,其主要結(jié)局變量(心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE發(fā)生率)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。需要注意的是,應(yīng)用DCB能夠獲得與應(yīng)用DES相近的療效需要有以下前提:一是充分的預(yù)處理,包括球囊擴張、血栓抽吸等,保證殘余狹窄<30%;二是不能出現(xiàn)C型以上夾層。在臨床工作中,因為出現(xiàn)嚴重夾層或殘余狹窄過重的病人需進行補救性支架植入,會增加手術(shù)操作步驟,嚴重的冠狀動脈夾層有血管急性閉塞的風(fēng)險且可能會增加植入支架的長度及數(shù)量。額外的耗材使用也會增加病人的手術(shù)費用,如果將這部分病人作為MACE事件統(tǒng)計的話,則應(yīng)用DCB的病人MACE事件發(fā)生率將會提高,DCB在臨床中應(yīng)用的安全性還需要進一步的研究評價,故臨床應(yīng)用DCB需要嚴格把握適用條件并規(guī)范操作方能獲得理想效果。

本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用DCB組LLL低于應(yīng)用DES組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。7項研究報道了LLL的結(jié)果,雖然各研究之間存在較強異質(zhì)性,但各研究的結(jié)果均顯示DCB組LLL低于DES組,并且通過敏感性分析剔除一篇文獻后,采用固定效應(yīng)模型進行分析仍獲得相同的結(jié)果,說明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。該7項研究DES組使用的支架類型及支架的藥物涂層不盡相同,使用的DCB種類也有差異,部分研究沒有報道所使用的支架及DCB信息,另外不同研究病人使用的雙抗方案也不同,可能是導(dǎo)致各研究之間異質(zhì)性大的原因。同時,納入的研究對于冠狀動脈管腔直徑的測量均是基于冠狀動脈造影結(jié)果,其測量結(jié)果具有一定主觀性,可能是導(dǎo)致各研究之間異質(zhì)性的原因。腔內(nèi)影像對于指導(dǎo)PCI手術(shù)策略及優(yōu)化手術(shù)方案有很大幫助,使用腔內(nèi)影像進行LLL測量可獲得更可靠的研究結(jié)果[18]。

試驗組LLL為負值,一方面可能由于冠狀動脈可發(fā)生正性重構(gòu),Kleber等[19]的研究表明,使用紫杉醇藥物涂層球囊處理原位血管,如果冠狀動脈沒有發(fā)生嚴重夾層及回彈則會引起晚期冠狀動脈管腔增大。另一方面STEMI發(fā)生后常伴隨血管痙攣,引起血管管腔的功能性狹窄,DCB的使用避免了金屬的植入,可減少對原始血管解剖結(jié)構(gòu)的影響,維持冠狀動脈舒縮反應(yīng)、幾何形狀及血流狀態(tài)[20],隨訪造影時冠狀動脈痙攣的解除也可能是LLL為負的因素。

本研究的不足之處:①納入的研究均未提及是否使用盲法,這可能導(dǎo)致研究結(jié)果的不準(zhǔn)確及偏倚;②納入研究中僅Niehe等[10]的研究進行了2年的隨訪,其他研究對于造影結(jié)果觀察周期為6個月至1年,造成對晚期血栓形成等晚期MACE事件的隨訪不足;③納入研究的樣本量均不大,而結(jié)局變量中心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE事件發(fā)生率均為發(fā)生率較小的事件,樣本量不足會影響分析結(jié)果的可靠性;④納入的研究包括來自國內(nèi)外的多個研究中心,各研究獨立進行,各中心對STEMI病人的處置流程、綠色通道的實施方案、醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)務(wù)人員的素養(yǎng)、手術(shù)熟練度等方面可能存在差異。

STEMI與NSTEMI的病理生理機制及血運重建的原則不同,預(yù)后不同,共同作為研究對象可能會導(dǎo)致研究結(jié)論的偏倚。本研究只納入以STEMI病人作為研究對象的RCT,提高了分析結(jié)論的可靠性。本研究納入的研究使用的多為紫杉醇涂層DCB,未納入使用西羅莫斯DCB的研究。Caiazzo等[21]的研究顯示,西羅莫斯DCB在急性冠脈綜合征病人的治療中有良好的安全性和有效性,但目前尚無關(guān)于西羅莫斯DCB對比DES治療STEMI病人的臨床研究。西羅莫斯DCB是否與紫杉醇DCB有類似的療效需要進一步的研究。

綜上所述,在治療STEMI方面,藥物球囊的安全性及有效性并不劣于藥物支架,DCB可以作為STEMI病人直接PCI的備選方案。但該結(jié)論仍需隨訪周期長的多中心、大樣本量的臨床試驗支持。