邵斌霞,王 瑋,何 斌,張勁松,高玉娟,仝瀚文

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是心血管系統(tǒng)的危急重癥之一,是由于栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支而引起的一組疾病或臨床綜合征[1]。研究表明,APE已成為繼冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和缺血性腦卒中后心血管系統(tǒng)疾病死亡的第三大常見原因[2]。由于發(fā)病隱匿,且臨床癥狀和體征缺乏特異性,APE在臨床常被漏診、誤診,被稱為“安靜的殺手”。近年來,隨著CT肺動(dòng)脈造影技術(shù)的普及,使得越來越多的APE病人能夠被及時(shí)診斷。研究結(jié)果顯示,不同危險(xiǎn)分層的APE病人,其病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后差異較大[3]。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension,PAH)作為APE危險(xiǎn)性的重要影響因素,其嚴(yán)重程度與APE的嚴(yán)重程度密切相關(guān),為影響疾病進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是重要的預(yù)后因素[4]。研究顯示,吸煙可促進(jìn)PAH的發(fā)生發(fā)展[5]。因此,認(rèn)識(shí)吸煙與APE危險(xiǎn)分層及嚴(yán)重程度的關(guān)系,了解其致病機(jī)制,對(duì)及時(shí)識(shí)別危重APE及延緩病程進(jìn)展具有重要意義。本研究回顧性分析南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年3月1日—2021年12月1日收治的APE病人的臨床資料及診治經(jīng)過,研究吸煙與APE危險(xiǎn)分層及嚴(yán)重程度的相關(guān)性,并分析吸煙對(duì)APE病人肺動(dòng)脈壓力的影響,探討吸煙對(duì)APE病情嚴(yán)重程度的影響及可能機(jī)制,為APE的預(yù)防、診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月1日—2021年12月1日于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診就診的244例APE病人的臨床資料及診治經(jīng)過,其中男119例(48.8%),女125例(51.2%);年齡21～80(50.0±9.6)歲。根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為非危重組(186例)和危重組(58例)。參照《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[6]將APE分為低危、中低危、中高危和高危。其中低危和中低危病人僅進(jìn)行抗凝治療,而中高危和高危病人因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高,必要時(shí)在抗凝治療的基礎(chǔ)上加再通治療,包括靜脈溶栓、介入碎栓或手術(shù)取栓。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[2]中APE的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)多層螺旋CT肺動(dòng)脈造影確診;年齡18～80歲;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):孕婦;合并慢性或急性感染;嚴(yán)重肝、腎等臟器功能不全者;臨床資料不全者。

1.3 觀察指標(biāo) 選擇納入的評(píng)估因素參考簡(jiǎn)易肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)[7](simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)中的惡性腫瘤等指標(biāo)和病人的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、高血壓、慢性肺部疾病、惡性腫瘤、4周內(nèi)手術(shù)、肺栓塞堵塞程度等資料。吸煙定義為每日≥1支或每周≥7支,持續(xù)至少半年。慢性肺部疾病指存在阻塞性呼吸睡眠暫停、胸廓畸形、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、非吸煙相關(guān)性PAH之一者。需特別說明的是,由吸煙引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)歸于因變量“吸煙”進(jìn)行多因素分析,而非“慢性肺部疾病”。肺栓塞堵塞程度參考Hariharan等[8]的CT肺動(dòng)脈造影嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)(CT pulmonary angiography severity score,CT-PASS)。CT-PASS=右肺最大充盈缺損(mm)+左肺最大充盈缺損(mm),最大充盈缺損的測(cè)量值為動(dòng)脈長(zhǎng)軸截面最大缺損的寬度(見圖1),CT-PASS由兩名5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的急診科醫(yī)師分別獨(dú)立打分,取兩者的平均值。

圖1 CT-PASS示例(箭頭處為動(dòng)脈長(zhǎng)軸截面最大缺損寬度。該病人右肺最大充盈缺損16.5 mm,左肺最大充盈缺損12.5 mm,故CT-PASS為29 mm)

1.4 APE危險(xiǎn)性定義及相關(guān)指標(biāo) 根據(jù)CT-PASS值將剔除慢性肺部疾病后剩余病例分為堵塞嚴(yán)重組(CT-PASS>20 mm)和堵塞非嚴(yán)重組(CT-PASS≤20 mm)[8],比較兩組吸煙者和非吸煙者的APE危重程度和肺動(dòng)脈壓力。APE危重程度以危重APE(高危和中高危)占比表示。肺動(dòng)脈壓力通過心臟超聲測(cè)得,肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)=三尖瓣反流壓+右心房壓[9]。sPAP≤35 mmHg為正常肺動(dòng)脈壓,36～59 mmHg為低中度PAH,≥60 mmHg為重度PAH[10]。

2 結(jié) 果

2.1 非危重組與危重組一般資料比較 兩組病人年齡、吸煙、慢性肺部疾病、CT-PASS比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 非危重組與危重組一般資料比較

2.2 APE病人危重情況的多因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,吸煙、慢性肺部疾病、CT-PASS是發(fā)生危重APE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 APE病人危重情況的多因素分析

2.3 吸煙對(duì)APE嚴(yán)重程度的影響 剔除存在慢性肺部疾病的病人40例,剩余204例病人根據(jù)CT-PASS分為堵塞非嚴(yán)重組(CT-PASS≤20 mm,151例)和堵塞嚴(yán)重組(CT-PASS>20,53例),兩組危重APE均為21例。分別比較兩組吸煙和非吸煙者危重APE的發(fā)病率。在阻塞嚴(yán)重組中,吸煙者危重APE發(fā)病率明顯高于非吸煙者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而堵塞非嚴(yán)重組中,兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 吸煙對(duì)APE嚴(yán)重程度的影響 單位:例(%)

2.4 吸煙對(duì)APE肺動(dòng)脈壓力的影響 在堵塞非嚴(yán)重組中,吸煙者存在PAH的占比明顯高于非吸煙者(P<0.05),吸煙者與非吸煙者重度PAH占比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在堵塞嚴(yán)重組中,吸煙者和非吸煙者PAH占比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但重度PAH在吸煙者中占比明顯高于非吸煙者(P<0.05)。詳見圖2、圖3。

圖2 堵塞非嚴(yán)重組吸煙對(duì)APE肺動(dòng)脈壓力的影響

圖3 堵塞嚴(yán)重組吸煙對(duì)APE肺動(dòng)脈壓力的影響

3 討 論

APE是常見的心血管系統(tǒng)疾病,也是常見的三大致死性心血管疾病之一[2]。近年來,由于生活方式的改變、高血壓病發(fā)病率的增加、人口老齡化及預(yù)期壽命延長(zhǎng)等原因,APE的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。同時(shí),隨著CT肺動(dòng)脈造影技術(shù)的普及,使APE的檢出率升高[11]。不同危險(xiǎn)分層的APE病人,其病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后差異較大。根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)指南的危險(xiǎn)分層,高危和中高危APE有較高的致死性,必要時(shí)須盡早溶栓或手術(shù)治療;而低危APE則相對(duì)安全,甚至門診隨訪即可[3]。因此,對(duì)危重APE應(yīng)予以重視,研究其危險(xiǎn)因素及潛在機(jī)制具有一定的實(shí)際意義。研究顯示,APE的堵塞程度與其危害性密切相關(guān),肺動(dòng)脈主干的大面積栓塞往往比分支的小面積栓塞更具危險(xiǎn)性[1]。2011年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)指南也曾以大面積(massive)和次大面積(submassive)命名有較高危險(xiǎn)分層的APE[12]。但其兩者間并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系,堵塞程度并不能直接決定APE的危害性。此外,病人自身狀況也會(huì)影響機(jī)體對(duì)APE的耐受能力,進(jìn)而影響其預(yù)后,如sPESI評(píng)分包含年齡>80歲、腫瘤病史、慢性心肺疾病史,符合其中任一項(xiàng),則該APE病人30 d病死率將顯著增加[13]。由此可見,危重APE的危險(xiǎn)因素存在復(fù)雜性和多樣性,肺栓塞堵塞程度、年齡、腫瘤病史、慢性循環(huán)和呼吸功能異常等多種因素獨(dú)立或共同參與其中。本研究結(jié)果顯示,危重APE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括肺栓塞堵塞程度和慢性肺部疾病史,這與以往報(bào)道[14]相符。APE作為心血管系統(tǒng)疾病,其嚴(yán)重程度也受其他循環(huán)系統(tǒng)疾病的影響,研究顯示,冠狀動(dòng)脈鈣化和心功能衰竭是導(dǎo)致APE病人30 d死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素[15-16]。盡管高血壓與多數(shù)心血管疾病發(fā)生相關(guān)[17],但本研究結(jié)果未顯示高血壓是APE嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)高血壓也許能經(jīng)心血管疾病間接影響APE,但并非直接影響因素。需特別指出的是,本研究還發(fā)現(xiàn)吸煙也是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。對(duì)于吸煙和APE的關(guān)系,既往研究大多集中于吸煙是否會(huì)增加APE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而非對(duì)APE嚴(yán)重程度的影響。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),堵塞非嚴(yán)重組APE有吸煙史的病人發(fā)生PAH比例明顯高于非吸煙者;而對(duì)于堵塞嚴(yán)重APE,重度PAH發(fā)生率在吸煙者中明顯高于非吸煙者,且危重APE在吸煙者中比率也明顯更高。由此推測(cè),吸煙可能通過升高肺動(dòng)脈壓力而增加APE嚴(yán)重程度,若同時(shí)合并累及肺動(dòng)脈主干的大面積堵塞,則更易形成致命風(fēng)險(xiǎn)的危重APE。其中可能涉及如下機(jī)制:首先,PAH是導(dǎo)致危重APE的關(guān)鍵因素,右心衰竭是APE致死的直接原因,而右心負(fù)荷過重則直接源于過高的肺動(dòng)脈壓力,當(dāng)右心室無法克服肺動(dòng)脈壓力有效做功泵血時(shí),將引起回心血容量減少,進(jìn)而有效循環(huán)血量不足,最終導(dǎo)致血壓下降甚至休克[3];其次,吸煙可以升高肺動(dòng)脈壓力,進(jìn)一步增加APE的嚴(yán)重性。吸煙不僅誘發(fā)PAH的病理改變,直接啟動(dòng)PAH的發(fā)生,還能夠通過引起COPD間接導(dǎo)致PAH[5]。PAH的病理基礎(chǔ)是肺動(dòng)脈內(nèi)膜功能障礙和平滑肌層增生,促使血管舒張功能減弱和管徑變小[18]。既往研究結(jié)果顯示,煙草煙霧可激發(fā)活性氧自由基的釋放和炎性細(xì)胞的大量浸潤(rùn),損傷血管內(nèi)皮,并造成肺血管收縮和管壁增生[19]。Ferrer等[20]和Seimetz等[21]分別在煙草煙霧暴露的豚鼠和小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),肺血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生了增殖,肺血管出現(xiàn)重構(gòu),肺動(dòng)脈壓力明顯升高,而這些改變均早于肺泡結(jié)構(gòu)的破壞。人群隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),吸煙且呼吸功能正常者,體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能失調(diào)和平滑肌增生[22]。以上研究表明,吸煙引起PAH的病理變化可先于COPD出現(xiàn)。當(dāng)長(zhǎng)期吸煙導(dǎo)致COPD時(shí),肺組織結(jié)構(gòu)受到破壞,伴隨著肺血管重構(gòu)和缺氧會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)PAH的發(fā)生發(fā)展。最后,當(dāng)吸煙史結(jié)合其他危險(xiǎn)因素,更易引起危重APE的發(fā)生。既往研究報(bào)道,當(dāng)血栓堵塞達(dá)到肺動(dòng)脈床總截面積的30%～50%時(shí),將出現(xiàn)PAH,增加右心室后負(fù)荷[3]。若在此基礎(chǔ)上合并有長(zhǎng)期吸煙史,則PAH會(huì)進(jìn)一步加重,更易誘發(fā)右心衰竭,導(dǎo)致不良預(yù)后。

綜上所述,吸煙是APE危險(xiǎn)分層及嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,吸煙者發(fā)生重度PAH和危重APE的風(fēng)險(xiǎn)程度較不吸煙者高,吸煙通過引起并加重PAH進(jìn)而增加APE的危害性,在合并嚴(yán)重堵塞情況下更易導(dǎo)致危重APE的發(fā)生。由于條件受限,本研究對(duì)肺動(dòng)脈壓力的測(cè)算是由心臟超聲測(cè)出三尖瓣反流壓而間接得出,其準(zhǔn)確性弱于漂浮導(dǎo)管的直接測(cè)定,但漂浮導(dǎo)管屬于有創(chuàng)操作,限制了其在本研究中的開展。因此,本研究未直接分析肺動(dòng)脈壓數(shù)值,而是參考以往報(bào)道將病人劃歸為正常肺動(dòng)脈壓、低中度PAH和重度PAH進(jìn)行研究,以減少誤差。所以,吸煙對(duì)PAH的作用機(jī)制及APE病人的影響程度均有待進(jìn)一步的研究。