王彤歆,王心意,鞠建慶,劉啟予,賈君迪,徐 浩

心臟X綜合征又稱微血管性心絞痛,指病人冠狀動(dòng)脈造影正常且未患有其他影響心血管功能的疾病時(shí),發(fā)生心絞痛或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)中心電圖ST段壓低[1]。有研究顯示,約20%的心絞痛病人冠狀動(dòng)脈造影正常[2]。目前關(guān)于心臟X綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未明確,有研究表明,心臟X綜合征主要是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和微血管功能障礙引起的,故又稱為微血管性心絞痛[3]。因心臟X綜合征冠狀動(dòng)脈造影正常,故與冠狀動(dòng)脈疾病相比未受到相應(yīng)重視,有研究表明,心臟X綜合征與冠狀動(dòng)脈疾病心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[4]。目前,心臟X綜合征尚無公認(rèn)有效的西醫(yī)治療措施,而中醫(yī)藥治療為臨床帶來新思路。

麝香保心丸是一種主要由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片組成的中成藥微丸,已廣泛用于治療心肌缺血引起的胸悶、心絞痛及心肌梗死。本研究通過對麝香保心丸治療心臟X綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行Meta分析,系統(tǒng)評價(jià)其對心臟X綜合征的治療效果,為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象:符合心臟X綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),參照2010年Circulation中關(guān)于心臟X綜合征的定義[1],癥狀為典型穩(wěn)定型心絞痛,以勞力為主要誘發(fā)因素;存在心肌缺血,心絞痛發(fā)作過程中出現(xiàn)了具有診斷意義的ST段壓低;在心肌負(fù)荷灌注顯像中出現(xiàn)可逆性灌注充盈缺損;記錄到與負(fù)荷相關(guān)的冠狀動(dòng)脈血流灌注異常;找到短暫心肌缺血的證據(jù)。上述4項(xiàng)證據(jù)中需至少包含1項(xiàng)。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示正常,無其他的特定疼痛點(diǎn)。②干預(yù)措施:試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸治療,對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑。③結(jié)局指標(biāo):至少包括以下結(jié)局中1項(xiàng),臨床總有效率、ST段壓低最低電壓幅度、超敏C反應(yīng)蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平。④研究類型:RCT。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他疾病如腫瘤及嚴(yán)重肝、腎功能不全等;研究設(shè)計(jì)方案不合理、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)不全及統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)?重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase,檢索時(shí)限從建庫至2021年9月。中文檢索詞包括麝香保心丸、麝香保心、微血管性心絞痛、微血管、冠狀動(dòng)脈微血管疾病、冠狀動(dòng)脈微血管疾病、微血管功能異常、微血管心絞痛、心臟X綜合征;英文檢索詞包括Shexiang Baoxin,Shexiang Baoxin pill,microvascular angina,coronary microvascular disease, microvascular dysfunction,cardiac syndrome X,angina X syndrome,angina syndrome X。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)制定相應(yīng)的檢索策略。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 對納入的研究采用Cochrane 5.1手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià),評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確、分配隱藏是否實(shí)施、是否采用盲法、是否存在缺失數(shù)據(jù)、是否存在選擇性報(bào)告、是否存在其他類型的偏倚。由2名研究者單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),雙方意見不一致時(shí)與第三方協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。定量資料的合并效應(yīng)量采用加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD);定性資料的合并效應(yīng)量采用相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)評估研究結(jié)果間異質(zhì)性,若異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若異質(zhì)性檢驗(yàn)I2≥50%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。區(qū)間估計(jì)選擇95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)進(jìn)行。以森林圖表示Meta分析結(jié)果,發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)通過繪制漏斗圖進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果(見圖1)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 根據(jù)已制定的文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共納入13篇文獻(xiàn)[5-17],均為中文文獻(xiàn),涉及954例病人,其中試驗(yàn)組478例,對照組476例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 共納入13篇文獻(xiàn)[5-17],偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖見圖2。13篇均使用隨機(jī),其中4篇[8,12,15,17]描述了隨機(jī)化隱藏的方法,12篇[5-7,9-17]使用了盲法。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 12項(xiàng)研究[5-11,13-17]報(bào)道了臨床總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=63%,P=0.002,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19,95%CI(1.09,1.31),P=0.000 3]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.4.2 ST段壓低最低電壓幅度 2項(xiàng)研究[7,12]報(bào)道了ST段壓低最低電壓幅度,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=99%,P<0.01,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組ST段壓低最低電壓幅度低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.15,95%CI(-0.27,-0.02),P=0.03]。詳見表2。

表2 Meta分析部分結(jié)果匯總

2.4.3 hs-CRP 4項(xiàng)研究[7-8,13-14]報(bào)道了hs-CRP,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=99%,P<0.01,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組hs-CRP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.47,95%CI(-4.27,-0.67),P<0.01]。詳見表2。

2.4.4 NO 3項(xiàng)研究[7-8,14]報(bào)道了NO,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=92%,P<0.01,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組NO水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=25.52,95%CI(20.68,30.36),P<0.01]。詳見表2。

2.4.5 ET-1 3項(xiàng)研究[7-8,14]報(bào)道了ET-1,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=98%,P<0.01,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組ET-1水平低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-23.26,95%CI(-42.19,-4.34),P=0.02]。詳見表2。

2.5 發(fā)表偏倚 對臨床總有效率指標(biāo)繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示,所納入的研究存在一定程度的發(fā)表偏倚。詳見圖4。

圖4 臨床總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

心臟X綜合征的主要臨床表現(xiàn)為心絞痛,心絞痛歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”的范疇。心臟X綜合征的發(fā)生與寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、年邁體虛等有關(guān),本病病位在心,涉及肝、脾、腎等,《金匱要略》認(rèn)為其以“陽微陰弦”為基本病機(jī),是本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛為氣血陰陽虧虛,心脈失養(yǎng);標(biāo)實(shí)為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁等痹阻心脈。麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心之功效,常用于治療“胸痹”“心痛”。目前已廣泛應(yīng)用于多種心血管疾病的治療及預(yù)防,2020版中成藥治療冠心病臨床應(yīng)用指南中推薦麝香保心丸可降低心血管事件發(fā)生率,減少心絞痛發(fā)作次數(shù),改善中醫(yī)證候等[18]。

1973年心臟X綜合征由Harvey Kemp提出,目前關(guān)于心臟X綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未明確,通常認(rèn)為心臟X綜合征是缺血性心臟病的一種形式,且多發(fā)于女性。相關(guān)研究表明,心臟X綜合征主要是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和微血管功能障礙引起的[3],與炎癥[19]、胰島素抵抗[20]、雌激素缺乏[21]、社會(huì)心理因素[22]、單核細(xì)胞-高密度脂蛋白膽固醇比率升高[23]、心肌能量消耗增加[24]等有關(guān)。

本研究對西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合麝香保心丸治療心臟X綜合征的RCT進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,麝香保心丸可提高臨床療效,減小ST段壓低最低電壓,降低hs-CRP及ET-1,升高NO水平。麝香保心丸作為一種從1974年開始研發(fā)的大品種中成藥,相關(guān)研究證實(shí)其對缺血性心臟病具有良好的治療作用,麝香保心丸可降低冠心病病人主要心血管事件發(fā)生率及心絞痛發(fā)作頻率[25]。麝香保心丸可提高冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變病人擇期介入治療的成功率,并改善左室功能[26]。麝香保心丸可改善心臟X綜合征病人ST段壓低,從而推斷改善心臟X綜合征病人的心肌缺血是其作用機(jī)制之一。有研究顯示,除心臟X綜合征外,麝香保心丸可改善冠心病病人出現(xiàn)的ST段壓低[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,麝香保心丸可促進(jìn)缺血心肌內(nèi)血管新生,在改善心功能同時(shí)抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生[28]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),麝香保心丸可升高血清 20-羥基二十碳四烯酸水平及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endothelial progenitor cells,EPC)增殖[29];通過誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)產(chǎn)生NO,進(jìn)而增加EPC生成血管的能力[30],從而改善心肌供血。相關(guān)研究顯示,麝香保心丸通過影響內(nèi)皮細(xì)胞Hippo-YAP 信號通路促進(jìn)血管新生[31]。人參皂苷[32]、肉桂醛[33]作為麝香保心丸的生物活性成分,通過刺激促進(jìn)血管生成的特定分子或通路促進(jìn)血管生成。炎癥、氧化應(yīng)激除與心臟X綜合征著密切聯(lián)系,在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[34]。麝香保心丸通過減少冠心病病人循環(huán)中炎性單核細(xì)胞比例和斑塊中巨噬細(xì)胞含量,改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)[35],降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血管壁中血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)等炎性因子表達(dá)水平,升高線粒體融合蛋白2(mitofusin-2,Mfn2)水平,減少絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)磷酸化發(fā)揮改善炎癥的作用[36]。改善內(nèi)皮功能也是麝香保心丸的作用機(jī)制之一,有研究證明其通過升高NO、超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD),降低ET-1、丙二醛(malondialdehyde,MDA),改善血管內(nèi)皮功能,從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[37]。

本研究對麝香保心丸治療心臟X綜合征的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià),結(jié)果表明,麝香保心丸可提高心臟X綜合征病人臨床有效率。通過對病人ST段壓低最低電壓、hs-CRP、NO、ET-1水平的Meta分析結(jié)果,初步推測其作用機(jī)制可能與改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)、血管內(nèi)皮功能及體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。因納入的研究方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高,故對Meta分析結(jié)果解讀及采用時(shí)仍應(yīng)慎重,今后的研究中應(yīng)增加設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的高質(zhì)量臨床研究提供充足的證據(jù)。由于心臟X綜合征目前尚無統(tǒng)一治療方案,本研究結(jié)果為心臟X綜合征的臨床治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。