楊騰蛟 朱珊珊 陸艷麗 高鐘麗

（1 河南省直第三人民醫(yī)院藥劑科 鄭州 450006；2 河南省直第三人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 鄭州 450006；3 河南省鄭州市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科 鄭州 450000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)生與遺傳、感染、吸煙以及飲食等因素呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[1]，在RA 患者疾病發(fā)展期間發(fā)揮極其重要的作用，流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，雙胞胎RA 患者的發(fā)病一致率為15%～30%，在個體環(huán)境因素中遺傳易感性可能會誘發(fā)RA 的產(chǎn)生。目前在對RA 患者的治療中，通常采取免疫抑制劑進(jìn)行治療，通過對機體的免疫功能顯著抑制作用，降低機體巨噬細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞增殖，減輕患者的疼痛[3]。近年來，隨著病理研究的不斷深入，通過生物制劑的手段，進(jìn)一步對疾病發(fā)生以及發(fā)展中的酪氨酸激酶1/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子與轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK1/STAT3）信號通路的抑制作用，改善患者臨床癥狀[4]。本研究探討免疫抑制劑結(jié)合生物制劑對RA患者的治療效果，以期指導(dǎo)臨床治療。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月至2021 年10 月于醫(yī)院治療的98 例RA 患者為研究對象，其中男57 例，女41 例；年齡31～69 歲，平均年齡（59.07±1.09）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（24.38±2.56）kg/m2；根據(jù)RA 患者病情評價（DAS28 評分）[5]：高度活動39 例，中度活動29 例，低度活動30 例。隨機分成觀察組和對照組，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理編號：HKL2019010）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

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1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者均知情本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有肝、腎功能異常；其他類型的自身免疫疾?。话橛姓J(rèn)知或精神功能障礙；伴有惡性腫瘤。

1.3 治療方法 對照組采用來氟米特片（國藥準(zhǔn)字H20080047）治療，起始3 d 給予負(fù)荷劑量50 mg/d，隨后給予維持劑量10 mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿達(dá)木單抗注射液（國藥準(zhǔn)字S20220001）治療，40 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組治療效果比較。通過對患者的中醫(yī)癥狀評分、晨僵具體時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量以及DAS28 評分進(jìn)行比較。（2）兩組免疫指標(biāo)比較。分別對兩組患者空腹采血4 ml，3 600 r/min 轉(zhuǎn)速離心15 min，取上清液，采用免疫比濁法進(jìn)行血清補體及免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG 水平檢測。（3）兩組炎癥指標(biāo)比較。分別于治療前和治療8 周后采集兩組患者空腹血4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）水平進(jìn)行比較。（4）兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較。采集患者的血清樣本，采用酶聯(lián)免疫試驗檢測患者的骨鈣素（BGP）、堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型的膠原羧基末端肽（ⅠCTP）以及Ⅰ型的前膠原羧基端肽（PⅠCP）濃度水平。（5）兩組血清相關(guān)標(biāo)志物比較。分別對兩組患者的骨橋蛋白（OPN）、類風(fēng)濕因子（RF）以及抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（anti-CCP）濃度水平給予比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 治療8 周后，兩組患者中醫(yī)癥狀評分、晨僵具體時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量以及DAS28 評分均顯著改善，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果比較（±s）

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2.2 兩組免疫指標(biāo)比較 治療8 周后，兩組患者補體C3、補體C4、IgA、IgG、IgM 均顯著升高，且觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能比較（g/L，±s）

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2.3 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前兩組炎癥指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組患者血清炎癥相關(guān)指標(biāo)均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

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2.4 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

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2.5 兩組血清相關(guān)標(biāo)志物比較 治療8 周后，兩組患者的RF、anti-CCP、OPN 水平均顯著下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組血清相關(guān)標(biāo)志物比較（±s）

表6 兩組血清相關(guān)標(biāo)志物比較（±s）

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3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床較為容易發(fā)現(xiàn)的一類自身免疫性疾病，常合并間質(zhì)性肺炎以及慢性心功能疾病[7]。其發(fā)病機制尚不明確，有研究報道，RA 疾病發(fā)生與遺傳以及自身內(nèi)外環(huán)境的改變呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[8]。隨著微生物學(xué)技術(shù)的不斷提升，有研究報道[9]，在類風(fēng)濕疾病的臨床癥狀的進(jìn)展中，機體炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)級聯(lián)式發(fā)展，在一定程度上也造成了自身免疫性疾病的發(fā)展[10]。采用JAK 抑制劑作為生物治療手段已經(jīng)成為目前臨床研究的熱點[11]。

補體分子作為非特異性免疫的主要成分，對特異性免疫的指導(dǎo)作用十分重要；補體缺陷容易造成自身免疫性疾病的發(fā)生，因此補體在RA 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。C3 在補體系統(tǒng)激活過程中既是經(jīng)典途徑又是替代途徑的關(guān)鍵成分；C4 是經(jīng)典途徑中第二個被激活的補體分子[12]。RA 患者發(fā)病時，常伴炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6、PCT 水平升高，而IgA、IgG、IgM 與機體炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)相關(guān)。因此檢測免疫指標(biāo)以及炎癥因子指標(biāo)可用于評估RA 患者的治療效果[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組補體C3、補體C4、IgA、IgG、IgM 均顯著升高，且觀察組高于對照組，兩組血清炎癥相關(guān)指標(biāo)均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。這提示免疫抑制劑結(jié)合生物制劑可以提高RA 患者的免疫指標(biāo)水平，降低其炎癥因子水平。

PⅠCP 水平可以用于監(jiān)測成骨細(xì)胞活力和骨形成，是新骨形成的特異性敏感指標(biāo)[14]；ⅠCTP 具有完整免疫源性肽形式，是唯一從膠原纖維分子中釋放進(jìn)入血液的交聯(lián)，可反映骨吸收情況，具有較高的敏感度和特異度，其水平高低與破骨細(xì)胞活性密切相關(guān)，其變化可反映Ⅰ型膠原的降解速率和骨基質(zhì)的病理性破壞程度[15]。血清ALP 是反映骨組織代謝的指標(biāo)，分析ALP 水平可了解成骨細(xì)胞活動期、骨形成過程，其濃度的降低代表新骨形成的速率減慢[16]。BGP 為常見的骨代謝標(biāo)志物，可較為客觀地反映患者骨吸收和骨形成的動態(tài)信息，對臨床預(yù)防、延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨缺失、骨質(zhì)疏松具有重要意義[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組ALP、ⅠCTP、PⅠCP、BGP 均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。提示病人的骨質(zhì)丟失速度減緩，骨質(zhì)更新速度得到顯著改善，降低病人發(fā)生骨折的風(fēng)險。

RF 是抗IgG 分子Fc 片段的自身抗體，是臨床應(yīng)用最廣泛的輔助診斷RA 血清學(xué)指標(biāo)；anti-CCP常出現(xiàn)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期，多數(shù)首診類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中可檢出，其敏感性和特異性均高于RF[18]。OPN 是與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)的一種含精-甘-門冬氨酸整合素結(jié)合區(qū)的分泌性磷酸化糖蛋白，其能夠募集及啟動Th1 細(xì)胞免疫，從而增強巨噬細(xì)胞釋放γ 干擾素和白細(xì)胞介素-12，介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，參與RA 的發(fā)生、發(fā)展[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組RF、anti-CCP、OPN 均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。其原因可能是，JAK-STAT 信號通路在骨質(zhì)代謝過程中發(fā)揮重要的作用，而免疫抑制劑結(jié)合生物制劑通過抑制RF、anti-CCP、OPN 表達(dá)水平，調(diào)控成骨和破骨細(xì)胞的增殖、分化，進(jìn)一步影響患者的臨床癥狀[20]。

綜上所述，采用免疫抑制劑結(jié)合生物制劑對RA 病人進(jìn)行治療，病人的骨代謝以及血清學(xué)指標(biāo)顯著改善，治療效果顯著。