賴麗婷， 林潤， 彭志華， 許明珠， 唐純志， 崔韶陽

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田），廣東深圳 518034；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518110]

腦卒中是一種高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的腦血管疾病，好發(fā)于中老年人，在最新的全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study，GBD）結(jié)果中，我國現(xiàn)患卒中的人數(shù)在全球排第一位[1]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中主要的并發(fā)癥之一。研究表明，PSCI 的發(fā)生率為24%～53.4%[2-3]，相比于無認(rèn)知障礙患者，PSCI 不僅導(dǎo)致患者日常生活能力和社交能力下降，而且病死率也顯著增高[4]。目前，臨床上PSCI患者主要采用的治療方式為藥物治療、精神行為癥狀治療以及中西醫(yī)康復(fù)治療等[5-6]。從治療效果上來看，已有研究表明，西醫(yī)康復(fù)治療如經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）療法具有一定的臨床療效[7-8]。但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究如何結(jié)合中西醫(yī)康復(fù)治療以提高PSCI 患者療效具有重大的臨床意義。其中，針刺聯(lián)合TMS 療法由于安全有效已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床[9]，但仍缺乏相關(guān)的證據(jù)證實(shí)針刺聯(lián)合TMS 療法的臨床療效。本研究通過對針刺聯(lián)合TMS 治療PSCI 的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行全面檢索與Meta 分析，評價(jià)針刺聯(lián)合TMS 治療PSCI 的有效性，以期為臨床診療方案提供理論借鑒及循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、美國生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（Embase）、國際循證醫(yī)學(xué)圖書館（Cochrane Library）等各大數(shù)據(jù)庫，以及檢索百度學(xué)術(shù)、Google Scholar 等其他途徑補(bǔ)充文獻(xiàn)。檢索語言為中文和英文；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022 年4 月；采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫檢索式為：“中風(fēng)”“腦卒中”“腦梗死”“腦出血”“認(rèn)知功能障礙”“認(rèn)知障礙”“針刺”“針”“經(jīng)顱磁刺激”“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激”“TMS”“rTMS”等。英文數(shù)據(jù)庫檢索式為：“strokes”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy” “cognitive disorder”“cognitive deficit”“cognitive impairment”“acupuncture”“pharmacopuncture”“acupotomy”“scalp-acupuncture”“transcranial magnetic stimulation”“repetitive transcranial magnetic stimulation”“TMS”“RTMS”等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：針刺聯(lián)合TMS治療PSCI的隨機(jī)對照試驗(yàn)，限中英文。（2）研究對象：①符合第4屆全國腦血管病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，或國家中醫(yī)藥管理局制定的“中風(fēng)病診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)”[11]，或臨床診斷為腦卒中，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查示腦梗死或腦出血的患者；②經(jīng)認(rèn)知能力篩查記錄表（Cognitive Capacity Screening Examination，CCSE）、簡易精神狀況檢查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）篩查評定存在認(rèn)知障礙的患者或符合參照Petersen 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]患者；③無意識(shí)、聽力、視力及語言障礙等不利于進(jìn)行認(rèn)知功能評估者；④無針刺及TMS 療法禁忌癥。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)分為治療組和對照組，治療組以針刺聯(lián)合TMS 為主要療法（針刺包括單純針刺、電針、頭皮針等，TMS 包括高頻TMS、低頻TMS 等）；2 組同時(shí)包含常規(guī)治療（包括常規(guī)藥物治療及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練）；對照組不含針刺治療。2 組除針刺外的其他治療方法需一致，療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：認(rèn)知記憶功能包含MMSE 量表評分、MoCA 量表評分；②次要結(jié)局指標(biāo)：日常生活能力包含日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評定或改良Barthel指數(shù)（Modify Barthel Index，MBI）等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）其他疾病所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，則保留報(bào)道數(shù)據(jù)較完整的文獻(xiàn)；（4）綜述、病例報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨(dú)立根據(jù)已獲取文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行篩選，并對可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后提取數(shù)據(jù)，提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表時(shí)間、患者例數(shù)、年齡、病程、治療組及對照組治療措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等一般情況。相互交換核對結(jié)果后對于意見不一致的文獻(xiàn)則通過討論或交由第三方裁決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩位研究員獨(dú)立依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[13]對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，若評估結(jié)果出現(xiàn)分歧則與第三方討論決定。評估內(nèi)容包括隨機(jī)方法，分配方案隱藏，對研究者，受試者和結(jié)局評估者盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告，其他偏倚等方面，滿足所有標(biāo)準(zhǔn)為低風(fēng)險(xiǎn)，不能滿足標(biāo)準(zhǔn)為高風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)信息未提及則為風(fēng)險(xiǎn)未知[14]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先對各個(gè)納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，異質(zhì)性大小采用I2檢測，當(dāng)滿足P＞0.10，I2＜50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，若P≤0.10，I2≥50%，則說明各納入研究間具有異質(zhì)性，重新分析異質(zhì)性可能來源后，對該因素采用亞組分析。敏感性分析采用逐一剔除法，以去除某篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性結(jié)果沒有改變說明Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定。采用加權(quán)均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）來分析連續(xù)性資料的統(tǒng)計(jì)量。所有分析均計(jì)算95%CI。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，只對其進(jìn)行描述性分析。采用RevMan 5.3 軟件繪制漏斗圖，以此評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照制定的檢索策略，初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共646 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余377 篇；通過閱讀題目和摘要，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)113篇，研究對象、干預(yù)措施不符合231 篇，剩余33 篇；通過閱讀全文，排除對照組含針刺20 篇，數(shù)據(jù)與結(jié)果描述相矛盾的文獻(xiàn)1 篇，最終納入12 篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)713例患者。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flowchart of literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

本次研究納入的文獻(xiàn)中，共納入713 例患者，其中，治療組358 例，對照組355 例。所有文獻(xiàn)樣本量介于30 ～100例之間，所納入患者均報(bào)道在性別、年齡、病程等一般情況組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組采用的針刺方法主要是毫針刺、電針、頭項(xiàng)針、全經(jīng)針刺法、頭皮針、醒腦開竅法等。詳見表1。

表1 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）

表1 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）

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2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

本研究納入的12 項(xiàng)研究中：在隨機(jī)方法方面，有7 項(xiàng)研究[15-18，20，24-25]采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，有5 項(xiàng)研究[19，21-23，26]僅提到隨機(jī)分組，但具體方法未交待，評定為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；在分配隱藏方面，所有研究均未提及分配隱藏，評定為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；關(guān)于盲法的使用，僅有李占標(biāo)等[17]提及結(jié)局測量者盲法，其余研究均未提及對研究者和受試者使用盲法，評定為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性方面，有9項(xiàng)研究[15-18，20，22，24-26]在報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)報(bào)告了所有受試者的例數(shù)，并與納入研究的受試者例數(shù)一致，因此，評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，有3 項(xiàng)研究[19，21，23]在報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)未報(bào)告具體例數(shù)，并未報(bào)告脫落病例及脫落原因，評定為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；關(guān)于選擇性報(bào)告研究結(jié)果，本研究納入的所有文獻(xiàn)中，因?yàn)槠湓佳芯糠桨笩o法獲取，故評價(jià)為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；其他，在基線資料的一致性方面，所有研究的基線資料都報(bào)道具有可比性，評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。方法學(xué)質(zhì)量詳細(xì)評價(jià)見表2，風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖見圖2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析見圖3。

表2 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙納入文獻(xiàn)方法質(zhì)量學(xué)評價(jià)Table 2 Literature quality evaluation of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

圖2 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖Figure 2 Summary of risk bias of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）

圖3 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Figure 3 Bias risk analysis of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 MMSE量表評分

在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的12 項(xiàng)研究中，共有8 項(xiàng)研究[17-19，21-22，24-26]報(bào)道了MMSE 量表評分。其中，治療組217 例，對照組215 例，共432 例；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P= 0.007，I2= 64%，由于異質(zhì)性I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。合并效應(yīng)量顯示：[MD=2.69，95%CI（1.93，3.44），P＜0.000 01]，試驗(yàn)組評分顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖4?？紤]異質(zhì)性來源可能與對照組治療方法有關(guān)，將對照組治療方法分為常規(guī)治療和常規(guī)治療+TMS 行亞組分析，結(jié)果顯示：異質(zhì)性顯著減小。對照組為常規(guī)治療+TMS 的患者中，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P= 0.12，I2=42%，合并效應(yīng)量顯示：[MD=3.02，95%CI（2.57，3.47），P＜0.000 01]，對照組為常規(guī)治療的患者中，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P= 0.33，I2=0%，合并效應(yīng)量顯示：[MD=1.85，95%CI（1.28，2.42），P＜0.000 01]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖5。

圖4 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙文獻(xiàn)MMSE評分的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest diagram of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

圖5 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙文獻(xiàn)MMSE評分的亞組分析森林圖Figure 5 Subgroups analysis of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.4.2 MoCA量表評分

在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的12 項(xiàng)研究，共有10 項(xiàng)研究[15-20，22-23，25-26]報(bào)道了MoCA 量表評分，其中9 項(xiàng)研究[15-19，22-23，25-26]的評分采用總分制。其中，治療組263 例，對照組260 例，共523 例，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性較小P= 0.17，I2= 31%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合TMS 治療PSCI 的MoCA 評分改善率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.53，95%CI（2.07，2.99），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖6。孫?；ǖ萚20]的評分采用各項(xiàng)目分別評分，發(fā)現(xiàn)治療后，觀察組執(zhí)行、命名、延遲記憶、注意力及定向力評分均顯著高于對照組和治療前（P＜0.05）。

圖6 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙文獻(xiàn)MoCA評分的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest diagram in MoCA score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.4.3 ADL量表評分

在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的12 項(xiàng)研究中，有2 項(xiàng)研究[23，26]報(bào)道了ADL 量表評分的改善程度。其中，治療組51 例，對照組51 例，共102 例，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性較小P=0.87，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合TMS 治療PSCI的ADL 評分顯著高于對照組[MD=15.33，95%CI（10.06，20.61），P＜0.000 01]，結(jié)果見圖7。

圖7 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙文獻(xiàn)ADL 評分的Meta分析森林圖Figure 7 Meta-analysis forest diagram in ADL score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.5 不良反應(yīng)

在納入的文獻(xiàn)中，只有1 項(xiàng)研究[16]報(bào)道了不良反應(yīng)。該研究報(bào)告了對照組中有2例患者出現(xiàn)輕微頭暈不適，休息后緩解，試驗(yàn)組中有1例患者出現(xiàn)耐受范圍內(nèi)的心慌，完善相關(guān)檢查后未發(fā)現(xiàn)異常。

2.6 敏感性分析

敏感性分析采用注意剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行，結(jié)果顯示，無明顯改變，說明Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.7 發(fā)表偏倚

將MoCA 量表結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚性檢測，結(jié)果顯示：漏斗圖基本對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖8。

圖8 針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the publication bias of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

3 討論

腦卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）在中醫(yī)學(xué)中根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“健忘”“癡呆”等范疇，病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，實(shí)則痰濁瘀血痹阻腦絡(luò)，虛則臟腑虛弱，清竅失養(yǎng)，而致神機(jī)失用。針刺具有調(diào)節(jié)陰陽、益氣活血、祛痰通絡(luò)等功效?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》對此亦有明確記載：“瀉其有余，補(bǔ)其不足，……用針若此，疾于解惑。”[27]現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，針刺可改善腦卒中后神經(jīng)功能損傷[28]，抑制海馬神經(jīng)元的凋亡[29]，增加腦卒中患者的腦血流量以及認(rèn)知相關(guān)區(qū)域連通性[30]，從而達(dá)到提高PSCI 患者的認(rèn)知水平，改善日常生活能力。經(jīng)TMS 療法是一種無痛、無創(chuàng)的治療方法，可刺激大腦皮質(zhì)引起局部或遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元興奮性改變[31]，增加腦局部血流量[32]，改善PSCI 患者的認(rèn)知功能[33-34]。在臨床治療上，針刺和TMS 兩種療法都已納入PSCI患者的常規(guī)康復(fù)治療范圍，并且兩種療法的有機(jī)結(jié)合可顯著改善PSCI 患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，促進(jìn)患者的恢復(fù)。

本次Meta 分析結(jié)果表明，針刺聯(lián)合TMS 在治療PSCI 過程中，可明顯改善患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力，且敏感性分析顯示合并結(jié)果穩(wěn)定。本次研究仍存在局限性：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量方法學(xué)評價(jià)不高，僅有7項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，其余研究僅提及使用了隨機(jī)分組，但未描述具體采用的隨機(jī)方法，且所有研究均未提及盲法和分配隱藏方案。（2）此次納入的文獻(xiàn)中缺乏國外研究文獻(xiàn)，存在語種偏倚。（3）納入文獻(xiàn)的樣本量較小，在一定程度上對評價(jià)結(jié)果和論證強(qiáng)度存在影響。（4）結(jié)局指標(biāo)存在主觀性，而且各個(gè)研究均未提及盲法的情況，提示了在療效評價(jià)中量化指標(biāo)的重要性，所以，在療效評價(jià)方面，以后的臨床科研設(shè)計(jì)需要更注意嚴(yán)謹(jǐn)性。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，在改善PSCI方面，針刺聯(lián)合TMS 治療具有較大優(yōu)勢，但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需今后開展更多高質(zhì)量、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。