解勝華 吳雪梅 張玉杰

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚性病科，濱州 256603

銀屑病是一種多基因遺傳的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率為2%～3%［1］。其病因與遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多種因素有關(guān)，但其具體發(fā)病機(jī)制目前尚無定論。近年來發(fā)現(xiàn)銀屑病患者伴有肥胖、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征等多種代謝性疾病的發(fā)生率顯著升高［2］。銀屑病合并代謝性疾病的共同發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，為此以下重點(diǎn)綜述銀屑病與代謝性疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)性的研究現(xiàn)狀。

銀屑病與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用于外周組織靶器官的效應(yīng)減弱，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低的一種病理狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，胰島素促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用率下降，由此誘發(fā)多種代謝紊亂性疾病，故胰島素抵抗一直被認(rèn)為是誘發(fā)代謝性疾病的病理生理基礎(chǔ)［3］。

目前普遍認(rèn)為胰島素抵抗是代謝性疾病的共同病理生理改變，可導(dǎo)致一系列代謝性疾病的發(fā)生［4］。大量研究表明，銀屑病患者易合并代謝性疾病，胰島素抵抗可能為兩者的共同發(fā)病機(jī)制［4］。一項(xiàng)對(duì)39例中重度銀屑病患者的研究中，通過分析銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型發(fā)現(xiàn)，銀屑病嚴(yán)重程度與胰島素抵抗之間存在顯著正相關(guān)（r=0.355，P<0.05）［5］。Gyldenl?ve等［6］通過對(duì)16例未經(jīng)治療的中重度銀屑病患者與16名健康對(duì)照者進(jìn)行3 h高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)后分析得出，葡萄糖耐受性正常的銀屑病患者胰島素敏感性較健康對(duì)照組降低，即銀屑病患者的胰島素抵抗更高，并推測(cè)銀屑病可能是一種糖尿病前期疾病。此外，Caroppo等［7］通過胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估發(fā)現(xiàn)銀屑病青春期前發(fā)病患兒合并胰島素抵抗的患病率也很高，并建議對(duì)患有銀屑病合并代謝性疾病的患兒評(píng)估危險(xiǎn)因素。Buerger等［8］的研究也發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-1β通過p38MAPK（絲裂原活化的蛋白激酶）誘導(dǎo)胰島素抵抗，故認(rèn)為胰島素抵抗可能直接干擾銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化，推測(cè)胰島素抵抗不僅是代謝性疾病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，還可能導(dǎo)致銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和分化，與銀屑病的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。綜上所述，胰島素抵抗可能是銀屑病及代謝性疾病的共同發(fā)病機(jī)制，與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生有關(guān)。

銀屑病與代謝性疾病相關(guān)因子的關(guān)系

1.炎癥因子的異常分泌

1.1.IL-6 IL-6是一種由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生、炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)及造血等方面發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也可直接刺激T細(xì)胞活化從而誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖［9-10］。有研究表明，銀屑病的病程伴隨著IL-6的水平上調(diào)，IL-6/STAT3信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，推測(cè)IL-6與銀屑病的發(fā)生具有一定的相關(guān)性［11］。Kaur等［12］發(fā)現(xiàn)，肥胖銀屑病患者較正常體質(zhì)量銀屑病患者血清中的IL-6水平顯著升高，史雅瓊等［13］也通過對(duì)74例銀屑病合并代謝綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)銀屑病合并代謝綜合征組IL-6水平較單純銀屑病組明顯升高，推測(cè)IL-6的高表達(dá)與銀屑病合并代謝性疾病有關(guān)。此外，IL-6同時(shí)也是調(diào)節(jié)能量代謝平衡的細(xì)胞因子之一，IL-6可以通過抑制胰島素相關(guān)信號(hào)通路降低胰島素的敏感性，從而引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致各種代謝性疾病的發(fā)生［14］。由此推測(cè)IL-6可能通過介導(dǎo)胰島素抵抗導(dǎo)致銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生。

1.2.IL-1β IL-1β是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞類型產(chǎn)生和分泌的強(qiáng)效促炎細(xì)胞因子，對(duì)感染和損傷的宿主防御反應(yīng)至關(guān)重要［15］。IL-1β可以通過參與T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖分化在誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)方面起著重要作用，被認(rèn)為與銀屑病、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎等各種皮膚病有關(guān)［16］。已有研究表明，IL-1β水平與代謝綜合征或2型糖尿病之間存在關(guān)系［17］，IL-1β通過一種依賴于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平上減少胰島素受體底物-1（IRS-1）表達(dá)，并通過一種不依賴于ERK的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制激活。其通過靶向IRS-1，破壞胰島素信號(hào)和功能，從而協(xié)同其他細(xì)胞因子參與脂肪細(xì)胞胰島素抵抗的發(fā)生。Johnston等［18］的研究發(fā)現(xiàn)肥胖型銀屑病患者血清中IL-1β的表達(dá)明顯高于非肥胖銀屑病患者。綜上推測(cè)IL-1β可能參與了銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病。

1.3.腫瘤壞死因子（TNF）-α TNF-α是一種強(qiáng)效促炎因子，在多種慢性炎癥疾病中呈高水平表達(dá)，是維持銀屑病炎癥進(jìn)程和引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的關(guān)鍵細(xì)胞因子［19］。同時(shí)，TNF-α也是誘發(fā)胰島素抵抗的重要炎癥因子之一，TNF-α可直接作用于胰島素受體信號(hào)通路，抑制胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，還可以通過降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)進(jìn)而影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程［20］。由此可知，TNF-α是銀屑病和代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中的重要炎癥細(xì)胞因子。Botelho等［21］通過對(duì)83例使用抗TNF-α療法的銀屑病患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者合并代謝綜合征、超重和肥胖等代謝性疾病的發(fā)生率較高，通過抗TNF-α治療可以降低這些患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，推測(cè)TNF-α可能與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病有關(guān)。

2.脂肪因子

脂肪因子由脂肪組織分泌，與脂肪細(xì)胞代謝、免疫調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)，被認(rèn)為在代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，也是引發(fā)銀屑病的危險(xiǎn)因素之一［22-23］。脂肪因子在炎性反應(yīng)中既有促炎作用，也有抗炎作用，可將其分為促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子。

2.1.促炎脂肪因子升高 瘦素（leptin）是由白色脂肪組織的脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，不僅能夠調(diào)控胰島素通路，抑制胰島素的合成和分泌，還可以調(diào)控多種炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答功能，從而可能參與調(diào)節(jié)銀屑病及代謝性疾病的發(fā)生［24-25］。Chen等［26］發(fā)現(xiàn)女性銀屑病患者更容易伴發(fā)高瘦素血癥，而且發(fā)展為代謝綜合征的概率也較大。抵抗素（resistin）最初在小鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，后有研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪細(xì)胞不產(chǎn)生抵抗素，主要由單核巨噬細(xì)胞表達(dá)［27］。抵抗素能夠誘導(dǎo)胰島素抵抗，促進(jìn)代謝性疾病發(fā)生，且與炎癥及免疫反應(yīng)具有一定的相關(guān)性［28］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，銀屑病患者瘦素和抵抗素水平更高［29］。因此，銀屑病與代謝綜合征/肥胖之間的致病關(guān)聯(lián)得到進(jìn)一步證實(shí)，瘦素和抵抗素在銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病中起到重要作用。除了瘦素和抵抗素，同樣作為脂肪因子在內(nèi)臟組織中高表達(dá)的內(nèi)脂素（visfatin）和具有趨化作用的趨化素（chemerin）也被證實(shí)能夠降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，影響胰島素敏感性，參與胰島素抵抗的發(fā)生［30-31］。有研究發(fā)現(xiàn)，在102例銀屑病患者與40名健康受試者中，銀屑病組的內(nèi)脂素濃度明顯高于對(duì)照組（P<0.001），且內(nèi)脂素濃度與PASI（P=0.008）和體表受累面積（BSA）（P=0.007）之間存在顯著的正相關(guān)，推測(cè)內(nèi)脂素參與了銀屑病發(fā)病的病理生理學(xué)和炎癥過程［32］。Gisondi等［33］也通過研究40例銀屑病患者與40名健康對(duì)照者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的趨化素水平較高（P<0.001），且在英夫利昔單抗治療后趨化素趨于正常。綜上推測(cè)，內(nèi)脂素和趨化素也可能與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病過程有關(guān)。

2.2.抗炎脂肪因子降低 脂聯(lián)素（adiponectin）是一種完全由白色脂肪組織分泌的蛋白激素，具有胰島素增敏、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤作用［34］。研究表明，血清脂聯(lián)素與肥胖的代謝狀況有關(guān)，低脂聯(lián)素水平會(huì)增加肥胖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)［35］。此外，大量研究表明銀屑病患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平低于健康對(duì)照組，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、PASI或研究質(zhì)量評(píng)分與銀屑病患者脂聯(lián)素表達(dá)水平無顯著相關(guān)性，抗銀屑病治療對(duì)脂聯(lián)素水平?jīng)]有相關(guān)影響［36-37］。Chan等［38］在一項(xiàng)對(duì)338例銀屑病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）風(fēng)險(xiǎn)升高、低密度脂蛋白（LDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低的銀屑病患者脂聯(lián)素水平顯著降低。同樣，網(wǎng)膜素（omentin）也是一種抗炎脂肪因子，主要由內(nèi)臟脂肪的基質(zhì)血管細(xì)胞產(chǎn)生，網(wǎng)膜素-1是其主要的循環(huán)亞型［39］。網(wǎng)膜素-1增加了人體內(nèi)脂肪細(xì)胞對(duì)受胰島素刺激的葡萄糖的重?cái)z取，具有胰島素增敏、抗氧化、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［40］。戴前梅等［41］通過研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1在銀屑病的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮作用，且網(wǎng)膜素-1水平在合并代謝綜合征的銀屑病患者中顯著降低。綜上推測(cè)，脂聯(lián)素和網(wǎng)膜素-1水平與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病過程存在相關(guān)性。

銀屑病合并代謝性疾病與遺傳因素的關(guān)系

遺傳因素在銀屑病及代謝性疾病的發(fā)病中也起著重要作用，越來越多研究發(fā)現(xiàn)銀屑病與代謝性疾病有重疊的基因和易感位點(diǎn)。銀屑病是一種多基因遺傳病，遺傳因素可以解釋70%的疾病易感性［42］。其遺傳位點(diǎn)位于主要組織相容性復(fù)合物（MHC）區(qū)域，有研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病9個(gè)遺傳位點(diǎn)（PSORS1～PSORS9）中，PSORS1被認(rèn)為是銀屑病易感性的主要決定因素［19］。銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生可能與兩者共享相同基因座位有密切關(guān)系。已有研究表明，與2型糖尿病有關(guān)的易感位點(diǎn)CDKAL1與銀屑病及克羅恩病也均有關(guān)聯(lián)［43］。2017年，Wang等［44］在我國近4 500例銀屑病患者和6 000名對(duì)照組中檢測(cè)了89個(gè)糖尿病易感位點(diǎn)，確定了PTPN22、ST6GAL1和JAZF1基因在銀屑病和糖尿病中均具有顯著意義。除了糖尿病，銀屑病合并肥胖的發(fā)病機(jī)制也同樣與遺傳因素有一定的相關(guān)性，波蘭的一項(xiàng)對(duì)銀屑病患者FTO基因rs9939609的深入研究發(fā)現(xiàn)，攜帶FTO基因rs9939609的患者更有可能并發(fā)肥胖且發(fā)展為肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，其銀屑病的嚴(yán)重程度也會(huì)增加［45］。

展 望

綜上所述，銀屑病不僅是一種炎癥性皮膚疾病，還是與多種疾病密切相關(guān)的系統(tǒng)性全身性疾病。近年來發(fā)現(xiàn)銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病率顯著增高，炎癥因子、脂肪因子及遺傳因素在銀屑病合并代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用。應(yīng)及早關(guān)注銀屑病合并代謝性疾病的臨床表現(xiàn)，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早干預(yù)。對(duì)于兩者共同的發(fā)病機(jī)制雖已有大量研究，但尚缺乏深入系統(tǒng)性研究，對(duì)此仍需進(jìn)一步探討，這將對(duì)銀屑病合并代謝紊亂相關(guān)性疾病的防治具有重要意義。