黎嬋華，羅京京，彭健超，黃詩卉，譚翠奇，姜岳明

（廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系，廣西 南寧 530021）

鉛和鎘在工業(yè)中應(yīng)用廣泛，其污染環(huán)境，并對人體健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。鉛和鎘主要在有色金屬的加工冶煉過程中產(chǎn)生，在水源、土壤、食物等環(huán)境介質(zhì)中廣泛存在。近年來發(fā)現(xiàn)，在香煙煙霧和電子煙中也有鉛、鎘污染，長期低水平鉛、鎘暴露可能會對神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的影響或損害［1-2］。皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞同時鉛和鎘暴露可引起細(xì)胞數(shù)量減少。妊娠大鼠經(jīng)飲水暴露于鉛和鎘，可使子代大鼠腦發(fā)育遲緩，皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)異常。鉛主要蓄積在骨骼，鎘以腎和肝蓄積為主，二者也可在大腦蓄積，引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其毒作用機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、體內(nèi)必需微量元素分布紊亂、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡和表觀遺傳失調(diào)等有關(guān)［3］。為此，本文就鉛和鎘單獨或聯(lián)合暴露導(dǎo)致的中樞神經(jīng)毒性研究進(jìn)展做一綜述，為深入了解其毒作用機(jī)制及尋找相應(yīng)防治對策提供理論依據(jù)。

1 鉛暴露的中樞神經(jīng)毒性及機(jī)制

1.1 鉛暴露可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1.1 阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是鉛作用的靶器官之一，鉛中毒可以導(dǎo)致兒童和成年人認(rèn)知功能障礙、記憶缺陷和智力下降等AD 癥狀。根據(jù)2008 年美國健康營養(yǎng)調(diào)查研究（包括8080 名老年人），調(diào)整人口學(xué)資料和生活方式的混雜因素后，隨著血鉛水平的增加，AD死亡風(fēng)險增加［4］。嬰兒和胎兒時期鉛暴露可能對成年期產(chǎn)生長期影響，與大腦功能異常、認(rèn)知功能缺陷以及神經(jīng)退行性疾病如AD等相關(guān)［5-7］。80只子代雄性SD 大鼠分成4 組，分別飲用含鉛0，0.5‰，1‰和2‰的蒸餾水4 周，發(fā)現(xiàn)鉛暴露濃度與皮質(zhì)和海馬區(qū)β 淀粉樣蛋白42（amyloid β-protein 42，Aβ42）表達(dá)量和淀粉樣斑塊密度呈正相關(guān)，鉛暴露增加皮質(zhì)和海馬區(qū)Aβ42的表達(dá)，以致淀粉樣斑塊沉積加重［8］。與成年期鉛暴露比較，大鼠出生后用含鉛0.1%的飲用水持續(xù)暴露至72周齡，海馬tau蛋白磷酸化和Aβ 水平升高，并損傷其記憶和學(xué)習(xí)能力［9］。鉛暴露隨訪研究顯示，兒童出生后早期鉛暴露可能與老年時期大腦形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能代謝的損傷有關(guān)［10］。

1.1.2 孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）

鉛中毒與兒童的社會退縮、溝通障礙、記憶力下降和智商降低等癥狀有關(guān)［11］。據(jù)一項1∶1 病例對照研究顯示，ASD 患兒血液和頭發(fā)中鉛含量明顯增加，使用鉛螯合劑2，3-二巰基丁二酸治療后，其語言能力隨著血鉛含量的降低得到明顯改善，提示鉛毒性與ASD 的發(fā)病存在明顯相關(guān)性。體內(nèi)鉛的蓄積可能是由于ASD 患兒代謝缺陷和排鉛能力降低所致。因此，使用螯合劑降低體內(nèi)鉛水平可改善ASD 癥狀［12］。對2473 例7～8 歲ASD 患兒的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整家庭因素（如父母教育背景、家庭收入和是否吸煙等）和兒童出生指標(biāo)（胎齡和出生體重等）后發(fā)現(xiàn)，即使患者在7～8 歲時血鉛濃度較低（幾何均數(shù)為1.64 μg·dL-1），其在11～12 歲時的ASD 癥狀也與血鉛濃度相關(guān)，提示需要進(jìn)一步降低鉛暴露水平［13］。對30 例ASD 患兒和30 例健康對照組兒童進(jìn)行發(fā)鉛濃度檢測發(fā)現(xiàn)，ASD 患兒發(fā)鉛濃度為（6.028±0.690）mg·kg-1，約為對照組〔（3.415±1.207）mg·kg-1〕的2 倍，提示兒童發(fā)鉛濃度與ASD有關(guān)［14］。此外，妊娠期母親的血鉛水平與兒童患ASD風(fēng)險存在明顯相關(guān)性［15］。

1.1.3 其他疾病

1972-1973 年新西蘭出生隊列前瞻性研究顯示，經(jīng)過調(diào)整母親、兒童智商和社會經(jīng)濟(jì)狀況等因素后，兒童血鉛水平每升高5000 μg·L-1，成人期智商水平降低1.61分，診斷性訪談量表（DIS-Ⅳ）［16］的評分增加1.34 分，提示兒童期血鉛水平與成人期智商下降和罹患精神疾病風(fēng)險增加有關(guān)［17-18］。1 項包括101 例帕金森病（Parkinson disease，PD）患者（病例組）和50例健康志愿者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者累積鉛暴露濃度（以脛骨和髕骨鉛濃度評估鉛蓄積暴露濃度）高于對照組，且隨鉛暴露濃度的升高，PD 患者認(rèn)知能力下降，提示鉛暴露與PD發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)，鉛暴露可能使PD 患者的認(rèn)知損害加重［19］。40 只聽力正常的成年豚鼠ig 給予醋酸鉛2 mmol·L-10，15，30，60 和90 d 后，隨著染鉛時間延長，聽覺腦干反應(yīng)Ⅰ波潛伏期、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ～Ⅲ波間隔均延遲，60 d 后螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量逐漸減少，自噬相關(guān)蛋白5、自噬相關(guān)蛋白6 和微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3B 在腦干的表達(dá)增加，提示鉛暴露可使腦干聽覺功能下降，以致?lián)p傷聽力。推測聽覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路（包括螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和腦干）是鉛中毒的主要靶點，自噬是鉛對聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用機(jī)制之一［20］。將5 周齡健康雄性小鼠分為染毒組和對照組，分別ip 給予醋酸鉛5，7 和12 mg·kg-1或等量生理鹽水2周以建立慢性鉛中毒小鼠模型后，與對照組比較，染毒組小鼠出現(xiàn)抑郁樣癥狀，額葉5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）含量隨染鉛濃度增加而逐漸減少，推測鉛中毒后出現(xiàn)抑郁癥狀可能與額葉5-HT 含量失衡有關(guān)［21］。雌性SD 大鼠在人工交配成功后開始醋酸鉛5 mg·L-1染毒，大鼠分娩后繼續(xù)染鉛至其子鼠斷奶后5周齡，與對照組比較，染毒組子鼠血液和海馬鉛含量明顯增加，并出現(xiàn)注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），說明血液和海馬中的鉛水平與ADHD的發(fā)生具有相關(guān)性［22］。

1.2 鉛暴露致神經(jīng)損傷機(jī)制

鉛進(jìn)入血液后，可替代Ca2+穿過血腦屏障和胎盤屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，在大腦脈絡(luò)叢蓄積，造成鉛中毒［23］。鉛可干擾Ca2+信號傳遞，取代Ca2+蛋白質(zhì)結(jié)合位點，調(diào)節(jié)陽離子通道的活性，增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度增加，上調(diào)1，4，5-三磷酸肌醇受體3和雷諾丁受體的表達(dá)和激活，影響細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/Bcl-2蛋白通路，以致細(xì)胞凋亡。鉛進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部后，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinasesⅡ，CaMKⅡ）的磷酸化，引起轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白表達(dá)水平下降，提示鉛通過抑制Ca2+/血清鈣調(diào)蛋白/CaMKⅡ/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號通路，下調(diào)下游分子早期生長反應(yīng)因子1 和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平，減弱神經(jīng)細(xì)胞再生功能，從而損傷長期記憶與認(rèn)知功能。鉛能夠抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子1和腺苷酸活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，干擾正常的突觸信號傳遞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、鈣平衡失調(diào)、自噬和能量代謝平衡紊亂。鉛暴露增強(qiáng)Bax 和P53 蛋白表達(dá)，Bax/Bcl-2 比例失衡，誘導(dǎo)線粒體障礙，促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放和脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxides，LPO）生成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。鉛離子通過Toll 樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB信號通路導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，增加炎癥因子的釋放，以致產(chǎn)生神經(jīng)炎癥。此外，鉛暴露干擾核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1/磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/糖原合成酶激酶3β信號通路，阻斷蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）信號通路，Akt 和mTOR 蛋白水平降低，減少氧化應(yīng)激分子超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽的表達(dá)水平，提示鉛暴露可以負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號通路，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激［24］。據(jù)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-associated protein 3，NLRP3）炎癥小體敲除小鼠體內(nèi)實驗研究，鉛暴露使海馬區(qū)NLRP3炎癥小體表達(dá)增強(qiáng)，并促進(jìn)胱天蛋白酶1 在信使RNA 和蛋白質(zhì)水平上的激活，表明NLRP3炎癥小體參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞活化［25］。通過采用幼蟲喂養(yǎng)技術(shù)對過度表達(dá)SOD和CAT 以及敲除SOD 和CAT的黑腹果蠅染鉛0.2～0.8 mmol·L-1，發(fā)現(xiàn)敲除SOD 和CAT 的黑腹果蠅大腦鉛負(fù)荷增大，引起DNA 損傷、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激成分與空泡化增加，以致神經(jīng)元功能障礙和自噬失調(diào)。鉛暴露可引起大腦神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和DNA 損傷等［26］。鉛還可通過多種機(jī)制損害神經(jīng)遞質(zhì)受體功能，如鉛和鋅競爭性結(jié)合N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）GluN2 亞基的鋅結(jié)合位點，從而改變GluN2 亞基的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而抑制海馬NMDAR受體依賴性長時程增強(qiáng)和突觸可塑性。此外，還能通過取代特異性蛋白1 中的鋅改變NMDAR 結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)［27］，而NMDAR功能障礙與AD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［28］。鉛暴露致神經(jīng)損傷可能的作用機(jī)制如圖1所示。

圖1 鉛暴露致神經(jīng)損傷可能的作用機(jī)制. SIRT1：沉默信息調(diào)節(jié)因子1；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；CaM：血清鈣調(diào)蛋白；CaMKⅡ：鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ；CREB：環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白；IP3R：1，4，5-三磷酸肌醇受體3；RyR：雷諾丁受體；Akt：蛋白激酶B；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；ERK：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶；ROS：活性氧；LPO：脂質(zhì)過氧化物；Nrf2：核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2；HO-1：血紅素加氧酶1；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；GSK-3β：糖原合酶激酶3β；TLR4：Toll樣受體4；MYD88：髓樣分化因子88；NLRP3：NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3；SOD：超氧化物歧化酶；CAT：過氧化氫酶；GSH：谷胱甘肽；FGF2：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；Egr1：早期生長反應(yīng)因子1.

2 鎘暴露的中樞神經(jīng)毒性及機(jī)制

2.1 鎘暴露可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

鎘暴露與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，如AD，PD，ASD 和ADHD，這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險隨著鎘暴露濃度的增加而增加，其流行病學(xué)研究進(jìn)展見表1。

表1 鎘暴露可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病流行病學(xué)研究

2.2 動物實驗研究

將人類載脂蛋白E3（apolipoprotein E 3，ApoE3）或ApoE4基因?qū)胄∈篌w內(nèi)，當(dāng)該小鼠經(jīng)飲用水暴露于氯化鎘（0.6 mg·L-1）14 周后，出現(xiàn)空間工作記憶缺陷，導(dǎo)入ApoE4基因的小鼠中毒癥狀更嚴(yán)重，提示ApoE4 和環(huán)境鎘暴露可能存在相互作用，使認(rèn)知障礙加重，以致小鼠神經(jīng)元退行性病變［38］。大鼠持續(xù)4 周每周累積染鎘50 mg·kg-1，可出現(xiàn)焦慮、抑郁樣行為和記憶功能受損［39］。每天ip給予大鼠氯化鎘1 mg·kg-1，持續(xù)3 個月后，受試大鼠在Y 迷宮實驗中自發(fā)性交替反應(yīng)率減低，推測鎘暴露可損害大鼠空間記憶功能［40］。

2.3 鎘暴露致神經(jīng)損傷機(jī)制

鎘能穿過血腦屏障，在脈絡(luò)叢的蓄積量比大腦皮質(zhì)和腦脊液高，并損害其結(jié)構(gòu)［41］。鎘進(jìn)入大腦神經(jīng)元，會抑制SOD、谷胱甘肽過氧化物酶和CAT 活性，促進(jìn)LPO 生成［42］。鎘激活突觸后膜瞬態(tài)電壓感受器陽離子通道亞家族V 成員1，促進(jìn)線粒體產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞生成LPO，神經(jīng)遞質(zhì)釋放受阻［43］。鎘可以激活絲裂原活化蛋白激酶/mTOR 和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6/NF-κB抑制蛋白α/NF-κB誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，并通過介導(dǎo)腺苷酸活化蛋白激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α/Nrf1/2信號通路，促進(jìn)胱天蛋白酶8和c-Jun N端激酶的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體損壞和凋亡。鎘上調(diào)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 和凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1 的表達(dá)，影響線粒體Bcl-2 和Bax 表達(dá)，導(dǎo)致自噬功能缺失和細(xì)胞凋亡［44-46］。鎘可降低大鼠皮質(zhì)和海馬Bcl-2/Bax 比值，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，胱天蛋白酶3/7 的表達(dá)與鎘濃度呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，推測鎘誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能通過激活胱天蛋白酶3/7所致［47］。鎘通過抑制線粒體ROS 依賴性的Akt/糖原合成酶激酶3β/β 連環(huán)蛋白信號通路，干擾小鼠神經(jīng)干/祖細(xì)胞的生長、增殖和存活，使神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物）水平升高，并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6 的釋放，抑制大腦纖毛基因表達(dá)［48-49］。鎘暴露促進(jìn)小鼠齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)干/祖細(xì)胞分化，引起海馬神經(jīng)元數(shù)量減少，以致?lián)p害學(xué)習(xí)記憶能力［50］。鎘誘導(dǎo)SH-SY5Y 細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白（metallothionein，MT），MT 在室管膜細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞積累，鎘離子和MT 結(jié)合，進(jìn)而干擾必需金屬元素對礦物質(zhì)的吸收［51］。染鎘導(dǎo)致斑馬魚的運動能力和對環(huán)境信號的反應(yīng)力受到影響，細(xì)胞周期停滯和凋亡，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并引起神經(jīng)炎癥［52］。鎘暴露能夠影響糖酵解、色氨酸、脂肪和酪氨酸等代謝通路，染鎘劑量越高，對代謝通路的影響越嚴(yán)重，以致細(xì)胞膜受損，能量供應(yīng)和氧化還原失衡，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［53］。染鎘可降低大鼠海馬神經(jīng)元存活率，影響學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)受體和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，如降低NMDAR 的NR2A 亞基和突觸后致密蛋白9、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、酪氨酸蛋白激酶受體B和ERK1/2的表達(dá)水平［54］。給親代斑馬魚（F0 代）染氯化鎘0.01 μmol·L-160 d 后，子代斑馬魚（F1 代）的運動能力明顯下降，如游泳速度減慢和游泳距離縮短，神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-HT 和乙酰膽堿表達(dá)水平降低，神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)遞質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)也發(fā)生改變，導(dǎo)致F1代斑馬魚發(fā)育性神經(jīng)毒性［55］?；浊澳X膽堿能神經(jīng)元可調(diào)節(jié)認(rèn)知功能，甲狀腺激素可維持這些神經(jīng)元的功能，鎘可破壞膽堿能神經(jīng)元，增加促甲狀腺激素的釋放，使T3和T4水平下降，進(jìn)而破壞神經(jīng)系統(tǒng)鎘拮抗毒蕈堿受體，降低乙酰膽堿水平，以致膽堿能神經(jīng)元死亡，大腦認(rèn)知功能受損［56］。此外，鎘導(dǎo)致炎癥小體NLRP3 大量產(chǎn)生，通過白細(xì)胞介素1β/NF-κB 抑制蛋白α/NF-κB/NLRP3 的正反饋回路誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥［57］，鎘暴露致神經(jīng)損傷可能的作用機(jī)制如圖2所示。

圖2 鎘暴露致神經(jīng)損傷的可能的作用機(jī)制. MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；PARP1：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1；ASK1：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1；PGC-1α：過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α；PSD-95：突觸后致密蛋白95；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；TrkB：酪氨酸蛋白激酶受體；TRPV1：瞬態(tài)電壓感受器陽離子通道亞家族Ⅴ成員1；IkB-α：NF-κB 抑制蛋白α；DA：多巴胺；ACh：乙酰膽堿；ROS：活性氧；TRAF6：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6；IL-1β：白細(xì)胞介素1β；JNK：c-Jun N端激酶；GFAP：膠質(zhì)纖維酸性蛋白.

3 鉛鎘聯(lián)合暴露的中樞神經(jīng)毒性及機(jī)制

職業(yè)性鉛鎘暴露多見于電池回收和焊接過程，如有色金屬冶煉、蓄電池制造業(yè)和汽車廠油漆工人血鉛、鎘的含量明顯高于非暴露者，環(huán)境鉛鎘污染常常存在，鉛和鎘聯(lián)合污染常存在于高速公路的尾氣、工業(yè)廢水和空氣氣溶膠中［58］。其暴露形式不僅存在鉛和鎘的單獨暴露，還有鉛鎘聯(lián)合暴露，損害神經(jīng)系統(tǒng)［59］。香煙煙霧也是鉛和鎘的重要來源，這些金屬顆粒會沉積在環(huán)境中，如家具、地板和墻壁等，污染生活環(huán)境。

3.1 與鉛鎘聯(lián)合暴露有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在一項孕晚期鉛和鎘暴露對嬰兒神經(jīng)心理發(fā)育和動作能力（粗大和精細(xì)動作）的縱向調(diào)查中，在調(diào)整母親教育水平、經(jīng)濟(jì)收入、年齡和喂養(yǎng)狀況后，使用貝利嬰幼兒發(fā)展量表評估嬰兒的認(rèn)知發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)當(dāng)鎘濃度＞1.51 μg·L-1時，孕晚期鉛鎘聯(lián)合暴露可能增加嬰兒認(rèn)知發(fā)育障礙的風(fēng)險［60］。兒童經(jīng)水、土壤和食物等途徑暴露于鉛鎘后，其血液中鉛和鎘濃度隨年齡增長有所增加，污染區(qū)兒童體內(nèi)體格發(fā)育相關(guān)生長激素（生長激素、胰島素生長因子1 和生長激素結(jié)合蛋白等）和甲狀腺激素水平降低，導(dǎo)致兒童智力和體格發(fā)育障礙［61］。妊娠期母鼠持續(xù)ig給予鉛300 mg·L-1和鎘10 mg·L-1至仔鼠斷奶。與對照組比較，鉛鎘聯(lián)合暴露組仔鼠的焦慮指數(shù)升高，海馬多巴胺含量減少，5-HT含量升高，提示鉛鎘聯(lián)合暴露可能會累及大鼠中樞單胺能神經(jīng)系統(tǒng)［62］。妊娠期SD 大鼠暴露于鉛300 mg·L-1和鎘10 mg·L-121 d，新生仔鼠海馬鉛和鎘水平明顯升高，水迷宮實驗逃避潛伏期延長，進(jìn)入盲端次數(shù)增多，提示鉛鎘聯(lián)合暴露可能使子代大鼠認(rèn)知能力降低［63］。

3.2 鉛鎘聯(lián)合暴露致神經(jīng)損傷的可能機(jī)制

鉛和鎘的化學(xué)特征和在體內(nèi)的吸收轉(zhuǎn)運機(jī)制相似，穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后消耗體內(nèi)的抗氧化物酶，如酸性磷酸酶、CAT和ATP 酶等，從而破壞體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)，增強(qiáng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激作用［64］。鉛和鎘聯(lián)合暴露可導(dǎo)致浦肯野纖維細(xì)胞層出現(xiàn)多層結(jié)構(gòu)，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生改變，腦干和小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增生，以致發(fā)生神經(jīng)炎癥［65］。鉛鎘聯(lián)合暴露（鉛10 μmol·L-1+鎘2.5 μmol·L-1）使SH-SY5Y 細(xì)胞存活率降低，細(xì)胞內(nèi)ROS 和細(xì)胞核內(nèi)Nrf2 水平升高，提示鉛鎘聯(lián)合暴露使Nrf2 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)。此外，Nrf2下游調(diào)控分子HO-1蛋白的表達(dá)水平也有所提高，提示鉛鎘聯(lián)合暴露可誘導(dǎo)SH-SY5Y 細(xì)胞氧化應(yīng)激，產(chǎn)生細(xì)胞毒性［66］。同時鉛鎘聯(lián)合暴露使PC12細(xì)胞的突起長度變短，分支數(shù)量減少，對細(xì)胞突起產(chǎn)生抑制作用，當(dāng)鉛濃度為2.5～20 μmol·L-1時，抑制作用呈濃度依賴性，且鉛鎘聯(lián)合暴露產(chǎn)生的細(xì)胞毒性明顯高于鉛或鎘單獨暴露的毒性［67］。SD大鼠同時ig 給予鎘50 mg·L-1和鉛300 mg·L-1，持續(xù)12 周，暴露組大鼠皮質(zhì)凋亡相關(guān)因子配體、蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和轉(zhuǎn)錄激活因子等蛋白表達(dá)水平明顯比鉛或鎘單獨暴露組高，提示鉛和鎘單獨或聯(lián)合暴露可能會激活Fas/FasL 和線粒體凋亡途徑，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，損害神經(jīng)細(xì)胞。與鉛或鎘單獨暴露組比較，鉛鎘聯(lián)合暴露對大腦皮質(zhì)損傷更嚴(yán)重［68］。SD 大鼠鉛鎘單獨或聯(lián)合暴露后，其海馬組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 2，HDAC2）表達(dá)量均有所升高，鉛鎘聯(lián)合暴露組HDAC2 表達(dá)水平高于鉛或鎘單獨暴露組，表明鉛聯(lián)合暴露可能經(jīng)HDAC2 的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制損害神經(jīng)系統(tǒng)［67］。Wistar 大鼠單獨或聯(lián)合ig 給予含鉛或鎘的飲用水后，大鼠腦氧化應(yīng)激標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)物和丙二醛水平均升高，大鼠腦氧化-還原狀態(tài)失衡，提示鉛鎘聯(lián)合暴露可經(jīng)氧化應(yīng)激途徑損傷神經(jīng)系統(tǒng)［69］。

4 結(jié)語

綜上，鉛鎘單獨或聯(lián)合暴露與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，對其神經(jīng)毒作用機(jī)制的研究可能為中毒防治干預(yù)提供新思路。但是，鉛和鎘聯(lián)合暴露的體內(nèi)外神經(jīng)毒性實驗和人群調(diào)查資料尚十分有限，相關(guān)毒作用機(jī)制研究也不夠深入。盡管環(huán)境與職業(yè)鉛鎘暴露水平、人群體內(nèi)重金屬安全限值不斷下降，美國疾病預(yù)防控制中心也建議不高于50 μg·L-1作為血鉛暴露的安全限值。然而，低水平鉛和鎘暴露對人群也可能產(chǎn)生有害的影響或潛在毒作用，目前尚無鉛鎘聯(lián)合暴露的安全限值，仍需深入探究鉛鎘聯(lián)合暴露的中樞神經(jīng)毒性機(jī)制，闡明其對人體健康的影響，為制定有效的鉛鎘中毒防治措施提供科學(xué)依據(jù)。