趙錦繡,張高松,范一宏

趙錦繡,浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江省杭州市 310053

張高松,浙江省新昌縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省紹興市 312500

范一宏,浙江省中醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310006

0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起反酸、燒心等癥狀,反流也可引起口腔、咽喉、氣道等食管鄰近的組織損害,出現(xiàn)食管外表現(xiàn),如哮喘、慢性咳嗽、特發(fā)性肺纖維化、聲嘶、咽喉炎和牙蝕癥等[1].GERD是全球范圍內(nèi)的常見病,研究顯示GERD患病率有明顯的增長趨勢,在南亞和東南歐其患病率甚至超過25%[2],對(duì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生重大影響[3].Yamasaki等[4]研究表明青年尤其是30歲-39歲人群的患病率明顯增加,這似乎意味著GERD的發(fā)病率有年輕化趨勢.

1 GERD與口腔的關(guān)系

隨著GERD患者數(shù)量的增加,越來越多的研究人員尤其是牙科臨床工作者開始關(guān)注GERD的口腔表現(xiàn).文獻(xiàn)報(bào)道GERD有多種口腔表現(xiàn),如牙侵蝕、口干癥、口腔燒灼感、舌感覺異常、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂,嚴(yán)重者可出現(xiàn)咬合垂直距離喪失和面部美學(xué)缺陷等[5,6].

研究顯示[7,8],GERD還與磨牙癥有明顯的相關(guān)性,而磨牙癥是牙周疾病的惡化因素之一,可以通過機(jī)械破壞牙周組織來增加牙周疾病的進(jìn)展速度[9],這似乎暗示我們GERD與牙周疾病有著某種聯(lián)系.牙周疾病是最常見的口腔疾病之一[10],包括牙齦病及牙周炎,其中以牙周炎的影響最為嚴(yán)重,可導(dǎo)致牙齒缺失,給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此受到牙科臨床工作者及研究人員的重視.

2 GERD與牙周炎的相關(guān)性

牙周炎是一種由細(xì)菌感染引起的牙周組織炎癥,能破壞牙齒的支持附著裝置,包括牙槽骨、牙骨質(zhì)和牙周韌帶[11].牙周炎的相關(guān)病因?qū)W研究表明其與GERD之間存在著相關(guān)性[12].研究報(bào)道GERD患者出現(xiàn)牙周炎的可能明顯高于健康人[12-16],也有研究表明GERD是慢性牙周炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13,17].一項(xiàng)回顧性橫斷面研究顯示[17],慢性牙周炎患者中GERD的發(fā)病率為28.6%,調(diào)查結(jié)果的多因素Logistic回歸分析顯示GERD與慢性牙周炎發(fā)病率增加獨(dú)立相關(guān)(P＜0.001),表明GERD是慢性牙周炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,此結(jié)果與另一相關(guān)性研究一致[13].Dzhamaldinova等[18]研究顯示GERD合并牙周炎的患者,聯(lián)合治療比牙周炎的單獨(dú)治療效果更好,表明GERD與牙周炎除存在致病聯(lián)系外,在治療上也具有相關(guān)性.

上述研究均提示GERD與牙周炎之間有一定的聯(lián)系,但其具體機(jī)制尚未明確,兩者可能通過以下因素相互影響.

2.1 GERD對(duì)牙周炎的影響

2.1.1 口腔pH值的改變和唾液腺功能減退: 多項(xiàng)相關(guān)研究表明GERD可能通過減少唾液流量對(duì)牙周炎產(chǎn)生影響[9,19-22].Kao等[23]研究表明反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)患者的唾液量低于正常對(duì)照組;Gudmundsson等[24]研究顯示GERD患者的唾液緩沖容量顯著低于對(duì)照組;Urita等[25]研究顯示GERD患者主要唾液腺的沖洗率降低,78%的患者中發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)大唾液腺的唾液腺功能障礙;王亞鋒等[26]研究提示GERD患者刺激性唾液和非刺激性唾液的流率均低于對(duì)照組,刺激性唾液的pH值亦低于對(duì)照組.有學(xué)者認(rèn)為[20],酸性反流物可能會(huì)引起唾液腺的代償性增加,而過度的分泌會(huì)導(dǎo)致腺體的實(shí)質(zhì)性損傷,從而影響唾液緩沖能力,而口腔pH值的維持依賴唾液緩沖能力[19].此外,GERD患者可能存在食管-唾液反射的受損,導(dǎo)致唾液分泌減少[17].

上述多項(xiàng)研究表明胃、食管反流至口腔的酸性內(nèi)容物會(huì)影響口腔pH值及唾液流量,誘發(fā)口腔酸環(huán)境,持續(xù)的口腔酸環(huán)境除導(dǎo)致口腔硬組織損傷外,還可對(duì)口腔軟組織產(chǎn)生影響.有學(xué)者[17]提出唾液因含有豐富的黏蛋白,可在牙齒表面形成屏障,阻擋外界化學(xué)性、機(jī)械性、溫度及口腔微生物的損害,因此對(duì)牙周組織具有重要的保護(hù)作用.

2.1.2 口腔微生物環(huán)境的改變: 文獻(xiàn)報(bào)道[27,28],健康人群的口腔微生物群極為豐富,包括細(xì)菌、古生菌、真菌和病毒,其中革蘭氏陽性球菌和桿狀菌在數(shù)量上占主導(dǎo)地位,如羅氏屬、放線菌屬、鏈球菌等,少數(shù)革蘭氏陰性類群也大量存在,包括有核梭桿菌、細(xì)小細(xì)孔菌.牙周炎的口腔菌群較健康人群有明顯的轉(zhuǎn)變,主要為革蘭氏陰性厭氧桿菌,部分厭氧球菌和大量厭氧螺旋體,其中由牙齦假單胞菌,福賽坦氏菌,齒垢密螺旋體組成的紅色復(fù)合體在致病過程中發(fā)揮著重要作用[27,29].

近年來,有學(xué)者提出GERD患者的口腔菌群可能與健康人群有所不同.多項(xiàng)研究顯示[30-32]RE患者的口腔微生物組成與健康對(duì)照組相比存在顯著差異,但不同研究之間,因研究對(duì)象及研究內(nèi)容的差異,其結(jié)果有所不同,例如Liang等[30]研究顯示RE與健康對(duì)照組相比,口腔微生物群的β多樣性增加;而王利麗等[32]研究發(fā)現(xiàn)病情較重的RE患者較病情較輕者口腔菌群的α多樣性降低.此外,Kawar等[33]研究有著新的發(fā)現(xiàn),該研究顯示未使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)的GERD患者與健康對(duì)照組相比,17個(gè)不同細(xì)菌類群分布水平降低,其中牙齦卟啉單胞菌、絲蟲病菌、苛求依賴桿菌和螺旋菌這4種類型,在牙周炎患者中被發(fā)現(xiàn)升高,這似乎暗示著我們GERD患者與牙周炎在口腔菌群上存在某種聯(lián)系;而長期使用PPI的GERD患者被發(fā)現(xiàn)其口腔微生物群與健康對(duì)照組相似.但該研究的缺陷在于未進(jìn)行PPI使用前后的對(duì)比研究,因此未經(jīng)治療的GERD患者其口腔菌群是否與健康人群存在差異這一觀點(diǎn)尚未明確,可以推測的是,GERD或許可通過口腔菌群的改變而導(dǎo)致牙周炎的出現(xiàn)或加重牙周炎的癥狀.

2.1.3 胃酸反流誘發(fā)牙周炎癥反應(yīng): 一項(xiàng)大鼠慢性酸性反流性食管炎模型顯示,胃酸反流可引起牙周袋的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤[34],而炎癥細(xì)胞對(duì)牙周炎的發(fā)生發(fā)展具有重要作用.炎癥細(xì)胞可釋放炎性因子,其中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)在牙周炎中的地位被廣泛認(rèn)可.研究顯示[35],在牙周炎活動(dòng)期,IL-1β和TNFα明顯升高;而恢復(fù)期則顯著減少.IL-1β可使炎癥細(xì)胞進(jìn)一步聚集,促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,引發(fā)連鎖炎癥反應(yīng).TNFα是介導(dǎo)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的主要信號(hào),IL-6一旦產(chǎn)生,可刺激破骨細(xì)胞形成,促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收,進(jìn)而破壞牙周組織,導(dǎo)致牙齒缺失.因此,胃酸反流或許是誘發(fā)牙周炎的原因之一.

2.2 牙周炎對(duì)GERD的影響

2.2.1 牙周炎可引起血脂代謝異常: 文獻(xiàn)報(bào)道,牙周炎與血脂有著密切的聯(lián)系[36-40].其中一項(xiàng)關(guān)于牙周炎與高脂血癥的Meta分析顯示[38],慢性牙周炎患者血清LDL和甘油三酯水平顯著升高(P=0.003和P＜0.0001),血清HDL水平明顯低于健康受試者(P=0.0005),與Jepsen等[37]、Yang等[39]研究結(jié)果一致.另一支持該觀點(diǎn)的依據(jù)是,Lindy等[41]和Sangwan等[42]研究表明,在牙周炎臨床癥狀上,服用他汀類藥物的患者比對(duì)照組表現(xiàn)更少或程度更輕.

文獻(xiàn)報(bào)道[35],慢性局部感染或急性全身感染可引起血清炎癥因子水平的升高,誘導(dǎo)相關(guān)生物分子信號(hào),從而改變脂質(zhì)的分解代謝狀態(tài).這說明,即使是牙周炎這類局部的口腔感染,也可能存在慢性低水平的系統(tǒng)性微生物暴露,從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的普遍改變,這在學(xué)者間被廣泛認(rèn)可.Iacopino等[35]研究數(shù)據(jù)表明牙周炎可通過促炎細(xì)胞因子的升高導(dǎo)致血脂水平的改變,另一相關(guān)研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)[40].然而,這種其中的關(guān)聯(lián)目前只能是猜測.

2.2.2 炎癥因子及血脂異常與GERD: 牙周炎通過一系列炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子中,IL-1和IL-6可削弱食管下括約肌(low esophageal sphincter,LES)的收縮功能[43],而LES的功能障礙是GERD的主要病因.慢性牙周炎引起的血脂代謝異常,可能加重患者肥胖風(fēng)險(xiǎn).肥胖患者的腹內(nèi)壓明顯高于健康人群,因此,其胃腸道反流顯著增加,這在研究中被廣泛認(rèn)可.多項(xiàng)研究表明[44],肥胖與胃食管反流癥狀、長時(shí)間食管酸暴露、反流性食管炎和Barrett食管的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān).其次,研究發(fā)現(xiàn)[45]他汀類藥物對(duì)GERD患者食管炎的發(fā)展具有保護(hù)作用,減肥有助于改善GERD患者的癥狀.

因此,牙周炎或許可通過誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生或升高患者BMI水平引起GERD或加重GERD患者的癥狀.

2.3 胃食管反流病與牙周炎 雖然多數(shù)研究支持GERD

與牙周炎之間具有一定的聯(lián)系,但也有研究顯示兩者之間無相關(guān)性[46,47],甚至有研究顯示GERD與牙周炎呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[48],存在爭議,而這或許可以用研究對(duì)象的差異來解釋.根據(jù)上述研究,我們發(fā)現(xiàn)使用PPI的GERD患者其口腔菌群與健康對(duì)照組相似,而口腔菌群在牙周炎中的作用顯而易見;其次,他汀類藥物對(duì)牙周炎具有保護(hù)作用,而在GERD人群中,肥胖、高脂血癥及高脂飲食占據(jù)重要地位.但在之前的研究中,學(xué)者們并未根據(jù)研究對(duì)象是否應(yīng)用藥物治療進(jìn)行分組對(duì)比,單純根據(jù)臨床癥狀、胃鏡下表現(xiàn)或24 h食管pH監(jiān)測等篩選GERD組與健康對(duì)照組,忽略了藥物治療對(duì)疾病的改善效果.Kawar等[33]將研究對(duì)象根據(jù)是否接受治療進(jìn)行分組的研究方法,呈現(xiàn)了新的研究思路.

3 結(jié)論

綜上所述,我們相信GERD與牙周炎之間存在一定的聯(lián)系.雖然相關(guān)文獻(xiàn)支持兩者相互影響,但因缺乏針對(duì)性研究,上述兩者之間存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)目前只能是假設(shè)和猜測.其次,因當(dāng)前研究在研究對(duì)象方面存在分組或篩選缺陷,且缺少治療前后的對(duì)比性分析,導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異,需進(jìn)行進(jìn)一步完善的研究設(shè)計(jì)去驗(yàn)證.最后,已有的研究在GERD與牙周炎的機(jī)制方面缺乏進(jìn)一步的探索,存在局限性,希望本綜述能引起該領(lǐng)域?qū)W者的關(guān)注,開展深層次的研究,對(duì)今后的研究方向提供一些幫助.