許彬，侯一夫，彭志飛，劉洪，冉清（.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都 60500；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川成都 6007；.四川省人民醫(yī)院天府新區(qū)醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 60；.三六三醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 600）

腎移植是治療慢性終末期腎臟疾病的有效手段，隨著外科手術(shù)技術(shù)的提升、免疫抑制藥物的優(yōu)化以及移植后監(jiān)測手段的改進(jìn)，移植腎的存活率已經(jīng)大為提高，1 年和 5 年的患者生存率分別為 95.4%和 88.1%［1］。腸道菌群在各種疾病的病理生理及治療，扮演著一個(gè)重要的角色。在健康人中存在著成千上萬個(gè)微生物，它們生活在人體的各個(gè)地方，包括皮膚、口腔、胃腸道以及泌尿生殖道等，并以共生的方式相互協(xié)作、相互影響［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后受者的腸道菌群有著明顯的改變，這些差異可能對受者的預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。本篇綜述主要概述腸道菌群在健康人體的作用，然后討論了腎移植術(shù)后微生物變化及其對免疫抑制劑和術(shù)后常見并發(fā)癥（如排斥反應(yīng)、感染、腹瀉等）的影響。最后，總結(jié)了當(dāng)前針對微生物的治療方法。

1 人體內(nèi)的腸道菌群

一直以來，細(xì)菌被認(rèn)為是病原體，但近年來的研究表明它們在宿主生理學(xué)中扮演了重要作用。隨著測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，人體中（體表和黏膜）越來越多的微生物得以檢測［3］，本篇綜述中所提及的微生物菌群主要是指腸道微生物群。腸道菌群是迄今為止我們身體中最豐富、最多樣化的微生物群落。由于飲食、pH 值、黏膜厚度以及腸道的蠕動(dòng)不同，腸道微生物沿胃腸道的分布有著顯著差異，其中在結(jié)直腸的腸道微生物數(shù)量最多。在成人腸道中，通過糞便的微生物宏基因測序發(fā)現(xiàn)，健康人的腸道微生物群中大多數(shù)細(xì)菌屬于擬桿菌門（bacteroidetes）、厚壁菌門（firmicutes）、放線菌門（actinobacteria）、變形菌門（proteobacteria）和疣微菌門（verrucomicrobia）［4］。與人類的基因組相比，人類腸道微生物組的宏基因具有數(shù)量多且組內(nèi)差異較大等特點(diǎn)。雖然腸道微生物群擁有龐大的基因數(shù)量，但在大多數(shù)健康個(gè)體中大約只有不到三分之一的基因相同［5-6］。

有研究表明，人體微生物的定植在出生時(shí)就開始了。嬰兒的早期微生物組與嬰兒的出生方式有著較大的關(guān)系，經(jīng)陰道分娩嬰兒的微生物群與母體陰道微生物組非常相似，主要是乳酸桿菌屬組成［7］。其次，母乳也是一種良好的腸道菌群傳播源，母乳能夠間接或直接來改變嬰兒腸道微生物群的組成。隨著飲食的多樣性和年齡的增長，微生物組通常在3 歲時(shí)達(dá)到類似于成人的結(jié)構(gòu)［8］。雖然腸道微生物群在成年人體內(nèi)保持著相對的穩(wěn)定狀態(tài)［9］，但腸道微生物組對外在和內(nèi)在因素表現(xiàn)出顯著的可塑性。其中內(nèi)在因素主要包括：個(gè)體基因組成，年齡、性別，身體免疫應(yīng)答以及疾病狀態(tài)［10-13］。外在因素包括：飲食習(xí)慣，早期生活暴露，地理位置［11，14］（比如居住環(huán)境等）。其中在研究腸道菌群與常見疾病與藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物和質(zhì)子泵抑制劑是對腸道微生物群的組成產(chǎn)生影響最大的藥物［13］。而近年來的研究表明，幾乎所有的常見藥也會(huì)對人體腸道菌群產(chǎn)生廣泛影響，比如抗精神類、抗排斥類等［15］。就目前研究來說，廣泛的因素能夠影響腸道微生物組成，但是由于個(gè)體差異引起的腸道菌群的變化仍舊沒有一個(gè)合理的解釋。因此，為了更好地了解健康的微生物群，就必須將其作為監(jiān)測個(gè)體健康的一個(gè)方面，而未來的研究需要進(jìn)一步提高我們對健康腸道菌群的認(rèn)識。

腸道微生物群不僅僅在胃腸道中發(fā)揮著重要作用，而且它對宿主全身的生理功能有著重要影響。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過自身成分結(jié)構(gòu)或者其衍生的各種代謝物質(zhì)來影響宿主全身的生理功能，并且可以進(jìn)入體循環(huán)，而進(jìn)入體循環(huán)的物質(zhì)可以作為一種信號來影響一些非腸道器官的病理生理狀態(tài)［16-17］。在健康狀態(tài)下，這些由微生物群產(chǎn)生的因子或其衍生物有助于促進(jìn)宿主的正常生理活動(dòng)。近些年來的一些研究表明，慢性腎衰竭和肝臟疾病的惡化可能與腸道微生物群的紊亂或者失調(diào)有關(guān)［18-19］。雖然這里的具體機(jī)制還不是十分明確，可能是一些微生物產(chǎn)生的化合物，其作為尿毒癥溶質(zhì)在血漿中的積累可能導(dǎo)致患者腎衰竭，或通過破壞腸道屏障功能而致?。?0-21］。

2 腎移植后腸道菌群的特點(diǎn)

腎移植受者不僅在移植后接受免疫抑制治療，而且早期還接受幾種抗菌藥物預(yù)防性抗感染治療，這些藥物都會(huì)影響腸道微生物的組成。早在2014 年的研究中表明，60 例腎移植受者分別在移植前和移植后第1 個(gè)月和第6 個(gè)月采集樣本，通過對樣本進(jìn)行16S rRNA V1-V3 測序發(fā)現(xiàn)，受者血液、尿液、口腔和直腸的微生物群發(fā)生了顯著的變化并持續(xù)保持，并且這些變化可能預(yù)示著個(gè)體的健康或者疾病［22］。而一項(xiàng)前瞻性研究通過招募了10 例腎移植受者，并在術(shù)前、術(shù)后第1 周和術(shù)后第4 周收集了糞便標(biāo)本，也是通過測序發(fā)現(xiàn)，移植后樣本中整體腸道微生物群的相對豐度較移植前明顯降低，但移植后第4 周組的糞便標(biāo)本中，芽孢桿菌屬、腸球菌科的含量明顯增高［23］。Lee 等［24］在對26 例腎移植受者進(jìn)行術(shù)后前3 個(gè)月的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與移植前標(biāo)本相比，移植后標(biāo)本中的變形細(xì)菌門的相對豐度增加。在南方醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)單中心研究中，將腎移植受者，慢性腎衰竭（chronic kidney disease，CKD）患者以及健康人三者的腸道菌對比分析發(fā)現(xiàn)，腎移植受者與慢性腎衰竭患者的腸道微生物組具有較高的相似性，而與健康人相比，腎移植受者和CKD 患者中的擬桿菌門、變形菌門、梭狀芽孢桿菌和腸桿菌科的豐度顯著增加［25］。而在Xiao 等［26］關(guān)于器官移植與腸道菌群的綜述中也強(qiáng)調(diào)了致病性變形菌門的豐度增加可能是移植后發(fā)生感染的原因。研究表明，變形菌門的豐度增加可以作為腸道菌群生態(tài)失調(diào)或紊亂的標(biāo)志［27］。

總的來說，目前的研究中也逐漸證明，腎移植受者腸道微生物群的變化可能是一種腸道菌群的失調(diào)或者紊亂。此外，我們在這些研究中觀察到移植后受者腸道菌群中產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的細(xì)菌減少，特別是大腸真桿菌、糞球菌和羅氏菌的豐度減少，這些細(xì)菌都可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸［28］。作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，SCFA 不僅對腎臟有好處，還可以促進(jìn)Tregs 細(xì)胞數(shù)量的增加，從而減輕全身的炎癥反應(yīng)［29］。

總之，致病性微生物群和保護(hù)性微生物群之間的不平衡可能是腎移植腸道菌群生態(tài)失調(diào)的特征，這種失調(diào)主要可能與腎移植受者對免疫抑制劑的需求以及預(yù)防和治療性抗菌藥的廣泛使用有關(guān)［30］。在器官移植的大環(huán)境下，腸道微生物群與受者免疫系統(tǒng)的相互作用就十分令人感興趣。在局部層面，腸道微生物群通過對腸道黏膜適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)來保護(hù)腸黏膜免受病原體入侵。在全身水平，腸道微生物群通過調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞活性和細(xì)胞因子水平來影響宿主免疫活性［31］。這些結(jié)果表明腸道微生物群可能對器官移植物的功能和結(jié)局產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

3 腎移植術(shù)后免疫抑制劑與腸道菌群的相互作用

目前的研究已經(jīng)證明，腸道微生物群與免疫抑制劑之間存在相互影響。一方面，微生物群可以改變免疫抑制劑的吸收和代謝；另一方面，免疫抑制劑可能會(huì)改變腸道微生物的組成。但是免疫抑制劑的有效治療窗口狹窄，不同的患者在劑量要求、療效和毒性方面存在著巨大差異是日常臨床工作中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，免疫抑制劑的劑量不足可能導(dǎo)致急性移植物排斥反應(yīng)，而劑量過量則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［32］。個(gè)體差異的潛在原因在免疫抑制劑的暴露、療效和毒性等方面已經(jīng)有了深入的研究［33］。而近年來，有學(xué)者提出腸道微生物群可能發(fā)揮了潛在的作用。

3.1 腸道菌群與免疫抑制劑的代謝：腸道微生物對藥物的代謝和對肝細(xì)胞色素p450 的調(diào)節(jié)給免疫抑制劑在暴露、療效、毒性等方面的個(gè)體差異提供了一個(gè)合理的解釋［34-35］。近年來，越來越多的研究突出了腸道微生物群在免疫抑制劑代謝中的作用，Zimmermann 等［36］在體外實(shí)驗(yàn)表明，人類腸道細(xì)菌能夠代謝他克莫司和霉酚酸酯。在另一項(xiàng)研究中，Guo 等［37］也發(fā)現(xiàn)，屬于梭狀芽胞桿菌目的普拉氏糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）可以將他克莫司（tacrolimus，Tac）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一種名叫M1（C-9 酮還原產(chǎn)物）的效力較弱的免疫抑制劑，在口服他克莫司的2 名健康成人的新鮮糞便樣本中也檢測到了大量M1。而Lee 等［38］研究了19 例接受腎移植并以Tac 作為主要免疫抑制劑的患者的糞便標(biāo)本中的微生物群。根據(jù)術(shù)后第1 個(gè)月的隨訪將受者分為需要增加Tac 劑量組（劑量遞增組）和不需要增加Tac 劑量組（劑量穩(wěn)定組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與劑量穩(wěn)定組相比，劑量遞增組中普拉氏糞桿菌（faecalibacterium prausnitzii）具有較高的豐度，且與Tac 劑量呈正相關(guān)。作者的研究結(jié)果可能有助于進(jìn)一步解釋在達(dá)到治療水平時(shí)他克莫司劑量的個(gè)體間差異。

總之，這些研究強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群在免疫抑制劑代謝方面的潛在的作用，未來也需要更多的研究去揭示腸道菌群對免疫抑制劑的代謝的具體機(jī)制，來更好地解釋腸道菌群在免疫抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)中的作用，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。

3.2 免疫抑制劑對腸道菌群的影響：在一項(xiàng)對包括免疫抑制劑在內(nèi)的1000 多種藥物進(jìn)行的體外研究顯示，具有人類靶標(biāo)的非抗菌藥物能夠抑制細(xì)菌的增殖［39］。同樣，在一項(xiàng)觀察性臨床試驗(yàn)中，免疫抑制藥物霉酚酸和他克莫司降低了受者腸道細(xì)菌的多樣性［40］。人體腸道菌群多樣性的減少又會(huì)加速對腸道產(chǎn)生毒性的細(xì)菌的繁殖速度。在Zhang 等［41］的一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的他克莫司可以改變小鼠腸道微生物群的組成和細(xì)菌類群，與對照組相比，Tac 組中的異芽孢桿菌（allobaculum）、擬桿菌屬（bacteroides，P ＜0.01）和乳酸桿菌（lactobacillus，P ＜0.05）的相對豐度顯著升高，而梭狀芽孢桿菌（clostridium，P ＜0.01）、瘤胃球菌（ruminococcus）、理肯氏菌（rikenella）、疣微菌科（ruminococcaceae）和顫螺菌 （oscillospira，P ＜0.05）的相對豐度顯著降低。而Lee 等的研究又指出，較高的他克莫司劑量可以增加普拉氏糞桿菌（faecalibacterium prausnitzii）的豐度。進(jìn)而另一項(xiàng)研究表明［42］，環(huán)孢素（Cyclosporin A，CSA）可改善肝移植損傷并部分恢復(fù)同種異體移植后的腸道微生物群，這也說明免疫抑制劑也可能對腸道的穩(wěn)態(tài)有益。這些矛盾的結(jié)果更加表明，要探究清楚免疫抑制劑對腸道菌群的組成的影響，我們需要更多的基礎(chǔ)或臨床研究來研究腸道微生物與免疫抑制劑的相互作用，從而建立一個(gè)完整的、明確的機(jī)制。

4 腎移植后腸道菌群紊亂與術(shù)后并發(fā)癥

4.1 腸道菌群失調(diào)與移植物排斥反應(yīng)：在一項(xiàng)動(dòng)物研究中已經(jīng)證明微生物的組成可以調(diào)節(jié)接受同種異體移植宿主對移植物排斥的免疫反應(yīng)［43］。而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，不同的個(gè)體對移植物表現(xiàn)出不同的排斥反應(yīng)可能是由于個(gè)體內(nèi)的腸道微生物群的差異引起的［44］。在Xie 等［45］對肝移植后急性排斥大鼠糞便微生物群落進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的大鼠腸道菌群組發(fā)生顯著的變化，主要是擬桿菌屬和瘤胃球菌的過度生長。Lee 等［24］的一項(xiàng)研究中比較了腎移植急性排斥組（AR 組，n ＝3）和無急性排斥組（無AR 組，n ＝23）的腸道微生物發(fā)現(xiàn)，在門水平上，AR 組中的擬桿菌門低于無AR 組，在目水平上，AR 組中的乳酸桿菌目高于無AR 組，而梭菌目和擬桿菌目低于無AR組。一項(xiàng)最新的研究腎移植后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody mediated rejection，AMR）的腸道菌群的文章中指出，AMR 受體的腸道微生物群落與對照組顯著不同，梭狀芽胞桿菌屬等特定分類群可能被用作AMR 的生物標(biāo)志物［46］。Guo 等［47］在研究小鼠原位肺移植時(shí)也發(fā)現(xiàn)，一些特定微生物組可以通過改變CD4+Foxp3+Tregs 細(xì)胞水平來控制急性和慢性鼠肺同種異體移植排斥反應(yīng)。雖然這在腎移植中還未進(jìn)行驗(yàn)證，但也間接說微生物的組成對移植物的排斥存在著潛在的影響，而未來也需要更多地研究來探索其可能的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)一步為臨床中移植后腹瀉的診治提供理論參考。

4.2 腸道菌群失調(diào)與感染：在實(shí)體器官移植中，感染是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致患者的發(fā)病率和病死率增加［48］。同樣是在Lee 及其同事的研究中，他們發(fā)現(xiàn)在3 例發(fā)生尿路感染的移植受者的大便中腸球菌的豐度顯示增加［24］。而Fricke 等［22］的研究也發(fā)現(xiàn)，在3 例發(fā)生尿路感染和2 例上呼吸道感染的受者中腸道菌群發(fā)生的顯著的變化，與14 例對照組的樣本相比較，4 例移植后感染的受者厚壁菌門顯著減少（P ＜0.001）。Chan 等［49］在移植相關(guān)感染——胃腸道微生物群的作用和潛在的治療選擇一文中也總結(jié)了，移植后由于較多的危險(xiǎn)因素引起腸道菌群的變化，可能會(huì)導(dǎo)致較高的尿路感染和胃腸道感染的發(fā)生率。Biehl 等［50］對1 例確診尿路感染的移植受者進(jìn)行連續(xù)2 d 口服冷凍膠囊化微生物群后，患者尿路感染的癥狀消失，并對其治療后第 14、39 和84 天收集的所有尿液標(biāo)本均保持培養(yǎng)陰性，通過進(jìn)一步測序發(fā)現(xiàn)，在治療后尿液中的腸桿菌科的豐度由開始8.3%下降至0.5%。與此同時(shí)，擬桿菌和梭狀芽胞桿菌的相對豐度逐漸增加。這也間接說明，移植后的尿路感染可能與腸道菌群的失調(diào)有關(guān)系。

總之，根據(jù)這些研究，一些微生物物種在正常條件下可能對黏膜表面發(fā)揮保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用可以稱之為定植抗性，其產(chǎn)生的機(jī)制多種多樣主要包括腸道微生物產(chǎn)生抗菌因子、誘導(dǎo) IgA 產(chǎn)生、上皮屏障的強(qiáng)化等［51-53］。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了移植前后健康的腸道微生物組對于預(yù)防潛在的危及生命的感染的重要性。

4.3 腸道菌群失調(diào)與腹瀉：腹瀉是腎移植后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其在實(shí)體器官移植受體當(dāng)中的發(fā)生率為20%～50%［48］。而腎移植術(shù)后腹瀉所導(dǎo)致的脫水、藥物毒性增強(qiáng)、反復(fù)住院以及移植物器官功能受損和器官排斥和死亡危害極大［54-55］。有研究顯示，雖然移植后腹瀉的病因常常是不明確的，但是在病因上，還是可以把腹瀉區(qū)分為感染性腹瀉及非感染性腹瀉。其中，由免疫抑制劑導(dǎo)致的非感染性腹瀉常常需要調(diào)整免疫抑制劑藥物的劑量或者方案來緩解腹瀉的癥狀，特別是霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）類藥物［56］。臨床上，由于病原體培養(yǎng)的困難，臨床醫(yī)生無法及時(shí)準(zhǔn)確判斷患者腹瀉的類型，經(jīng)驗(yàn)性減量/撤離MMF 等免疫抑制劑已成常態(tài)［57］。但是這樣的經(jīng)驗(yàn)性操作增加了患者因免疫劑暴露不足而的排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

同樣是在Lee 等［24］的一項(xiàng)初步研究中，把6 例移植后發(fā)生腹瀉受者與9 例在各項(xiàng)都匹配的未發(fā)生腹瀉的受者的糞便進(jìn)行測序后比較分析發(fā)現(xiàn)，腹瀉樣本的香農(nóng)多樣性指數(shù)顯著降低（P ＝0.02），進(jìn)一步分析顯示，在腹瀉樣本中擬桿菌門及其衍生物、擬桿菌屬以及瘤胃球菌屬、糞球菌屬和多爾氏菌屬均顯著減少。此外，在腹瀉樣本中未檢測到艱難梭菌。這些結(jié)果我們可以提出一種假設(shè)，即移植后腹瀉的發(fā)生可能是由于受者體內(nèi)腸道菌群的失調(diào)或者紊亂。而Lee 等［58］的另一項(xiàng)研究對16 例移植后腹瀉患者與46 例沒有移植后腹瀉的受者進(jìn)行術(shù)后前3 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，腹瀉組中腸道菌群具有較低的香農(nóng)多樣性，腹瀉糞便中真桿菌屬、厭氧菌屬、糞球菌屬、朗布氏菌屬、瘤胃球菌屬、多雷氏菌屬、糞桿菌屬、梭菌屬、梭菌屬、瘤胃梭菌屬、布勞氏菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的相對豐度顯著降低，而腸球菌、大腸埃希菌和毛梭菌在腹瀉糞便中的含量增加。并對所有的腹瀉糞便進(jìn)行多重 PCR 分析檢測常見病原體時(shí)，只有2 例檢測呈陽性。這也說明在腎移植術(shù)后早期大多數(shù)腹瀉屬于非感染性腹瀉。

在Swarte 等［59］的最新的關(guān)于腎移植后腸道菌群的變化一文中，不僅指出移植后受者的腸道菌群發(fā)生紊亂，而且還發(fā)現(xiàn)腎移植受者中產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌減少。通過對比分析，我們發(fā)現(xiàn)在腹瀉受者中，大部分減少的菌群屬于產(chǎn)丁酸鹽的菌群［60］。而丁酸鹽是一種SCFA，在維持腸道健康方面起著關(guān)鍵作用。同時(shí)，丁酸鹽在跨上皮液體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)、改善黏膜炎癥和氧化狀態(tài)、增強(qiáng)上皮防御屏障、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性和腸道運(yùn)動(dòng)等方面發(fā)揮重要作用［61］。此外，SCFAs 又是哺乳動(dòng)物結(jié)腸腔中的主要陰離子，SCFAs 的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是維持體液平衡的重要因素［62］，這也許是移植后受者腸道菌群失調(diào)發(fā)生非感染腹瀉的又一重要原因，而未來也需要更多地基礎(chǔ)研究來解釋丁酸鹽甚至是SCFA 在移植后腹瀉受者中的作用機(jī)制，從而更好地為臨床中移植后腹瀉的診治提供理論依據(jù)。

5 微生物治療的應(yīng)用前景

雖然腸道微生物群與移植結(jié)局的關(guān)系已逐漸被探索明確，但微生物組干預(yù)的益處在腎移植領(lǐng)域卻少有研究。近年來，隨著對微生物組在移植中的作用的更好理解，其中一些發(fā)現(xiàn)也可能對實(shí)體器官移植受者有益。

5.1 益生菌：益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為活的有機(jī)體，當(dāng)以足夠的量給藥時(shí)，可以為宿主帶來健康益處［63］。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌早已用在治療慢性腎衰竭［64-65］。同樣在潰瘍性結(jié)腸炎中，與金標(biāo)準(zhǔn)美沙拉嗪相比益生菌 Escherichia coli Nissle 1917在緩解病情方面顯示出相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩裕?6］。益生菌在器官移植的研究大多數(shù)集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，其中有研究表明，使用某些益生菌可以調(diào)節(jié)同種異體移植物的免疫，并減輕了免疫抑制劑對小鼠的毒性［67-68］。有學(xué)者研究表明，益生菌能夠通過減少NFkB 和 MAPK 的激活來增強(qiáng)腸道屏障、改善黏膜免疫和調(diào)節(jié)宿主信號通路［69-70］。益生元是一種食物成分，可以選擇性地促進(jìn)有益腸道細(xì)菌的生長，為宿主帶來與微生物調(diào)節(jié)相關(guān)的健康益處［71］，其在體內(nèi)可能的作用機(jī)制是增加 SCFA 的產(chǎn)生并降低腸道pH 值［72］。目前，在腎移植腸道微生物的研究中尚未見到益生元的報(bào)道。

5.2 糞便微生物移植：糞便微生物群移植 （fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將健康供體的糞便轉(zhuǎn)移到因微生物群改變而導(dǎo)致疾病的患者的結(jié)腸中，目的是恢復(fù)正常的微生物群，從而治愈疾病，最早的應(yīng)用是在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）［73］。在一篇病例報(bào)告中，1 例肺移植和1 例腎移植，他們在術(shù)后都發(fā)生的艱難梭菌感染引起的腹瀉，他們都在序貫的FMT 后治愈了由艱難梭菌引起的腹瀉［74］。在一項(xiàng)多中心、回顧性研究也證明了FMT 在治療復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重或爆發(fā)性艱難梭菌感染是安全有效的［75］。不僅如此，通過FMT 還可以提高了微生物多樣性并重建了患者的腸道微生物群組成［76-77］，這一點(diǎn)在Lee 等［58］的研究中也得到了驗(yàn)證。但是，由于缺乏關(guān)于供體的選擇、移植材料質(zhì)量控制和使用方式的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，阻礙了FMT 在臨床上的推廣與實(shí)踐。

5.3 噬菌體療法：噬菌體是一種感染細(xì)菌的病毒，早期主要是用來治療感染性疾病，后來逐漸被抗生素取代，但是，隨著抗菌藥物耐藥性的增加，尤其是多重耐藥菌的出現(xiàn)，噬菌體的抗菌活性正在被再次探索［78］。噬菌體療法是利用噬菌體對宿主高度特異性的天然能力，來靶向殺死宿主細(xì)菌，從而達(dá)到治療細(xì)菌感染的目的。噬菌體不僅可以消除和控制病原菌感染，而且通過對其添加新的功能還可以動(dòng)態(tài)的調(diào)節(jié)微生物群。在一項(xiàng)病例報(bào)告中，3 例肺移植患者感染了多重耐藥菌，并接受了個(gè)體化的噬菌體治療，其中2 例患者好轉(zhuǎn)出院，并且沒有報(bào)告與治療相關(guān)的不良事件［79］。而另一項(xiàng)病例報(bào)告中，1 例因腎移植后反復(fù)慢性尿路感染的患者在接受其他治療方案和噬菌體療法后，其臨床癥狀得到改善，并且沒有再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)而且也沒有出現(xiàn)噬菌體療法后的相關(guān)不良反應(yīng)事件［80］。

總之，微生物干預(yù)措施在改善治療效果等方面有著巨大的潛力，但是由于其安全性、實(shí)施方案等還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此，在臨床上的應(yīng)用還存在著許許多多的障礙。加之，微生物群在個(gè)體的巨大差異性，所以未來的研究應(yīng)該更加注重個(gè)體化的微生物療法。

6 總 結(jié)

微生物組學(xué)的研究正在改變我們對宿主的生理狀態(tài)和疾病的認(rèn)識，在器官移植中，它對受者免疫力、免疫抑制劑的代謝和感染、排斥反應(yīng)、腹瀉等術(shù)后并發(fā)癥的影響變得越來越明顯。同時(shí)，腎移植術(shù)后受者的腸道菌群組又受許多外部因素的影響，比如飲食習(xí)慣、藥物的使用、以及居住環(huán)境等。因此，在移植后的隨訪中的用藥不僅要考慮對受者腸道微生物的影響，還要結(jié)合目前對腸道微生物的理解制定一個(gè)合理的、個(gè)體化的治療方案。而未來還應(yīng)該開展多中心的關(guān)于移植后受者腸道微生物組學(xué)的研究，完善受者腸道微生物群的宏基因組測序，來闡述受者腸道微生物與機(jī)體的相互作用、相互影響。隨著微生物的干預(yù)的益處在腎移植領(lǐng)域的顯現(xiàn)，廣泛的微生物干預(yù)措施如益生菌、益生元以及糞便移植的安全性和有效性已得到驗(yàn)證，而微生物的個(gè)體化、靶向、特異性的精確干預(yù)措施會(huì)成為新興的治療方向。