汪 飛 佘瑞濤 蔡其銳 林遠(yuǎn)方(通信作者)

( 深圳市中醫(yī)院, 廣東 深圳 518034 )

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是一種結(jié)構(gòu)性的、橫向的、旋轉(zhuǎn)的三維脊柱畸形,發(fā)生在青春期或青春期前后,其中除先天性及綜合性以外引起的脊柱側(cè)彎類型稱為特發(fā)性脊柱側(cè)凸[1-2]。 根據(jù)特發(fā)性脊柱側(cè)凸的自然病程,脊柱側(cè)凸率在青春期生長突增期發(fā)展最為迅速[3],目前AIS 在10 -16 歲健康人群中發(fā)生率為13%[1],對(duì)于＜10°輕微脊柱側(cè)凸患者,無明顯性別差異,但女性發(fā)展為更嚴(yán)重側(cè)彎的可能性要高5 - 10 倍[4]。AIS 患者在骨骼發(fā)育成熟后,其側(cè)彎程度仍可能進(jìn)一步增加,嚴(yán)重者導(dǎo)致疼痛、身體畸形、心肺功能受損等[2]。 目前在治療上包括保守治療和手術(shù)治療,其中保守治療包括支具、推拿、物理治療、生物反饋、運(yùn)動(dòng)療法等,治療的主要目的是防止側(cè)凸的進(jìn)展,而非糾正側(cè)凸[5]。 本文以期為青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸癥患者臨床研究提供理論指導(dǎo)和依據(jù),將對(duì)青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)討論,綜述如下。

1 遺傳相關(guān)學(xué)說

目前對(duì)于遺傳導(dǎo)致的AIS 是臨床熱門研究,已有大量研究報(bào)告,通常認(rèn)為AIS 的發(fā)病是多基因單個(gè)或共同作用于脊柱,其中基因遺傳或變異可以作用于脊柱骨質(zhì)、軟組織、生物力學(xué)等多方面。

1.1 遺傳因素

通過基因富集分析,發(fā)現(xiàn)AIS 是一種復(fù)雜多基因疾病,具有多種表達(dá)和外顯率,與單基因疾病不同,其發(fā)病機(jī)制可能涉及多個(gè)基因復(fù)雜的相互作用[6]。 Carry[7]對(duì)8 對(duì)同卵雙胞胎分析全基因甲基化程度,發(fā)現(xiàn)28 個(gè)差異甲基化區(qū)域與脊柱曲線嚴(yán)重程度具有一致的關(guān)聯(lián),基于骨骼中甲基化一致性的區(qū)域優(yōu)先級(jí)確定了骨骼形成與重塑、能量穩(wěn)態(tài)、WNT信號(hào)傳導(dǎo)等相關(guān)的啟動(dòng)子區(qū)域,ESR1 調(diào)節(jié)區(qū)的DNA甲基化水平對(duì)特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者的肌肉組織定位具有特異性,ESR1 T -DMR2 CpGs 甲基化差異影響椎旁深部肌肉,與脊柱側(cè)凸的嚴(yán)重程度有關(guān)[8]。 研究者[9]以斑馬魚為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)多個(gè)與脊柱側(cè)彎相關(guān)的基因,主要參與骨骼發(fā)育、纖毛發(fā)生和免疫反應(yīng)等3 個(gè)生物過程。 在對(duì)4 317 名中國AIS 患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)Lbx1、Pax3 和Tbx1 等都是與骨骼肌發(fā)育相關(guān)的易感基因,影響骨骼發(fā)育[10]。日本一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn),BOC 基因表達(dá)與骨礦物質(zhì)含量呈正相關(guān),SEC16B 的表達(dá)與AIS 患者側(cè)彎嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),兩者均對(duì)AIS 患者脊柱骨骼產(chǎn)生影響。胚胎期缺失ADGRG6 基因會(huì)導(dǎo)致脊柱的部分細(xì)微結(jié)構(gòu)或生物力學(xué)發(fā)生變化,從而使脊柱骨骼在快速生長期的脊柱側(cè)凸易感性增加[10]。 Luo[12]等發(fā)現(xiàn)Tent5a 是AIS 的易感基因,通過維持肌細(xì)胞生成素的穩(wěn)定性來抑制I 型肌纖維的成熟。 AIS 患者間充質(zhì)干細(xì)胞具有成軟骨分化作用,而Ras 同源基因家族成員A (RHOA) 基因能夠調(diào)控脊柱軟骨[13]。CREB 信號(hào)缺失也會(huì)導(dǎo)致脊柱間軟骨和致密結(jié)締組織異常,影響脊柱整體生物力學(xué)[14]。 一項(xiàng)針對(duì)法裔加拿大人和英國人的靶向或全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn),POC5 基因是一種與AIS 密切相關(guān)的纖毛基因,纖毛作為一種動(dòng)態(tài)的機(jī)械感覺細(xì)胞器,正常成骨細(xì)胞會(huì)根據(jù)施加的機(jī)械刺激的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間來改變纖毛的長度,而AIS 患者成骨細(xì)胞不能通過機(jī)械刺激改變纖毛長度,青少年時(shí)期脊柱不斷的刺激生長和骨骼重塑,通過施加的機(jī)械應(yīng)力會(huì)對(duì)脊柱側(cè)彎產(chǎn)生一定的影響[15-16]。 Xu[17]等研究發(fā)現(xiàn),GPR126、BCL2和BNC2 等基因序列也是AIS 的易感基因。

1.2 基因變異

除參與AIS 發(fā)病機(jī)制的遺傳基因外,研究發(fā)現(xiàn)基因變異也會(huì)對(duì)AIS 發(fā)病產(chǎn)生影響,基因變異可以導(dǎo)致人類G 蛋白隅聯(lián)受體突變,損害骨骼發(fā)育或新陳代謝,導(dǎo)致骨病及功能障礙[18]。 通過高通量單細(xì)胞RNA 測(cè)序,發(fā)現(xiàn)軟骨祖細(xì)胞其中一個(gè)亞型CPC -SLC2A1 的基因缺失,會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖和肥大[19],軟骨細(xì)胞中增強(qiáng)的低氧誘導(dǎo)因子-1 信號(hào)傳導(dǎo)可導(dǎo)致葡萄糖氧化減少,從而導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良[20],并進(jìn)一步導(dǎo)致AIS 中的軟骨內(nèi)骨化缺陷,P -胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)人體長板軟骨功能增強(qiáng),同時(shí)作用于椎體間軟骨[21]。 Wu[22]等對(duì)302名AIS 患者進(jìn)行外顯子組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)突變的ADAMTSL2 和LTBP4 基因在AIS 隊(duì)列中具有生物相關(guān)性,單獨(dú)的ADAMTSL2 或LTBP4 變異不存在脊柱側(cè)凸的臨床表現(xiàn)[23],當(dāng)兩者形成變體組合時(shí),會(huì)通過改變它們的三維結(jié)構(gòu)來削弱蛋白質(zhì)之間的結(jié)合親和力,從而影響人體脊柱骨骼而非結(jié)締組織[22]。

2 內(nèi)分泌及代謝相關(guān)學(xué)說

AIS 為青春期患者,與人體內(nèi)分泌及代謝關(guān)系密切,可以通過激素、免疫介質(zhì)、蛋白代謝、礦物質(zhì)等多種途徑作用于人體,影響脊柱正常發(fā)育。

2.1 內(nèi)分泌相關(guān)

青春期是身體發(fā)育的一個(gè)階段,調(diào)節(jié)身體生長發(fā)育的各種激素水平迅速變化。 多項(xiàng)研究報(bào)道,發(fā)生AIS 的青少年多種激素水平異常,提示激素因素可能在AIS 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[24]。 人體二肽基肽酶4 異?？赡軐?dǎo)致成肌細(xì)胞中胰島素和葡萄糖敏感性受損,影響肌肉生成過程中的細(xì)胞活力[25],胰島素在肌肉發(fā)育和功能中具有重要作用,AIS 患者成骨細(xì)胞中二肽基肽酶4 基因和蛋白質(zhì)表達(dá)較低,因此會(huì)對(duì)AIS 患者脊柱產(chǎn)生一定影響[26]。脊柱機(jī)械應(yīng)力改變會(huì)增加人體椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞中的促炎性基因的表達(dá),同時(shí)與局部炎癥環(huán)境相互協(xié)同,促進(jìn)炎癥標(biāo)志物(如白介素、前列腺素)、補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑和組織蛋白酶等物質(zhì)上調(diào),影響椎間盤的微環(huán)境及對(duì)椎間盤的退行性調(diào)節(jié)[27-28]。 褪黑激素可以通過其MT2 受體對(duì)AIS 患者的肌肉骨骼系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生影響,如調(diào)節(jié)成骨和軟骨分化,但僅表明兩者存在一定的關(guān)聯(lián)性,而不是直接因果關(guān)系[29]。 Wu[30]等研究發(fā)現(xiàn)AIS 患者的雄激素水平降低,而雄激素與骨代謝、骨骼肌生長以及蛋白質(zhì)合成和代謝密切相關(guān),因此與AIS 的發(fā)展存在一定關(guān)系。 瘦素可以通過調(diào)節(jié)下丘腦中神經(jīng)肽的表達(dá)和誘導(dǎo)交感神經(jīng)激活來調(diào)節(jié)皮質(zhì)骨形成,影響脊柱側(cè)彎的程度[31]。 相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)生長激素、脂聯(lián)素和雌激素等多種內(nèi)分泌相關(guān)因素異常也可能引起AIS。

2.2 代謝相關(guān)

Xiao[32]等發(fā)現(xiàn)AIS 組血漿中有72 種代謝物發(fā)生顯著變化,主要包括有機(jī)氧化合物、羧酸及其衍生物、脂肪酰基、甾體和甾體衍生物、酮酸及其衍生物。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)與體質(zhì)量指數(shù)、骨密度、電解質(zhì)、科布角等相關(guān)。 維生素D 缺乏會(huì)導(dǎo)致AIS患者骨質(zhì)減少影響峰值骨量,甚至導(dǎo)致成年后骨質(zhì)疏松,低骨密度也會(huì)導(dǎo)致患者科布角增大[33],發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白、纖維蛋白原和鈣調(diào)蛋白等也可能與曲線嚴(yán)重程度相關(guān)[34]。 間充質(zhì)干細(xì)胞是成骨細(xì)胞的來源,決定了骨骼系統(tǒng)發(fā)育中的成骨能力,因此在各種發(fā)育異常疾病中起關(guān)鍵作用[35]。 蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物如骨特異性堿性磷酸酶、1 型膠原n 端前肽、尿液膠原交聯(lián)C 端肽等可以不同程度評(píng)估骨形成和骨吸收[36]。 AIS 患者的骨代謝異常與脊柱側(cè)彎嚴(yán)重程度相關(guān)[37],胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5 和免疫細(xì)胞之間的免疫異常,可能導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞炎癥爆發(fā)和免疫監(jiān)視不足,異常激活人體多條信號(hào)通路,這些信號(hào)通路在AIS 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)AIS 患者存在多種差異表達(dá)的蛋白升高,其中18 種在肌肉表達(dá)和肌肉活動(dòng)中發(fā)揮重要作用,Wang[39]等研究表明,在進(jìn)行性AIS 脊旁肌肉微觀水平上可能存在肌肉結(jié)構(gòu)蛋白損傷。 脊柱不同機(jī)械應(yīng)力可以激活不同的蛋白質(zhì)分子通路,作用于脊柱旁軟組織[40]。 Zhu[41]等通過對(duì)AIS 研究發(fā)現(xiàn),血鈣、血磷能通過影響人體骨骼鈣磷代謝的調(diào)節(jié)參與AIS 的發(fā)病機(jī)制。

3 脊柱生物力學(xué)相關(guān)學(xué)說

脊柱椎骨、椎間及椎旁軟組織、脊柱功能單位等多方面的脊柱生物力學(xué)問題,均可能導(dǎo)致AIS 的發(fā)病,通過該途徑研究發(fā)病機(jī)制,有利于后期運(yùn)動(dòng)康復(fù)診療方案的制訂與實(shí)施。

3.1 椎骨生物力學(xué)特性

Dubousset[42]最先提出了骨盆椎的概念,建議將骨盆視為另一個(gè)尾椎。 腰5 傾斜角是AIS 的重要危險(xiǎn)因素,也會(huì)導(dǎo)致骨盆傾角、骶骨傾斜角代償性改變,當(dāng)腰椎曲度增大后脊柱失代償角度增加,維持脊柱和骨盆矢狀面的不穩(wěn)定性增加,影響矢狀位上的平衡[43]。 青春期是人體骨骼發(fā)育的高峰期,骨盆傾斜角受到骨骼成熟度及骨盆形態(tài)影響[3],也是構(gòu)建整個(gè)脊柱的基礎(chǔ),影響脊柱的整個(gè)矢狀對(duì)齊。 研究發(fā)現(xiàn)AIS 患者脊柱冠狀面畸形的矯正與骨盆矢狀面代償性的改變,可以引起的脊柱矢狀面?zhèn)葟澋母纳芠44]。 腿長差異、骨盆不對(duì)稱和脊柱側(cè)凸之間的關(guān)聯(lián),不對(duì)稱姿勢(shì)平衡與脊柱曲線的凸度和凹度相關(guān)[45]。

3.2 椎旁及椎間軟組織生物力學(xué)特性

椎間盤內(nèi)壓力被認(rèn)為是AIS 的驅(qū)動(dòng)因素,當(dāng)其壓力增加會(huì)使纖維環(huán)和縱韌帶過度緊張,青少年時(shí)期脊柱過度生長也會(huì)導(dǎo)致脊柱后韌帶張力增高、前韌帶張力降低,影響脊柱重塑和生長[46]。 以三維彈簧模型模擬AIS 患者脊柱,刺激彎曲的脊柱和栓繩的脊髓,當(dāng)脊柱神經(jīng)-骨性生長的不匹配,脊柱只要出現(xiàn)平面上的側(cè)凸,就會(huì)導(dǎo)致肌肉、韌帶的改變,因此認(rèn)為脊旁韌帶也參與AIS 發(fā)病機(jī)制的形成。 無論靜態(tài)或動(dòng)態(tài),斜方肌、背闊肌、豎脊肌等脊旁肌肉不對(duì)稱性是導(dǎo)致脊柱側(cè)凸的重要原因[47],研究認(rèn)為與動(dòng)態(tài)相比,靜態(tài)坐位時(shí)肌肉活動(dòng)更容易失衡。 脊柱凸面主要是I 型肌纖維,具有更強(qiáng)的抗疲勞性和更低的收縮速度[49]。 Liang[48]等脊柱凹面膠原蛋白水平與嚴(yán)重退行性脊柱病變相似,出現(xiàn)脊旁肌肉神經(jīng)電生理活動(dòng)不平衡[47],組織張力異常改變等表現(xiàn)[50],均會(huì)影響姿勢(shì)平衡和肌肉耐力,對(duì)脊柱側(cè)彎產(chǎn)生影響。

3.3 脊柱功能單位生物力學(xué)特性

AIS 患者復(fù)雜的三維脊柱畸形包括旋轉(zhuǎn)、前凸、根尖區(qū)和中立交界區(qū),這些區(qū)域可改變脊柱的矢狀面,研究表明矢狀位失調(diào)模式是AIS 早期發(fā)病機(jī)制的重要組成部分[51]。 Castelein[52]等認(rèn)為脊柱水平面的機(jī)械性旋轉(zhuǎn)失代償,會(huì)導(dǎo)致椎間盤機(jī)械應(yīng)力改變,隨著胸椎冠狀彎曲嚴(yán)重程度的增加,脊椎和椎間盤的解剖不對(duì)稱性也會(huì)增加,但嚴(yán)重程度與椎體變化的相關(guān)性比與椎間盤變化的相關(guān)性更強(qiáng)[53]。

4 神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說

中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)均參與AIS 的發(fā)病機(jī)制,大腦通過身體各部位的本體感受器來告知身體各部分的相對(duì)位置和運(yùn)動(dòng),保持脊柱的對(duì)齊和平衡,本體感覺參與身體動(dòng)態(tài)平衡的控制[8],也可以通過軀體本體和外感傳入神經(jīng)異常反映重力垂直線知覺改變,在大多數(shù)AIS 患者中,主觀姿勢(shì)垂直右移,而主觀視覺垂直沒有改變[54]。 研究發(fā)現(xiàn)AIS 患者常表現(xiàn)出本體感覺缺陷,主要影響人體運(yùn)動(dòng)方式和關(guān)節(jié)活動(dòng)功能[55]。 Zaydman[56]等發(fā)現(xiàn)AIS 患者胚胎早期,神經(jīng)嵴細(xì)胞不能通過體節(jié)的前半部遷移,而沉積在骨質(zhì)中,反過來造成了軟骨、成骨不足的椎體生長板。 AIS 患者神經(jīng)機(jī)械敏感性增加,可以限制脊柱的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)范圍,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的代償性損傷[57]。 AIS患者運(yùn)動(dòng)和前庭功能相關(guān)的大腦皮層厚度及小腦體積存在差異[55],前庭反射異常通常會(huì)導(dǎo)致椎旁肌肉不對(duì)稱收縮,從而導(dǎo)致椎體軟骨和骨骼結(jié)構(gòu)發(fā)育異常,最終導(dǎo)致脊柱側(cè)彎,但僅表明前庭運(yùn)動(dòng)或感覺運(yùn)動(dòng)控制受損可能與脊柱側(cè)凸的發(fā)病有關(guān),未必與側(cè)彎的進(jìn)展有關(guān)[58]。

5 環(huán)境生活方式

Cheng[8]等認(rèn)為環(huán)境因素對(duì)AIS 的發(fā)病具有重要影響,脊柱骨骼系統(tǒng)的生長和穩(wěn)定與人體脂肪組織和無脂肪質(zhì)量密切相關(guān),臨床常通過正確測(cè)量身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來進(jìn)行計(jì)算[37]。Watanabe[59]等發(fā)現(xiàn)芭蕾舞蹈、低BMI 人員脊柱旋轉(zhuǎn)活動(dòng)增加后AIS 患病率增加,而與生活方式如書包重量、吸二手煙[60]等關(guān)系不大。 胸段側(cè)彎程度與柔韌性之間呈負(fù)相關(guān),而柔韌性與患者年齡或矢狀面參數(shù)之間沒有顯著相關(guān)性[61]。 步態(tài)異常也可以影響脊柱側(cè)彎,在步態(tài)支撐期末,腳趾離地階段之前降低的峰值足底壓力表明AIS 患者可能存在向后傾斜并有姿勢(shì)搖擺[62]。

6 其他相關(guān)因素

目前對(duì)于AIS 發(fā)病機(jī)制研究眾多,但并未形成同意觀點(diǎn)。 Catanzariti[63]等提出了一個(gè)系統(tǒng)病理生理學(xué)概念,當(dāng)涉及直立姿勢(shì)控制的問題時(shí),前庭、視覺和軀體感覺輸入的多感覺整體受到干擾。 研究發(fā)現(xiàn)[64]AIS 患者牙頜畸形更為常見,且咬肌肌容積更小,但雙側(cè)無明顯的不對(duì)稱性。 當(dāng)患者存在視覺缺失時(shí),頭部位置感覺差,斜視患者保持姿勢(shì)平衡的能力非常弱,存在本體感覺失調(diào)和肌肉骨骼畸形,冠狀側(cè)凸的患病率增高[65]。 AIS 患者的聽覺系統(tǒng)存在感知和認(rèn)知不對(duì)稱或偏側(cè)化,研究發(fā)現(xiàn)左耳與右耳的聽力接收存在不對(duì)稱性,左耳的接收反應(yīng)低于健康個(gè)體,會(huì)造成脊柱曲率的改變[66]。 一項(xiàng)對(duì)AIS 患者流行病學(xué)調(diào)查研究[67],AIS 患者更容易出現(xiàn)情緒障礙和行為障礙等心理相關(guān)問題,但通常認(rèn)為是患病后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。

AIS 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明,以基因遺傳、內(nèi)分泌及代謝、脊柱生物力學(xué)改變、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、環(huán)境生活方式等因素相關(guān),但AIS 發(fā)病中的眾多機(jī)制仍不完全清楚,發(fā)病過程亟待闡明。 對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究有助于提高社會(huì)人群對(duì)AIS 疾病的認(rèn)識(shí),提高重視程度,同時(shí)有利于臨床工作者制訂針對(duì)性治療方案、提高臨床療效,因此在未來工作中需要進(jìn)一步探討、研究。