張慶懷 韓阿蒙 楊森 李秀梅 趙健鑫 張彥秋

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[1],乳腺癌已取代肺癌,成為全球發(fā)病數(shù)第一的癌種。2020年,全球新增乳腺癌患者226萬人。在中國(guó),乳腺癌位于肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌之后,發(fā)病數(shù)位居第四位。乳腺癌嚴(yán)重威脅著女性的健康,給家庭和社會(huì)帶來了極大的負(fù)擔(dān),深入研究乳腺癌治療方案及其療效,具有重要的意義。目前,早期乳腺癌患者主要采用乳腺保乳術(shù),保乳術(shù)后常規(guī)進(jìn)行放射治療,以降低局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和提高總生存率。乳腺癌保乳術(shù)后放療技術(shù)主要包括,三維適形放療技術(shù)(Three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)、固定野調(diào)強(qiáng)放療(Fixed-field intensity-modulated radiotherapy,ff-IMRT)[2-3]、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(Volumetric-modulated arc therapy,VMAT)[4-5]技術(shù)以及聯(lián)合放療技術(shù)CRT+IMRT[6-7]和CRT+VMAT[8-10]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于乳腺癌保乳術(shù)后采用上述技術(shù)后的療效與副作用的比較研究較少。本文將分析比較五種放療技術(shù)的療效和副作用。

1 材料與方法

1.1 患者選擇

選取乳腺癌保乳術(shù)患者200例,患者為2015年1月1日—2017年1月1日在河北醫(yī)科大學(xué)附屬秦皇島市第一醫(yī)院放射治療科接受治療,隨機(jī)分為五組,每組40例患者。第一組(3D-CRT組)選擇3D-CRT技術(shù),第二組(ff-IMRT組)選擇ff-IMRT技術(shù),第三組(VMAT組)選擇VMAT技術(shù),第四組(CRT+IMRT組)選擇CRT+IMRT技術(shù),第五組(CRT+VMAT組)選擇CRT+VMAT技術(shù)?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均為乳腺癌保乳術(shù)后女性且KPS評(píng)分均在70分以上;(2)期別為pT1-2N0M0;(3)術(shù)前均未行新輔助治療;(4)無鎖骨上、內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(5)患者均簽署知情同意書?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn):(1)既往有胸部外傷、手術(shù)或放化療史;(2)原發(fā)腫瘤的大小不詳,不能準(zhǔn)確判斷術(shù)后病理T分期;(3)雙側(cè)乳腺腫瘤、乳腺轉(zhuǎn)移瘤、腋窩淋巴結(jié)無法徹底清掃單純行乳房腫物切除,未行腋窩處理,不能準(zhǔn)確判斷術(shù)后病理N分期;(4)同時(shí)伴發(fā)其它部位原發(fā)惡性腫瘤或者嚴(yán)重肝腎功能障礙及營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病。患者的基本臨床信息如表1所示。本研究通過了秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)(倫理批號(hào):2017B013)。

表1 五組患者間一般數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的比較

1.2 CT掃描定位

患者采用仰臥位進(jìn)行模擬定位,使用乳腺托架對(duì)患者進(jìn)行固定于大孔徑CT掃描,圖像層厚為2.5 mm。CT圖像經(jīng)瓦里安網(wǎng)絡(luò)腫瘤治療綜合管理軟件傳送到網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器。

1.3 靶區(qū)和危及器官的勾畫

在治療計(jì)劃系統(tǒng)上由同一組副主任以上的放療醫(yī)生勾畫靶區(qū)和危及器官。臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV),包括患側(cè)乳腺、胸大肌筋膜,不包括皮膚、胸大小肌、肋骨和肋間肌(除非這些部位受侵)[11]。計(jì)劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)為CTV外放,頭腳方向1～1.5 cm,胸骨、腋窩、肺方向外放0.5～1 cm,皮膚方向不外放(限皮下0.5 cm)。危及器官包括對(duì)側(cè)肺、雙肺、同側(cè)肺、心臟、食管、脊髓、對(duì)側(cè)乳腺、皮膚。

1.4 方案設(shè)計(jì)

由副高級(jí)放療劑量師在VARIAN公司的Eclipse方案系統(tǒng)(版本15.6)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)方案。算法均選擇AAA算法,計(jì)算網(wǎng)格大小為3 mm。五種放療方案的射野中心位置相同且射線質(zhì)均為6 MV。第一種方案3D-CRT,方案設(shè)置為兩個(gè)切線野且切肺最少,添加合適角度的動(dòng)態(tài)楔形板提高靶區(qū)的均勻度和適形度,射野靠近皮膚一側(cè)準(zhǔn)直器有2 cm的外放,準(zhǔn)直器角度調(diào)為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第二種ff-IMRT方案,ff-IMRT計(jì)劃為4個(gè)切線方向調(diào)強(qiáng)野,其中2個(gè)射野角度和3D-CRT計(jì)劃一致,另外兩個(gè)射野角度分別與上面2個(gè)射野相差20度,準(zhǔn)直器角度調(diào)為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第三種VMAT方案,VMAT計(jì)劃射野為一個(gè)弧,弧的起始角度和終止角度和3D-CRT計(jì)劃的兩個(gè)切線野角度一致,并且去掉中間60度的弧,兩側(cè)各設(shè)置60度的弧,準(zhǔn)直器角度調(diào)為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第四種CRT+IMRT方案,3D-CRT計(jì)劃與第一種方案相同,IMRT計(jì)劃為兩切線調(diào)強(qiáng)野,準(zhǔn)直器角度調(diào)為切肺最少的角度,治療床角度為0度,把3D-CRT計(jì)劃作為基準(zhǔn)計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化。第五種CRT+VMAT方案,3D-CRT計(jì)劃與第一種方案相同,VMAT計(jì)劃的射野為一個(gè)部分弧,弧的起始角度和終止角度和3D-CRT計(jì)劃的兩個(gè)切線野角度一致,并且去掉中間60度的弧,兩側(cè)各設(shè)置60度的弧,準(zhǔn)直器角度調(diào)為切肺最少的角度,治療床角度為0度,把3D-CRT計(jì)劃作為基準(zhǔn)計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化。五種方案的處方劑量相同,全乳腺處方劑量為50 Gy/25 f,局部病灶電子線補(bǔ)量10～14 Gy,IMRT和VMAT與3D-CRT的劑量比例均為1∶4,并滿足95%以上的靶體積被處方劑量線包繞,危及器官的受量均滿足相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 復(fù)查和隨訪

從患者保乳手術(shù)后,前3年平均半年隨診和復(fù)查1次,第四年和第五年每年隨診和復(fù)查1次,隨訪截止日期為2023年4月30日,患者隨訪時(shí)間范圍為60～100個(gè)月,中位隨訪時(shí)間86個(gè)月。本研究的隨診資料來源于患者手術(shù)、放療和復(fù)查病歷以及臨床醫(yī)生電話隨訪。

1.6 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)[12]包括:(1)局部區(qū)域復(fù)發(fā)(Locoregional recurrence,LRR):定義為病理或影像學(xué)證實(shí)的同側(cè)乳腺、腋窩、鎖骨上或內(nèi)乳區(qū)出現(xiàn)復(fù)發(fā);(2)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Distant metastasis,DM):定義為病理或影像學(xué)證實(shí)局部區(qū)域以外出現(xiàn)進(jìn)展,對(duì)側(cè)乳腺癌除外;(3)無病生存期(Disease free survival,DFS):為手術(shù)至腫瘤出現(xiàn)任意復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間;(4)總生存期(Overall survival,OS):為手術(shù)至任何原因引起的死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.7 副作用評(píng)價(jià)

副作用評(píng)價(jià)主要包括在臨床中常見的急性放射性肺炎,急性放射性皮炎和晚期放射性心臟損傷。按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)標(biāo)準(zhǔn)[13],急性放射性肺炎(Radiation pneumonia,RP)分為0～5級(jí)。0級(jí):沒有改變;1級(jí):輕度干咳或勞累后呼吸困難;2級(jí):持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥或稍活動(dòng)后呼吸困難,休息時(shí)無呼吸困難;3級(jí):重度咳嗽,麻醉性止咳藥無效,或休息時(shí)呼吸困難,臨床或影像有放射性肺炎的證據(jù),間斷吸氧或可能需要類固醇治療;4級(jí):嚴(yán)重呼吸功能不全或持續(xù)吸氧或輔助通氣治療;5級(jí):致命性。本研究擬對(duì)≥1級(jí)的放射性肺炎進(jìn)行分析,患者發(fā)生放射性肺炎的為RP組,未發(fā)生放射性肺炎為非RP組。按照美國(guó)RTOG標(biāo)準(zhǔn)[14],急性放射性皮炎總共分為5級(jí),0級(jí):皮膚無變化;1級(jí):濾泡樣暗紅色斑,脫發(fā),干性脫皮,出汗減少;2級(jí):觸痛性或鮮色紅斑,片裝濕性脫皮,中度水腫;3級(jí):皮膚褶皺以外部位的融合的濕性脫皮,凹陷性水腫;4級(jí):潰瘍、出血、壞死。按照美國(guó)RTOG標(biāo)準(zhǔn)[15]晚期放射性心臟損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下:0級(jí):無變化;1級(jí):無癥狀但有客觀的心電圖變化證據(jù),或心包異常,無其他心臟病的證據(jù);2級(jí):有癥狀,伴心電圖改變和影像學(xué)上充血性心力衰竭的表現(xiàn),或心包疾患、無需治療;3級(jí):充血性心力衰竭、心絞痛、心包疾患、對(duì)治療有效;4級(jí):充血性心力衰竭、心絞痛、心包疾患、心律失常、對(duì)非手術(shù)治療無效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn),生存資料使用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 五組患者間一般資料和臨床資料的比較

五組患者間一般資料和臨床資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

2.2 五組患者療效的比較

2.2.1 五組患者LRR率和DM率的比較 五組患者間LRR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.593)。五組患者間DM率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.005),CRT+VMAT組的DM率低于其他四組(表2)。

2.2.2 五組患者DFS和OS的比較 五組患者生存期相比,CRT+VMAT組患者的中位DFS和OS明顯高于其他四組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表3,圖1,圖2)。

表3 五組患者中位生存期的比較(月)

2.3 五組患者副作用比較

2.3.1 急性放射性肺炎 五組患者間急性放射性肺炎等級(jí)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.390,P=0.983)。五組患者間的0級(jí)急性放射性肺炎發(fā)生率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048),其中CRT+VMAT組發(fā)生率最低。五組患者間的2級(jí)急性放射性肺炎發(fā)生率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015),CRT+VMAT組發(fā)生率最低(表4)。

表4 五組患者急性放射性肺炎發(fā)生率的比較[n(%)]

2.3.2 急性放射性皮炎 五組患者間急性放射性皮炎等級(jí)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=10.956,P=0.027)。五組患者間2級(jí)急性放射性皮炎發(fā)生率比較,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.032),其中CRT+VMAT組的發(fā)生率最低。五組患者急性放射性皮炎的其他指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

表5 五組患者急性放射性皮炎發(fā)生率的比較[n(%)]

2.3.3 晚期放射性心臟損傷 五組患者間晚期放射性心臟損傷等級(jí)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.114,P=0.715)。五組患者間1級(jí)晚期放射性心臟損傷發(fā)生率比較,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.047),其中CRT+VMAT組最低。五組患者晚期放射性心臟損傷的其他指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表6)。

表6 五組患者晚期放射性心臟損傷發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討論

在目前國(guó)內(nèi)外乳腺癌發(fā)病率居高不下的形勢(shì)下,研究和探討如何提高乳腺癌患者的療效和生活質(zhì)量具有深遠(yuǎn)的意義。上述研究結(jié)果可見,CRT+VMAT組的生存期高于其他四組,這個(gè)結(jié)果具有潛在的臨床指導(dǎo)意義。發(fā)展新的放療技術(shù)、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療,其最終的目的是提高患者的療效,簡(jiǎn)單地講就是使得患者活的時(shí)間更長(zhǎng)乃至長(zhǎng)期生存。乳腺癌保乳術(shù)后放療能夠降低LRR率和DM率及提高生存率已成共識(shí)[16],本文對(duì)不同的放療技術(shù)對(duì)療效的影響進(jìn)行比較,研究結(jié)果顯示,對(duì)于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT和CRT+VMAT五種放療技術(shù),CRT+VMAT技術(shù)在延長(zhǎng)生存期方面優(yōu)于其他四種技術(shù)。

相對(duì)于大多數(shù)癌癥患者,乳腺癌患者保乳術(shù)后生存期較長(zhǎng),為提高患者生存期內(nèi)的生活質(zhì)量,研究乳腺癌保乳術(shù)后放療的副作用具有重要的意義。本文的研究結(jié)果顯示,聯(lián)合放療技術(shù)CRT+VMAT的急性放射性肺炎發(fā)生率、急性放射性皮炎發(fā)生率和晚期放射性心臟損傷發(fā)生率均低于單一放療技術(shù)ff-IMRT或者VMAT,且低于CRT+IMRT。臨床實(shí)踐中,乳腺癌急性放射性肺炎較少發(fā)生,且發(fā)生的也均為較低級(jí)別,經(jīng)過積極的藥物治療均能恢復(fù)正常,一般很少影響到患者的生活質(zhì)量。Jung等[17]研究表明,有些在CT圖像上有急性放射性肺炎特征的患者沒有急性放射性肺炎的臨床癥狀,臨床實(shí)踐中我們應(yīng)注意加以甄別,防止無臨床癥狀的急性放射性肺炎患者發(fā)展為高級(jí)別的放射性肺炎。放射性皮炎在臨床中較為常見,隨著對(duì)患者放療中和放療后患者皮膚的專業(yè)護(hù)理和指導(dǎo)[18],患者皮膚反應(yīng)有所降低。放射性心臟的晚期損傷是近些年來業(yè)內(nèi)較為關(guān)注的副作用,一般發(fā)生在患者放療五年之后,對(duì)患者的生活質(zhì)量有一定的影響[19-20]?；颊叽_診發(fā)生放射性心臟損傷后,應(yīng)積極地進(jìn)行心內(nèi)科治療,以緩解和減輕癥狀。此外,患者根據(jù)個(gè)體情況,如減肥降低心臟負(fù)擔(dān)、適當(dāng)進(jìn)行有氧鍛煉及合理的膳食,均對(duì)降低放射性心臟損傷有積極的作用。一項(xiàng)針對(duì)較大年齡人群的研究表明[21],心臟所接受的平均劑量每增加1 Gy,重大冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加7.4%。因此,在設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時(shí),選擇合適的放療技術(shù),最大程度地降低患者心臟的平均受量,是降低患者晚期放射性心臟損傷的根本措施。同時(shí),研究心臟早期的亞臨床損傷具有十分重要的意義,對(duì)于避免患者后期嚴(yán)重的放射性心臟損傷至關(guān)重要,這也將是課題組今后研究的重要方向。

綜上所述,CRT+VMAT技術(shù)的療效優(yōu)于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT四種放療技術(shù),放療副反應(yīng)低于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT四種技術(shù)。因此,CRT+VMAT技術(shù)值得在臨床實(shí)踐中推廣,乳腺癌保乳術(shù)后放療建議優(yōu)先推薦CRT+VMAT技術(shù)。