張瑩，李之華，劉子晗

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津，300060）

2020 年全球新發(fā)癌癥病例1 929 萬例，病死數(shù)約995 萬例［1］。近年來，我國腫瘤患者生存率逐年增長，由30.9%增至40.5%［2］。 化療所致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是腫瘤治療常見的劑量限制性副反應。研究表明［3-4］，30%~40%腫瘤患者接受化療后會出現(xiàn)不同程度的CIPN，CIPN 的出現(xiàn)會使患者的感覺、運動、自主神經(jīng)受損，表現(xiàn)為麻木、刺痛、感覺異常、精細運動障礙、肌肉無力、肌束震顫、疲乏、便秘、腹瀉、血壓改變等，嚴重降低患者生活質量。2014 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)發(fā)布了CIPN 防治指南［5］，并在2020 年進行更新［6］，發(fā)現(xiàn)目前尚無一種藥物被證明對CIPN 有確切療效。作為非藥物治療方法，運動療法可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀。 對于運動療法防治化療患者CIPN 的效果，國內外研究者開展了相關實驗［7］，但由于化療方案和干預時間的不同，導致各實驗所得出的干預效果不盡相同，尚缺乏相關綜合類的系統(tǒng)評價。 故本研究對國內外運動療法對腫瘤化療患者CIPN 的干預效果進行Meta 分析， 以期為腫瘤化療患者CIPN 的預防和治療提供循證依據(jù)，從而提高CIPN患者的生活質量。本研究已在International Platform ofRegisteredSystematicReviewand Meta-analysis Protocols 平臺注冊，注冊號為INPLASY2022100055。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 按照PICOS 原則［8］進行標準結構化：①研究對象：病理診斷為腫瘤并接受化療的患者，其國籍、種族、癌癥分期不限；②干預措施：干預組采用運動療法；③對照措施：對照組采用常規(guī)護理；④研究類型：隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)；⑤結局指標：神經(jīng)毒性、肢體神經(jīng)性疼痛、平衡功能、肌肉力量。

1.1.2 排除標準 ①干預措施為綜合性干預措施；②未對本研究測量指標進行評價； ③數(shù)據(jù)缺失無法進行分析；④重復報告；⑤會議、摘要、無法獲取原文的文獻；⑥非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

本研究檢索了中國知網(wǎng)，萬方，維普，CBM、PubMed，Embase，CINAHL，Cochrane library，Web of science 9個數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：（exercise OR physical activity OR physical activities OR physical exercise OR acute exercise OR isometric exercise OR aerobic exercise OR exercise therapy OR exercise therapies OR remedial exercise OR rehabilitation exercise) AND (cancer OR neoplasmsORtumor)AND（drugtherapyORtherapy，drug OR therapies，drug OR chemotherapy OR chemotherapies OR pharmacotherapy OR pharmacotherapies）AND（peripheral neuropathy OR peripheral neuropathies OR peripheral nervous system disease OR PNS disease OR peripheral nerve disease OR peripheral nervous system disorders OR chemotherapy-induced peripheral neuropathy OR CIPN）。 中文檢索詞：（運動療法OR 運動OR 體育OR 運動治療OR 康復訓練OR 有氧運動OR 治療性訓練）AND（化療OR 化學藥物治療）AND（癌OR 癌癥OR 腫瘤）AND（周圍神經(jīng)病變OR 周圍神經(jīng)毒性OR 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病OR 外周神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?。 檢索時間為自數(shù)據(jù)庫建立起至2022 年7 月20 日。 以PubMed 為例檢索策略見圖1 二維碼。

圖1 Pubmed 文獻檢索策略圖

1.3 文獻篩選

由2 名具有循證醫(yī)學研究背景的護理學研究生獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。 如意見不一致， 則通過討論或研究小組協(xié)助判斷解決。 文獻篩選： 按照納入標準與排除標準對文獻的題目和摘要進行初篩， 并對初步納入的文獻逐篇閱讀全文后進行復篩，最終確定納入文獻。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究者采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions［9］質量評價標準對納入的文獻進行獨立評價，再交叉核對。如2 名研究者意見不一致，則通過討論或研究小組協(xié)助判斷解決。其評價內容包括7 方面，若全部滿足上述標準，偏倚風險最低，評估等級為A 級；若部分滿足這些標準，偏倚風險為中度，評估等級為B 級；若完全不滿足這些標準，偏倚風險最高，評估等級為C 級。 本研究選入A、B 等級文獻。

1.5 資料提取

2 名研究者從所納入的每篇文獻中獨立提取數(shù)據(jù)，提取內容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家，研究對象、樣本量、干預措施、干預時長及頻率、隨訪時間、結局指標。

1.6 統(tǒng)計學分析方法

采用RevMan5.3 軟件進行數(shù)據(jù)分析。 通過χ2檢驗確定研究是否存在異質性，若P>0.1、I2≤50%認為各研究間具有同質性， 則選用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1、I2>50%說明各研究間具有異質性，則對可能導致異質性的因素進行敏感性分析來探討異質性來源；如無明顯異質性來源，則選用隨機效應模型進行Meta 分析。 對連續(xù)性資料，如采用相同測量工具得到的結果，采用加權均數(shù)差(WMD)進行分析；如對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標準化均數(shù)差(SMD)進行分析。 所有效應量以95%可信區(qū)間（95%CI）表示，檢驗水準取α=0.05。 采用Stata軟件進行Egger 檢驗評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索9 個中英文數(shù)據(jù)庫，共獲得1 725 篇文獻，其中英文文獻1 631 篇，中文文獻94 篇，使用Endnote剔除重復文獻280 篇。閱讀文獻題目和摘要后，剔除與本研究納入和排除標準不相符的文獻1 334 篇，得到文獻111 篇。 根據(jù)納入標準和排除標準進一步閱讀全文，101 篇文獻被排除，經(jīng)逐層篩選后最終納入10 篇文獻。 文獻篩選流程及結果見圖2。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入分析的10 篇文獻［10-19］發(fā)表于2012~2021年，總樣本量382 例，納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1 和表2。

表1 納入文獻的基本特征 （n=10）

表2 納入文獻的質量評價 （n=10）

2.3 結果

2.3.1 神經(jīng)毒性 2 項研究［12-13］采用神經(jīng)毒性來評價運動對腫瘤化療患者CIPN 的干預效果。 異質性結果檢驗為I2=0，P＝0.94， 表明各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，運動可以有效減輕腫瘤化療患者神經(jīng)毒性［SMD=0.63，95%CI(0.12，1.15)，P＝0.02］，見圖3。

圖3 兩組患者干預后神經(jīng)毒性效應比較森林圖

2.3.2 肢體神經(jīng)性疼痛 4 項研究［10，16，18-19］采用肢體神經(jīng)性疼痛來評價運動對腫瘤化療患者CIPN 的干預效果。異質性結果檢驗為I2=74%，P＝0.008，表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，運動可以有效減輕腫瘤化療患者肢體神經(jīng)性疼痛［SMD=-0.86，95%CI(-1.46，-0.27)，P=0.004］，見圖4。 敏感性分析，剔除NERIMAN 等［18］的研究后，結果顯示：I2=62%，P＝0.07，其異質性變小，差異仍具有統(tǒng)計學意義［SMD＝-0.64，95%CI（-1.21，-0.07），P＝0.03］，見圖5。 進一步分析對比剔除研究的一般資料及方法學， 發(fā)現(xiàn)造成異質性較大的原因可能為干預次數(shù)、每次干預時間及干預總時長未統(tǒng)一。

圖4 兩組患者干預后肢體神經(jīng)性疼痛效應比較森林圖

圖5 兩組患者干預后肢體神經(jīng)性疼痛效應敏感性分析比較森林圖

2.3.3 身體平衡功能 5 項研究［13-15，18-19］采用身體平衡功能來評價運動對腫瘤化療患者CIPN 的干預效果。 異質性結果檢驗為I2=39%，P＝0.13，表明各研究間異質性較小， 采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，運動可以有效改善腫瘤化療患者身體平衡功能［SMD=-0.75，95%CI(-1.02，-0.48)，P＜0.001］，見圖6。

圖6 兩組患者干預后身體平衡功能效應比較森林圖

2.3.4 肌肉力量 6 項研究［11，13-14，17-19］采用肌肉力量來評價運動對腫瘤化療患者CIPN 的干預效果。 異質性結果檢驗為I2=87%，P＜0.001，表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，尚不能認為運動可以提高腫瘤化療患者肌肉力量［SMD=0.50，95%CI(-0.14，1.15)，P=0.13］，見圖7。

圖7 兩組患者干預后肌肉力量效應比較森林圖

2.4 敏感性分析

通過剔除對合并結果影響大的文獻，對納入的Meta 分析的所有指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，結果顯示，所有指標2種模型合并的SMD 值及其95%CI 結果比較接近，提示本研究結果較穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚

采用Stata 軟件進行Egger 檢驗對單個指標超過5 篇（身體平衡功能）的納入文獻進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示P＞0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 本研究納入文獻質量等級為中等及以上

本次納入的10 篇RCT 文獻［10-19］方法學質量為中等及以上，每篇文獻均有明確的納入標準、排除標準。 其中6 篇［10-11，13-16］未交代隨機序列產(chǎn)生的方法，僅4 篇［12，16-18］描述了隨機分配方案隱藏，存在較高的偏倚風險。運動療法和藥物治療方法不同，很難對研究對象和實施者實施嚴格的盲法， 但本研究的結局指標均為客觀指標，未實施盲法不會對實驗結果產(chǎn)生較大的影響。 所有納入文獻均無選擇性報告結果、 均有完整結局報告， 其他偏倚方面均為低風險。所有納入文獻均比較了研究對象的基線資料，兩組之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

3.2 運動療法能降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性

本研究結果表明， 運動療法可以有效減輕腫瘤化療患者神經(jīng)毒性。 化療藥物中的有毒成分可導致周圍神經(jīng)纖維結構和功能損傷，使神經(jīng)傳導速度和神經(jīng)興奮性降低，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進而引起一系列癥狀與體征［20］，導致患者生存質量下降?；熞鸬纳窠?jīng)毒性已成為限制或停用抗腫瘤藥物的直接原因［21］。因此，有效降低化療引起的神經(jīng)毒性是目前惡性腫瘤治療中的一個重要問題。本Meta 分析結果與相關研究結果［22］顯示運動療法能降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性結果一致。 同時以往研究表明［23］，運動可以促進周圍神經(jīng)的再生；此外在神經(jīng)病變小鼠模型中，PARK 等［24］證實運動可以預防周圍神經(jīng)病變的發(fā)生； 且在糖尿病周圍神經(jīng)病變的小鼠模型中，GROOVER 等［25］證實，運動可以延緩疾病進展，以上研究說明運動療法對周圍神經(jīng)病變具有保護作用。本研究為減輕腫瘤化療患者的神經(jīng)毒性提供了切實可行的新視角， 臨床實際應用中可綜合腫瘤化療患者的身體耐受情況、心肺功能、年齡等因素，進一步完善運動策略，以期為CIPN 患者制定個體、切實有效的運動方案。

3.3 運動療法能減輕腫瘤化療患者肢體神經(jīng)性疼痛、促進身體平衡功能

本研究結果表明， 運動療法可以有效減輕腫瘤化療患者由于化療導致的肢體神經(jīng)性疼痛并可促進身體平衡。 化療所致神經(jīng)毒性會導致外周神經(jīng)功能紊亂，從而引發(fā)患者肢端感覺異常、麻木、疼痛，甚至平衡能力受損［20］，嚴重影響患者的日常生活［26］。神經(jīng)性疼痛的程度預示著腫瘤化療患者神經(jīng)損害程度和發(fā)展情況。 本研究與相關研究［27-29］證實，運動有利于減輕化療患者肢體神經(jīng)性疼痛， 促進身體平衡功能結果一致。 分析原因可能是， 運動可提升血氧飽和度，加快組織代謝，改善副交感神經(jīng)活性，提高神經(jīng)傳導速度，緩解神經(jīng)疼痛［30］。通過運動可以提高踝關節(jié)附近的肌肉力量， 進而提高了身體的平衡能力及協(xié)調性［31］。但KLECKNER 等［32］研究結果則表明，運動對減輕腫瘤化療患者神經(jīng)性疼痛無明顯效果（P＞0.05），分析原因可能是該研究納入人群不包括白血病患者且僅接受紫杉烷、鉑類或長春花堿類化療藥物，而本研究納入惡性腫瘤病種及化療藥物類別不限。 值得注意的是對于改善身體平衡程度，運動療法多采用集中于腿部的訓練，因此在臨床實踐中應注意運動的時間和強度，防止肌肉出現(xiàn)過度疲勞而摔倒。

3.4 運動療法未能增強腫瘤化療患者肌肉力量需要進一步研究證實

動物實驗表明［33］，肌肉力量的改變可以預測化療藥物所致神經(jīng)毒性在體內的累積，因此可以用來評估神經(jīng)病變的程度。但此次Meta 分析中，運動療法對患者肌肉力量的總體效應量無統(tǒng)計學意義，尚不能認為其能增強腫瘤化療患者肌肉力量。 這可能與納入的文獻數(shù)量少，肌力測量方法不同，肌肉測量部位不同以及干預時間不一致等因素有關，因此對于運動療法減輕CIPN 癥狀的研究還需要進一步證實。

3.5 局限性

國內外關于腫瘤患者CIPN 運動療法干預的文獻較少，隨機對照試驗也較少。本研究納入患者的運動形式多種多樣、干預頻次、每次干預持續(xù)的時間未完全統(tǒng)一，納入患者的地域、人群、種族、干預前身體健康水平等也不盡相同，使得納入文獻之間具有一定的異質性。本研究由于運動療法方法學局限性，較難對干預者和研究對象實施完全盲法，但建議未來研究在數(shù)據(jù)收集者的盲法上做得更加嚴謹。 本研究個別結局指標納入文獻數(shù)量較少，因此對于運動療法減輕腫瘤患者CIPN 相關癥狀的結論還有待進一步證實。

4 結論

本研究結果表明， 運動療法可以在一定程度上降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性、減輕肢體神經(jīng)性疼痛、促進身體平衡功能。運動療法作為綠色、健康的干預措施，不僅有助于改善患者臨床結局，還能節(jié)約醫(yī)療資源，建議臨床推廣應用。 未來應規(guī)范干預方案，開展大樣本、多中心、高質量的研究進行驗證，以便全面、客觀地評價運動療法對減輕CIPN 效果的有效性。