燕晶晶，龍 泓，于 晶，伍建林

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，遼寧 大連116001

2022 年美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位和死亡率第5 位［1］。近年來，乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）被視為無法手術(shù)局部晚期乳腺癌患者降低腫瘤分期的標準治療方法，也能幫助手術(shù)患者縮小腫瘤大小以增加保乳手術(shù)機會［2］。乳腺癌的高度異質(zhì)性導(dǎo)致其預(yù)后相差較大，術(shù)前評估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)測乳腺癌能否從NAC 中獲益極其重要。研究證實，乳腺癌NAC 前臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和HER2+及NAC 后是否達到病理學(xué)完全緩解（pathological complete remission，pCR）、NAC 前有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)是其預(yù)后的潛在預(yù)測因子［3-4］。但以上指標需經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理獲取，具有侵入性和不可重復(fù)性。動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）、DWI 及衍生技術(shù)、MRS 等功能成像具有無創(chuàng)、易獲得和可重復(fù)的特點［5］，可為患者及早選擇更優(yōu)化的治療方案提供支持。

1 DCE-MRI

DCE-MRI 通過綜合動態(tài)強化及形態(tài)學(xué)特征，提供腫瘤血流動力學(xué)信息，是評估腫瘤內(nèi)血管生成、分布的首選方法，具有半定量分析參數(shù)和定量分析參數(shù)，可分析腫瘤內(nèi)血管密度、完整性和滲透性，從而解釋NAC 治療引起的腫瘤內(nèi)部生物學(xué)變化并預(yù)測預(yù)后。

半定量分析參數(shù)如達峰時間、最大強化斜率（maximum rise slope，Slopemax），主要是基于TIC 測量的。相比于預(yù)后良好患者，腫瘤內(nèi)更快的早期增強［6］、更高的峰值增強［7］、更短的達峰時間［8］、TIC 的Slopemax［9］均與較差的無遠處轉(zhuǎn)移生存率及無復(fù)發(fā)生存率呈正相關(guān)。Ballesio 等［10］認為，腫瘤NAC 后早期強化程度減低是良好的預(yù)后因素，這可能是NAC 后腫瘤微血管密度減低所致。NAC 中獲得pCR 的患者，不僅能避免后續(xù)手術(shù)帶來的身體創(chuàng)傷，還能獲得良好預(yù)后［11］。有研究證實，NAC 組中pCR 患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存率明顯較非pCR 患者長［12］。一項關(guān)于腫瘤內(nèi)部TIC 曲線構(gòu)成的研究表明，NAC 治療前平臺型曲線占比越低，則越易達到pCR，預(yù)后越好［13］。除了對曲線形態(tài)進行研究之外，趙莉蕓等［14］還對TIC 進行了分析，將NAC 前及2 周期NAC 后的Slopemax、第2 期強化程度及峰值強化程度進行比較，發(fā)現(xiàn)2 周期NAC 后各參數(shù)值均下降，且ΔSlopemax預(yù)測pCR 效能最高。

定量分析參數(shù)如轉(zhuǎn)運常數(shù)（transfer constant，Ktrans）、回流常數(shù)（rate constant，Kep）和細胞外血管外體積分數(shù)（extracellular extravascular volume fraction，Ve）等是基于藥代動力學(xué)計算模型而獲得，其能夠反映腫瘤微血管灌注、微血管通透性及血管外-細胞外間隙分布等情況，從而分析腫瘤對化療藥物的敏感性，進行預(yù)后評估。Ah-See 等［15］發(fā)現(xiàn)，pCR 組化療2 周期后的Ktrans、Kep等參數(shù)值顯著降低，其中Ktrans預(yù)測pCR 的效能最好。Li 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，2 周期NAC后Ktrans、Kep數(shù)值越高，腫瘤早期復(fù)發(fā)率越高，患者的無病生存期及總生存期越短。Tudorica 等［17］也證實，Ktrans、Kep和Ve是早期預(yù)測pCR 的良好指標。盛盼等［18］的研究中，93 例女性乳腺癌患者3 周期NAC 后Ktrans、Kep值均與療效呈負相關(guān)（均P＜0.05）；而Ve值變化不明顯，原因可能為腫瘤化療后出現(xiàn)組織水腫，對Ve值產(chǎn)生影響；后續(xù)2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，生存者Ktrans、Kep值低于死亡者，Ktrans、Kep值預(yù)測乳腺癌預(yù)后的AUC 分別為0.760、0.875。因此，通過檢測乳腺癌患者NAC后Ktrans、Kep值可預(yù)測患者的預(yù)后。

2 DWI 及衍生技術(shù)

DWI 通過定量評估ADC 測量組織內(nèi)水分子擴散運動，從而反映組織內(nèi)的微觀變化。目前，先進的DWI 技術(shù)，如體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、DTI 在預(yù)測乳腺癌NAC 預(yù)后中也具有潛在價值［19-21］。

傳統(tǒng)的DWI 掃描序列和后處理簡便易行，在乳腺癌的預(yù)后預(yù)測方面已被廣泛應(yīng)用。Ramirez-Galvan等［22］測量乳腺癌NAC 前后ADC 值并計算ADC 比值發(fā)現(xiàn)，pCR 組的ADC 值及ADC 比值較非pCR 組高，主要由腫瘤細胞被殺死，細胞密度下降，細胞內(nèi)水分子活躍程度增加所致。ADC 值及腫瘤NAC 前后ADC 比值有助于評估乳腺癌療效。同時NAC 前腫瘤內(nèi)ADC 差值越高（＞0.698×10-3mm2/s），發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險（風(fēng)險比=4.5，P＜0.001）更高，預(yù)后更差［23］。ADC 差值的定量測量反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，可作為瘤內(nèi)異質(zhì)性的定量標志物。因腫瘤侵襲性生長并不斷向外側(cè)浸潤引起瘤周區(qū)域的液體滲出，近年來，對瘤周區(qū)域組織價值的評估不斷受到研究者關(guān)注。Okuma 等［24］通過測量瘤周與瘤內(nèi)ADC 比值發(fā)現(xiàn)，比值更高的患者具有更短的總生存期。因此，瘤周與瘤內(nèi)ADC 比值對預(yù)后有獨立的預(yù)測能力。

ADC 值是通過DWI 單指數(shù)模型獲得，無法區(qū)分微循環(huán)灌注與水分子擴散所產(chǎn)生的2 種效應(yīng)，而基于DWI 雙指數(shù)模型獲得的IVIM 可分離及定量評估這2 種效應(yīng)［21］。呂廣潔等［25］研究顯示，乳腺癌2 周期NAC 后的真性擴散系數(shù)（D）值升高、灌注分數(shù)（f）值降低，能預(yù)測療效，且△D、△f 預(yù)測效能更高。Feng等［21］通過在IVIM 圖像的每個切片中繪制ROI，并利用FireVoxel 軟件對全部ROI 進行累積得到全腫瘤的直方圖定量參數(shù)，分析IVIM 定量直方圖參數(shù)對預(yù)后預(yù)測的價值。研究發(fā)現(xiàn)，IVIM 的f 值、假性擴散系數(shù)（D*）值均與激素受體狀態(tài)、組織學(xué)分級呈正相關(guān)?；贗VIM 的全腫瘤直方圖參數(shù)分析具有更大的潛力，可獲得很多有價值的定量參數(shù)標志物且捕獲腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，為乳腺癌預(yù)后預(yù)測提供臨床依據(jù)。

DKI 是一種基于非高斯分布的新技術(shù)，通過平均峰度熵（mean kurtosis，MK）及平均擴散率（mean diffusivity，MD）反映組織結(jié)構(gòu)微觀差異。李相生等［26］對80 例局部晚期乳腺癌患者均行常規(guī)單指數(shù)DWI和DKI 掃描；研究發(fā)現(xiàn)NAC 后pCR 組ADC、MD 值低于非pCR 組，pCR 組MK 值高于非pCR 組；NAC后pCR 組MD 值偏低主要是因為腫瘤細胞密度增高，血管生成增多，腫瘤擴散受限，該類腫瘤NAC 后療效較好；MK 值偏高代表腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，NAC療效較差；還發(fā)現(xiàn)DKI 模型的預(yù)測效能優(yōu)于單指數(shù)模型，ADC、MD 和MK值預(yù)測療效的AUC分別為0.732、0.866 和0.683。You 等［27］利用IVIM 與非高斯擴散模型組合的方法評估腫瘤體積直方圖參數(shù)對HER2+乳腺癌預(yù)后的可行性，他們通過對145 例乳腺癌患者提取直方圖參數(shù)特征，發(fā)現(xiàn)HER2+組的MK 及MD 值顯著高于HER2-組。IVIM 的腫瘤體積直方圖參數(shù)和非高斯擴散模型組合綜合考慮毛細血管內(nèi)水的非高斯擴散及血液的隨機流動，有助于HER2+乳腺癌患者制訂個體化的抗HER2 靶向治療方案。

DTI 改進了傳統(tǒng)的擴散技術(shù)，通過計算水分子各向擴散異性反映組織微觀結(jié)構(gòu)差異。Furman-haran等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在評估乳腺癌NAC 療效方面，DTI 參數(shù)與DCE-MRI 具有相似的敏感度與特異度，尤其是λ1、λ2和MD 值的變化，能區(qū)分pCR 與非pCR，且對殘余腫瘤大小的評估與病理學(xué)評估高度一致。與DCE-MRI 相比，DTI 具有非侵入性的優(yōu)勢，可避免對比劑注射產(chǎn)生的不良反應(yīng)，且持續(xù)時間相對較短。以往研究認為，Ki-67 高表達、ER 陰性與各向異性分數(shù)呈負相關(guān)，這可能與腫瘤細胞密度增加導(dǎo)致水分子擴散方向改變及擴散幅度減低相關(guān)［29］。因此，DTI 預(yù)測乳腺癌NAC 療效方面具有獨特的價值。然而DWI在高b 值時的SNR 相對較低，其空間分辨力低于DCE-MRI，且可能導(dǎo)致小病灶的漏診；增加MRI 場強并使用先進的多通道乳腺線圈可改善技術(shù)限制并提高DTI 性能。

DWI 及衍生技術(shù)可在不使用對比劑情況下從細胞水平觀察腫瘤組織細胞密度及微觀結(jié)構(gòu)變化，在乳腺癌預(yù)后預(yù)測方面表現(xiàn)出獨特的潛力。然而，DWI具有空間失真大、空間分辨力較低等缺點，且易受b值選取、ROI 勾畫、病變選擇等影響。先進的IVIM、DKI、DTI 新技術(shù)模型獲得的參數(shù)比傳統(tǒng)的定量ADC參數(shù)更具優(yōu)勢，但各研究中關(guān)于DWI 參數(shù)對乳腺癌的預(yù)后預(yù)測能力存在差異［19-21］。近些年來，隨著DWI新技術(shù)的不斷進步，其不足有望得到改善。

3 MRS

乳腺氫質(zhì)子磁共振波譜成像（proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）基于含膽堿化合物的檢測，可從分子水平上反映細胞的代謝信息。惡性病變腫瘤組織代謝更高，治療后細胞密度減低、代謝成分減少，3.2×10-6處總膽堿（total choline，tCho）水平的變化直接反映腫瘤代謝的活躍程度，且較體積變化更敏感。Zhou 等［30］檢測乳腺癌NAC 后24 h 到1 周甚至更長時間內(nèi)tCho 的變化，發(fā)現(xiàn)pCR 組的tCho 水平在化療24 h 后降低，而腫瘤的體積無明顯變化，這與化療藥物在24～48 h 內(nèi)殺死腫瘤細胞相符，此時僅有腫瘤細胞代謝活性或密度減低，而無形態(tài)學(xué)退縮?？梢?，NAC 后tCho 水平的變化較體積變化更敏感。此外，pCR 組tCho 顯著降低，而非pCR 組無明顯下降，表明tCho 減少甚至消失與pCR 相關(guān)，而tCho 升高或變化不大可能提示腫瘤進展或穩(wěn)定［31］。Galati 等［32-33］研究表明，NAC 前腫瘤越大（＞2 cm）、Ki-67 表達水平越高、組織學(xué)分級越高（3 級），tCho值越高，提示預(yù)后越差；NAC 后腫瘤細胞增殖減少，細胞代謝活性減低，則tCho 值降低。1H-MRS 在乳腺癌預(yù)后評估中的臨床應(yīng)用前景廣闊，但是存在一些不足：帶電離子對比劑影響MRS 的敏感度，主要由于對比劑注射后病灶的tCho 值會下降；MRS 空間分辨力低，小病灶的tCho 難以檢測到；腫瘤治療后出現(xiàn)的液化壞死、ROI 放置或患者的輕微運動導(dǎo)致tCho 測量存在偏差。未來更高場強MRI、采用標準化序列與定量測量tCho 相結(jié)合將很大程度改善1H-MRS 的臨床應(yīng)用。

4 基于MRI 序列的影像組學(xué)和人工智能

近幾年來，影像組學(xué)和人工智能成為各個領(lǐng)域科學(xué)研究的熱點，在乳腺癌預(yù)后預(yù)測研究中取得了一定成果。Eun 等［34］對接受NAC 并手術(shù)的136 例乳腺癌患者進行回顧性分析，分別于NAC 前和治療3～4 個周期后監(jiān)測和評估pCR 預(yù)測效能。該研究應(yīng)用T2WI、DWI、DCE-MRI 和ADC 評估治療前、中期及兩者之間的差異，采用隨機森林法建立pCR 預(yù)測模型，并與6 種分類器建立的模型進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療中期的DCE-MRI 序列、隨機森林分類模型對pCR 顯示出最高的診斷效能（AUC=0.82，95%CI 0.74～0.88），與Fan 等［35-36］的研究結(jié)果相似。乳腺癌的高度異質(zhì)性與不良預(yù)后具有顯著相關(guān)性。DCE-MRI可通過無創(chuàng)的動力學(xué)異質(zhì)性評估反映腫瘤內(nèi)高度異質(zhì)性，利用計算機輔助診斷系統(tǒng)能自動量化DCE-MRI提取的動力學(xué)特征，如流出成分、平臺成分、持續(xù)成分及峰值增強，從而提高DCE-MRI 診斷的特異性及觀察者間的重復(fù)性。更高的峰值增強、更高的流出成分和更大的動力學(xué)異質(zhì)性與更差的無復(fù)發(fā)生存期及無遠處轉(zhuǎn)移生存期相關(guān)［37］。計算機輔助診斷系統(tǒng)在臨床實踐中易于使用，是量化評估乳腺癌高度異質(zhì)性有潛力的手段，且有助于制訂個性化的治療策略。乳腺癌患者死亡的最主要原因是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，淋巴血管侵犯是最常見的轉(zhuǎn)移形式，可在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之前發(fā)生，且會增加腋窩淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，是預(yù)后不良的重要指標，具有重要的臨床意義［38］。Nijiati 等［39］構(gòu)建了基于多參數(shù)DCE-MRI 的影像組學(xué)的組合模型，研究發(fā)現(xiàn)基于ADC 圖影像組學(xué)模型預(yù)測淋巴血管侵犯效能最佳，在驗證集和測試集中的AUC 分別為0.87、0.77。

綜上所述，fMRI 通過血流動力學(xué)及功能學(xué)參數(shù)分析乳腺癌微觀結(jié)構(gòu)變化，結(jié)合病理學(xué)信息及免疫組化指標，能為乳腺癌預(yù)后分析提供更多依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇更優(yōu)化的治療方案。目前，fMRI面臨一些問題：①單一的MRI 序列存在高估或低估病灶的風(fēng)險，影響預(yù)后評估。②不同成像技術(shù)圖像易受設(shè)備條件影響，導(dǎo)致預(yù)后結(jié)果存在偏差?；诙嗄B(tài)MRI 及人工智能評估乳腺癌預(yù)后具有更高的準確性及特異性。乳腺癌是具有高度異質(zhì)性的腫瘤，其影像表現(xiàn)及影響預(yù)后的因素復(fù)雜，未來需更多的前瞻性探索，從而讓更多患者從精準醫(yī)療中受益。