翟博

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 腫瘤介入科，上海 200127）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，在全球癌癥相關(guān)的病死率中排名第三位。據(jù)統(tǒng)計，2020年中國新發(fā)HCC病例39萬，死亡32 萬，約占全球總數(shù)的50%[1]。大量前瞻性和回顧性研究證實(shí)，早期小肝癌局部消融治療的5年生存率接近60%，與外科切除無統(tǒng)計學(xué)差異[2-4]，因此局部消融術(shù)被公認(rèn)為繼外科切除（含肝移植）之后又一種具有HCC局部治愈潛力的治療技術(shù)。雖然各個指南均將局部消融術(shù)排除在中晚期HCC可選范圍之外，但從有效性和微創(chuàng)性看，局部消融術(shù)完全有潛力成為外科切除的最佳替補(bǔ)或輔助手段，為中晚期HCC患者提供新的局部治愈機(jī)會。30年來，局部消融技術(shù)飛速發(fā)展、日臻完善，仍將其局限在不可切除的早期小肝癌范圍內(nèi)，顯然已經(jīng)不合時宜[5-7]。實(shí)際工作中，基于大量探索性和臨床研究數(shù)據(jù)，腫瘤大小、數(shù)目和部位等限制性指標(biāo)已經(jīng)不再是長期困擾和限制局部消融的固有羈絆。本文將基于肝癌局部消融治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展，重點(diǎn)闡述建立和完善局部消融治療體系面臨的前景與挑戰(zhàn)，以期澄清各種誤區(qū)、還其本來價值，使更多的HCC患者能夠獲益于局部消融術(shù)。

1 肝癌局部消融術(shù)的真實(shí)現(xiàn)狀

1.1 完善而成熟的治療模式和全程管理使得大肝癌成功消融成為可能

21世紀(jì)以來，隨著消融設(shè)備的更新?lián)Q代，尤其凝固范圍更大的微波和冷凍消融的普及應(yīng)用，3～5 cm肝癌病灶也已獲得近似外科切除的遠(yuǎn)期療效[8-10]。由此，近年的中國肝癌診療指南已將局部消融治療單發(fā)腫瘤的最大徑擴(kuò)大到5 cm。

對于＞5 cm的大肝癌，早期研究證實(shí)射頻消融的完全壞死率只有52%～71%，顯著低于小肝癌的95%，但局部復(fù)發(fā)率（4.2%～26.0%）和較嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率（1.6%～5.8%）則顯著高于小肝癌[11-13]。為了在大肝癌局部消融治療的安全性和徹底性上獲得突破，除了優(yōu)化和升級消融設(shè)備，介入醫(yī)師也在大肝癌消融布針技術(shù)、手術(shù)模式、圍手術(shù)期處理等全程臨床管理方面做了大量研究和探索，初步形成了大肝癌局部消融的可行性方案[14]，包括：（1）采取影像引導(dǎo)下的雙電極、多位點(diǎn)、多針道、多平面、多角度消融一次性或分兩次徹底滅活7 cm左右大肝癌[15]；（2）通過經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）或序貫肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC），實(shí)現(xiàn)大肝癌甚至巨大肝癌的“降期”或“轉(zhuǎn)化”，再通過精準(zhǔn)消融達(dá)到腫瘤的徹底滅活。

從前期數(shù)據(jù)來看，大肝癌的完全消融率及生存預(yù)后已經(jīng)獲得了顯著提升。Ma等[11]報道，58例HCC患者的58個直徑在5～10 cm的病灶，經(jīng)微波消融后初始完全消融率達(dá)到81.8%，部分殘留者接受二次消融后總體完全消融率達(dá)到85.4%。Zhang等[15]通過CT引導(dǎo)下微波消融治療43 例HCC腫瘤平均最大徑8.8 cm，術(shù)后1個月腫瘤完全壞死占37.2%，接近完全壞死占44.2%，部分壞死占18.6%；患者1年和2年的總體生存率分別為64.0%和46.8%，無復(fù)發(fā)生存率分別為19.9%和4.4%。Takaki等[16]通過射頻消融聯(lián)合TACE治療20例大肝癌，患者1、3、5年生存率分別達(dá)到100%、62%和28%，基本接近外科切除的遠(yuǎn)期生存率。盡管如此，未來仍需深入探討，進(jìn)一步提高大肝癌局部消融的徹底性和安全性。

1.2 “高危部位”不再是肝癌消融不可逾越的屏障

“高危部位”HCC主要分兩類。（1）肝臟表面HCC：由于毗鄰或直接與膈肌、空腔臟器（胃腸道和膽囊）以及腹壁浸潤或粘連，單純經(jīng)皮熱消融容易損傷周圍重要器官，造成膽管支氣管瘺、膽管胸膜瘺、肺部感染、空腔臟器穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。（2）臨近或壓迫下腔靜脈的HCC：包括尾狀葉、肝門部以及肝靜脈與下腔靜脈匯合部的HCC。由于上述區(qū)域血管和膽管系統(tǒng)縱橫交錯，穿刺和消融過程中均易造成血管或膽管系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致腹腔出血和各種膽道并發(fā)癥，如阻塞性黃疸。如果控制不力，上述嚴(yán)重并發(fā)癥甚至可能導(dǎo)致患者死亡。由此，長期以來上述部位的HCC一直被視為經(jīng)皮穿刺消融的“禁區(qū)”之一。如今隨著操作者技術(shù)的不斷提高、多種消融輔助技術(shù)和其他療法的強(qiáng)力輔助，“高危部位”已不再是HCC消融治療的“紅線”和“雷區(qū)”。

1.2.1 影像引導(dǎo)下經(jīng)皮消融輔助技術(shù)：膈頂部、毗鄰或直接與空腔臟器（胃腸道、膽囊）粘連的肝腫瘤直接經(jīng)皮消融極易損傷周圍臟器。采取人工胸水后，腫瘤和膈肌同步下壓而遠(yuǎn)離肺臟，同時超聲下腫瘤整體形態(tài)清晰可辨，穿刺及消融的安全性、精準(zhǔn)性和徹底性將由此得到保障。Rhim等[17]報道，采用人工胸水后94.3%的膈頂部腫瘤可以獲得完整顯示。Kitchin等[18]則提示，采用人工胸水后膈頂部腫瘤完全消融率明顯高于對照組。另有多項(xiàng)研究表明，人工胸水技術(shù)輔助后，膈頂部腫瘤并發(fā)癥發(fā)生率、患者生存預(yù)后與安全部位腫瘤相比無統(tǒng)計學(xué)差異[19-21]。對于部分膈頂部以及毗鄰胃腸道或膽囊等空腔臟器的HCC，人工腹水可在腫瘤與膈肌、胃腸道之間建立液體屏障；如果腫瘤與膽囊、胃腸道發(fā)生粘連，則可嘗試在二者間注水形成隔離帶，從而最大限度保證經(jīng)皮消融的安全性和徹底性[22-24]。

盡管如此，上述輔助技術(shù)也存在一定局限性：（1）經(jīng)常需要患者反復(fù)改變體位予以配合；（2）對于操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求較高；（3）反復(fù)定位穿刺存在潛在的腫瘤細(xì)胞經(jīng)注入液體發(fā)生腹腔種植的風(fēng)險；（4）如果前期手術(shù)后組織間粘連緊密，液體隔離經(jīng)常無法成功。

1.2.2 腹腔鏡輔助下“高危部位”HCC消融治療：包括腹腔鏡輔助直視下消融以及腹腔鏡專有超聲引導(dǎo)下消融兩種方式，高度體現(xiàn)了外科性微創(chuàng)與介入性微創(chuàng)的經(jīng)典聯(lián)合，為肝臟表面HCC提供了另一種安全、確切的消融模式。相比經(jīng)皮消融，腹腔鏡輔助模式有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）建立氣腹和紗布墊隔離，膈頂部和空腔臟器旁腫瘤可以安全、快捷、徹底地消融；（2）如發(fā)生針道出血可術(shù)中即刻確切止血；（3）可以發(fā)現(xiàn)肝臟表面術(shù)前影像未能辨析的小腫瘤，減少腫瘤遺漏；（4）如腫瘤已與周圍臟器浸潤，可同時實(shí)施受累臟器切除等處理。

Di等[25]研究發(fā)現(xiàn)，開腹肝切除組和射頻消融組患者5年總生存率和無瘤生存率分別為70%vs60%（P=0.666）和36%vs21%（P＜0.001），但開腹肝切除組患者住院時間明顯更長，并發(fā)癥發(fā)生率更高；腹腔鏡肝切除術(shù)（LLR）組和射頻消融組的5年生存率和無瘤生存率分別為79%vs56%（P=0.22）和54%vs19%（P＜0.001），兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。Conticchio等[26]開展的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，肝切除組和射頻消融組的1、3年總體生存率分別為96.5%、87.9%和94.6%、68.1%（P=0.01）；兩種方式的患者1、3年無復(fù)發(fā)生存率則分別為92.5%、67.4%和68.5%、36.9%（P=0.001）；肝切除組和射頻消融組的中位手術(shù)時間（205 minvs25 min，P=0.01）以及住院時間（5 dvs3 d，P=0.03）存在統(tǒng)計學(xué)差異。Kwak等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮射頻消融組20%的患者會發(fā)生腫瘤殘留，腹腔鏡下射頻消融組則全部完全消融；經(jīng)皮射頻消融組患者1、3和5年累積局部復(fù)發(fā)率分別為3.7%、23.4%和23.4%，腹腔鏡下射頻消融組則為0（P=0.015）；經(jīng)皮射頻消融組患者1、3 和5 年的總體生存率分別為96.6%、85.7%和71.6%，腹腔鏡下射頻消融組則分別為100.0%、95.7%和75.7%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049）。

盡管如此，腹腔鏡輔助下HCC消融也存在一定的局限性：（1）該法只適合既往無上腹部外科切除史的患者；（2）腹腔鏡本身也可能帶來一定風(fēng)險，如食道損傷、膈疝等[28-29]；（3）存在一定比例的腫瘤殘留率。

1.2.3 開腹途徑下“高危部位”HCC消融治療：對于不適合經(jīng)皮和腹腔鏡途徑消融、由于嚴(yán)重肝硬化又無法實(shí)施肝腫瘤二次切除的少數(shù)HCC患者，可以嘗試沿原切口的開腹途徑下進(jìn)行消融[30-32]。然而，由于創(chuàng)傷更大，尤其隨著粒子植入、放療等技術(shù)與局部消融的聯(lián)合應(yīng)用，開腹途徑下消融的模式已極少采用。

1.3 消融術(shù)與其他治療技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為實(shí)現(xiàn)其真實(shí)價值奠定重要基礎(chǔ)

局部消融與系統(tǒng)藥物、外科切除、TACE/HAIC、粒子植入等療法的綜合應(yīng)用，成為最大限度發(fā)揮其真實(shí)價值的重要途徑。

1.3.1 TACE/HAIC序貫局部消融術(shù)：在現(xiàn)有指南中，TACE/HAIC是不可切除HCC的第二選擇，貫穿Ⅱa～Ⅲb期，且損傷相對輕微、可以反復(fù)多次實(shí)施；但其缺點(diǎn)是腫瘤完全壞死率較低。采用TACE聯(lián)合消融模式治療不可切除的大HCC或多發(fā)性HCC，其療效明顯高于單純TACE或單純射頻消融[33-35]，患者遠(yuǎn)期生存率接近于外科切除[36]。近年來，TACE/HAIC與小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步提高了大肝癌或多發(fā)性肝癌的壞死率，使更多患者有望通過“外科轉(zhuǎn)化”或“消融轉(zhuǎn)化”獲得令人滿意的局部治愈性結(jié)果[37-39]，成為中晚期HCC患者主流的治療模式之一。

1.3.2 外科切除+消融術(shù)：腹腔鏡不僅可以輔佐高危部位HCC安全徹底地消融，腹腔鏡肝切除或傳統(tǒng)開腹肝切除聯(lián)合局部消融也有著大量的適應(yīng)人群。（1）對于大肝癌伴發(fā)子灶者，適合單純切除的人群比例極低。采取外科切除大肝癌、術(shù)中同步消融小肝癌的聯(lián)合模式可顯著擴(kuò)大治愈人群。對于多發(fā)性HCC，采取外科切除淺表腫瘤、消融滅活深部腫瘤也是有價值的方式之一。Qiu等[40]報道，40例HCC共117個腫瘤實(shí)施超聲引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合外科切除后，腫瘤完全消融率為93.3%；患者1、2、3、4和5年的總體復(fù)發(fā)率分別為52.5%、59.5%、72.3%、75.0%和80.0%，總體生存率分別為67.5%、50.0%、32.5%、22.5%和12.5%，無復(fù)發(fā)生存率則分別為52.5%、35.0%、22.5%、15.0%和10.0%。其他學(xué)者也報道了相似的研究結(jié)果[41-43]。（2）局部消融不僅是肝移植患者供肝等待期活性腫瘤的最佳毀損方式，也是肝移植后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)最常用的局部治療手段[44-45]。

1.3.3 消融術(shù)+粒子植入/放療：研究表明，一次性均勻植入瘤體內(nèi)的125I粒子通過持續(xù)釋放短距離γ和β射線，可以安全、有效地滅活高危部位HCC以及門靜脈癌栓[46-48]。近年來開發(fā)的粒子支架技術(shù)不僅能夠滅活癌栓，同時也有潛力打通門靜脈血流，進(jìn)而改善肝臟供血，緩解肝硬化。盡管目前還缺乏單純粒子植入治療肝癌的有效數(shù)據(jù)，但是不少學(xué)者已經(jīng)在嘗試粒子植入（或粒子支架）聯(lián)合TACE/HAIC以及局部消融治療高危部位大肝癌以及伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓的復(fù)雜肝癌[49]，期待后期臨床數(shù)據(jù)的不斷披露。

1.3.4 局部消融術(shù)+經(jīng)皮乙醇注射療法：無水乙醇注射曾經(jīng)是HCC可選的化學(xué)消融方式，但是對于較大腫瘤，單純經(jīng)皮乙醇注射療法療效則明顯弱于射頻消融。有研究報道了消融聯(lián)合無水乙醇注射治療高危部位小腫瘤或多發(fā)性腫瘤，其并發(fā)癥發(fā)生率及患者生存期均令人滿意[50]。

1.3.5 局部消融術(shù)+藥物治療：現(xiàn)有研究表明，局部消融治療可能通過多種機(jī)制明顯增強(qiáng)人體的免疫應(yīng)答[51]，因此局部消融聯(lián)合小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)一步提高HCC患者的生存預(yù)后有著堅實(shí)的理論支持。藥物的抗復(fù)發(fā)抗轉(zhuǎn)移+局部治療的去負(fù)荷相得益彰。目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)聚焦二者聯(lián)合的安全性和有效性，結(jié)果值得期待。

1.3.6 局部消融在肝外轉(zhuǎn)移中的重要價值：對于肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲb期HCC，無論肺臟、腎上腺、骨骼還是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，消融均有潛力獲得良好治療效果。通過消融治療滅活肝外轉(zhuǎn)移灶，讓不可切除的HCC變得可切除，解除了適應(yīng)證上的“枷鎖”。另外，局部消融與TACE、粒子植入、外科切除、放射治療以及藥物治療的綜合應(yīng)用使得Ⅲb期HCC患者也有機(jī)會獲得無疾病狀態(tài)（no evidence of disease，NED）的治療結(jié)局，顯著提升晚期HCC患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量，期待后期臨床數(shù)據(jù)加以佐證。

2 HCC消融治療面臨的主要困境及挑戰(zhàn)

2.1 注重療效之外還應(yīng)重視局部消融的其他重要價值

對于HCC，選擇局部消融還是外科切除，目前還存在諸多爭議，主要焦點(diǎn)在于哪種技術(shù)更為徹底、更為有效。從現(xiàn)有大量臨床研究數(shù)據(jù)看，至少對于小肝癌患者，兩種治療方式的總體生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，如果綜合評估治療的有效性、安全性、可持續(xù)性、適應(yīng)證群體比例以及患者的生活質(zhì)量等因素，局部消融優(yōu)勢將更為顯著。令人遺憾的是，這些優(yōu)勢卻往往被業(yè)界所忽視。

相比外科切除，局部消融具備多種獨(dú)特價值，主要體現(xiàn)在以下幾方面。（1）治療的高效性：局部消融可以實(shí)現(xiàn)最少的人力、最短的治療持續(xù)時間、最快捷的康復(fù)以及最短的住院時間。事實(shí)上，部分患者完全可以采取“日間消融”模式。（2）治療的安全性：局部消融少見嚴(yán)重并發(fā)癥和次生損害，患者死亡率極低且罕見遠(yuǎn)期后遺癥。（3）高度的可重復(fù)性：由于局部消融創(chuàng)傷輕微、周圍肝組織損傷少，因而可多次重復(fù)應(yīng)用。局部消融不僅最大限度地保留了正常肝組織，為患者長期生存奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也最大限度地滿足了患者的生活質(zhì)量需求[52]。（4）局部消融治療的性價比更高[53]。

2.2 從探索消融術(shù)適應(yīng)證擴(kuò)延到臨床指南推薦還需要較長時間和心理適應(yīng)

傳統(tǒng)學(xué)科對于消融技術(shù)的粗淺認(rèn)識在一定程度上阻礙了局部消融的普及應(yīng)用。不少同道一直視局部消融為“雕蟲小技”。對于安全部位的小肝癌，在影像引導(dǎo)下確實(shí)可以輕松完成治療過程，遠(yuǎn)比外科切除簡捷；但是對于大腫瘤、高危部位腫瘤等復(fù)雜疾病，如欲安全、徹底滅活腫瘤則需具備豐富的經(jīng)驗(yàn)積累、過硬的操作技術(shù)、完善的輔助手段以及成熟的全程管理能力。既然創(chuàng)傷較重的外科切除尚能擴(kuò)延至肝癌ⅢA期，損傷更輕、效果確切、對于患者一般身體狀況和重要臟器功能要求相對更低的局部消融術(shù)卻被阻擋在肝癌Ⅱ期之內(nèi)，確實(shí)值得商榷。

2.3 消融體系建設(shè)還存在不少短板

與具有上百年歷史的外科治療以及放化療相比，局部消融還稍顯稚嫩，主要表現(xiàn)在以下幾方面。（1）絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中消融設(shè)備和消融輔助手段還比較單一，無法應(yīng)對各種復(fù)雜肝腫瘤的消融需求；（2）消融治療的執(zhí)業(yè)者來源相對復(fù)雜，穿刺和消融技術(shù)參差不齊，治療效果差距顯著；另外，大多數(shù)操作者對于消融治療的全程管理還比較薄弱，需要長期而扎實(shí)的類似外科的嚴(yán)格規(guī)范化培訓(xùn)及能力提升；（3）消融治療重操作、輕研究，尤其缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；（4）局部消融的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究也亟待加強(qiáng)。有鑒于此，在肝癌消融治療體系的建設(shè)和完善過程中，必須著力解決如下課題：（1）組織開展多中心前瞻性臨床試驗(yàn)，探索新的聯(lián)合治療策略，為消融治療適應(yīng)證的不斷拓展奠定堅實(shí)的數(shù)據(jù)支持；（2）完善人才隊伍建設(shè)，借鑒外科培訓(xùn)模式，著力開展局部消融等相關(guān)技術(shù)的規(guī)范化培訓(xùn)，不斷提高執(zhí)業(yè)者“基本知識、基本理論和基本技術(shù)”的水平和能力；（3）在醫(yī)師和患者群體中擴(kuò)大宣傳力度，一方面鼓勵并吸引外科、影像科、內(nèi)科等相關(guān)專業(yè)醫(yī)師加入到腫瘤消融治療的大軍中，另一方面讓更多的患者了解、接受消融治療，并最終獲益；（4）大力開展消融治療與腫瘤生物學(xué)特征、臨床技術(shù)綜合應(yīng)用模式等領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究，為腫瘤局部消融的體系化建設(shè)提供充分的理論支持。

3 小結(jié)

盡管腫瘤治療技術(shù)越來越豐富，但是沒有任何一種技術(shù)可以包打天下，患者的長期生存是各種技術(shù)合理分工與協(xié)作的結(jié)果。作為肝癌三大治愈性治療技術(shù)之一，局部消融應(yīng)該、也必須按照“體系化”進(jìn)行構(gòu)建和完善，不斷提升消融治療的規(guī)范化和全程管理水平，力求形成以“外科切除”和“局部消融”為核心的兩大綜合治療體系并相互融合。唯有如此，才能使更多的HCC患者不僅能夠生存得更久，而且活得更有質(zhì)量、更有尊嚴(yán)。