李 婛, 岑庚鈺, 黃燕蘭, 鐘一飛, 江 山

隨著腫瘤患者生存周期的延長,腫瘤相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥越來越受到關(guān)注,文獻(xiàn)報(bào)道約7%的腫瘤患者會出現(xiàn)腦血管疾病[1]。腫瘤患者并發(fā)腦梗死較普通人群更易發(fā)生。特魯索綜合征(Trousseau's syndrome)為一組以深靜脈血栓為主要臨床表現(xiàn)的綜合征,是惡性腫瘤合并血栓中最常見的一種并發(fā)癥,最常見的有包括靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、 動脈血栓栓塞 (arterial thromboembolism,ATE)和彌散性血管內(nèi)凝血,增加了腫瘤患者的死亡率[2,3]。6個月內(nèi)惡性腫瘤患者發(fā)生腦卒中約為3%[4]。臨床中腫瘤患者動脈血栓易被忽視,隨著腫瘤化療、靶藥、免疫治療的興起和人口老齡化,ATE的發(fā)病率將會增加。腫瘤和某些抗腫瘤藥物易導(dǎo)致ATE[5]。本研究回顧性分析2019年7月-2021年10月廣西醫(yī)科大附屬腫瘤醫(yī)院及廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院以腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤患者31例,旨在討論惡性腫瘤合并腦梗死患者的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療等,避免誤診、漏診,提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2019年7月至2021年10月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的惡性腫瘤合并腦梗死的患者,依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[6]經(jīng)過影像學(xué)證實(shí)為腦梗死。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)TOAST分型排除大動脈狹窄或閉塞、心源性、及其他內(nèi)科疾病引起的腦梗死;(2)不合并糖尿病、高血壓病,低度密度脂蛋白在3.12 mmol/L以下,無煙酒嗜好,無家族遺傳史;(3)通過頭部MRI或CT證實(shí)有梗死患者病灶的;(4)既往有惡性腫瘤病史或在住院期間查找病因過程中新診斷的惡性腫瘤;(5)既往無VTE病史(包括深靜脈血栓和肺栓塞);(6)簽署本研究的知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重大并發(fā)癥、惡化或死亡;(2)病程中有出血或者具有出血傾向的患者;(3)顱內(nèi)腫瘤或腫瘤發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者;(4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≥21分;(5)不同意參加該研究的患者?；颊呒捌浣H屬均簽署知情同意書并符合醫(yī)院倫理會要求(批準(zhǔn)號:LW2023007)。共收集腸癌3例,肺癌18例,胃癌5例,宮頸癌2例,肝癌3例。

1.2 方法 收集患者年齡、性別,高血壓、糖尿病、患者入院后實(shí)驗(yàn)室檢查(三大常規(guī)、肝腎功能、血凝、腫瘤標(biāo)記物等),神經(jīng)系統(tǒng)主要癥狀、體征,應(yīng)用NIHSS評估神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度;腫瘤部位、病理類型以及是否存在轉(zhuǎn)移等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究計(jì)數(shù)資料采取率來表示。采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,血清D-聚體水平以及血清纖維蛋白原與NIHSS評分采取taiSpearman相關(guān)性分析,并采用線下回歸(Linear regregssion)效正混雜因素,分析D-二聚體以及纖維蛋白原是否與NIHSS評分獨(dú)立相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見表1,31例患者男性有19例(61.29%),28例患者M(jìn)RI病灶≥2個(90.32%),D-二聚體及纖維蛋白原均高于正常(100%),肺癌18例(58.06%)腸癌3例(9.68%),胃癌5例(16.13%),宮頸癌2例(6.45%),肝癌3例(9.68%),16例有轉(zhuǎn)移(51.61%),19例患者有單側(cè)肢體無力或者乏力(61.29%),言語不清5例(16.13%),3例失語(9.68%),1例單側(cè)肢體不自主運(yùn)動(3.23%)。NIHSS評分平均5.27。

表1 基線資料

2.2 影像學(xué) 主訴“突發(fā)右側(cè)肢體不自主運(yùn)動18 h”。磁共振可見右側(cè)丘腦外側(cè)膝狀動脈梗死,導(dǎo)致左側(cè)肢體不自在運(yùn)動(見圖1)。

圖1 紅色箭頭標(biāo)注處示右側(cè)丘腦腹外側(cè)梗死(A:MRI T1,B:MRI T2 Flair,C:MRI DWI,D:MRI ADC)

主訴“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴反應(yīng)遲鈍6 h”。磁共振:基底節(jié)區(qū)、額葉、頂葉多發(fā)急性缺血病灶(見圖2)。

圖2 紅色箭頭標(biāo)注處示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、額葉、頂葉多發(fā)梗死灶(A:MRI T1 Flair,B:MRI T2 Flair,C、D:MRI DWI,E、F:MRI ADC)

2.3 相關(guān)性分析 見表2,NIHSS評分與D-二聚體無明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)0.041,P=0.827)(見圖3),與纖維蛋白原呈一定負(fù)相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)-0.162,P=0.385),D-二聚體及纖維蛋白原與NIHSS評分無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見圖4)。

圖3 NIHSS與D-二聚體

圖4 NIHSS與纖維蛋白原

表2 NIHSS評分與D-二聚體、纖維蛋白原相關(guān)性

3 討 論

1865年法國醫(yī)生Armand Trousseau[7]首次報(bào)道1例胃癌患者合并靜脈血栓,從而提出特魯索綜合征。隨后腫瘤與血栓相關(guān)報(bào)道越來越多,同時也發(fā)現(xiàn)二者關(guān)系密切。特魯索綜合征在惡性腫瘤中的發(fā)病率為2%～17%[8]。本研究分析以急性腦梗死為首發(fā)癥狀的特魯索綜合征,發(fā)現(xiàn)此類患者腦梗死臨床特點(diǎn)主要以單側(cè)肢體癱瘓及言語不清為主要表現(xiàn),同時也發(fā)現(xiàn)1例以單側(cè)肢體舞蹈樣動作為首發(fā)癥狀。影像學(xué)多表現(xiàn)為多發(fā)性病灶,可累計(jì)前后循環(huán)。并且發(fā)生腦梗死的腫瘤患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移約為51.61%,與國內(nèi)國麗茹等[9]報(bào)道一致。惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死目前病因不清楚,認(rèn)為可能與以下的原因有關(guān):(1)減少的抗凝物質(zhì),①惡性腫瘤破壞血管的內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、凝血酶Ⅲ等拮抗凝血酶或凝血因子的物質(zhì)減少;②腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌出TNF、IL-1、氧自由基下調(diào)組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)可導(dǎo)致蛋白C系統(tǒng)抗凝減少;③大量抗凝物質(zhì)被消耗。(2)激活的凝血系統(tǒng),受損的內(nèi)皮細(xì)胞易與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合,從而激活體內(nèi)細(xì)胞系統(tǒng),由此生產(chǎn)細(xì)胞因子激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)[10]。(3)抑制的纖溶系統(tǒng)[11],①腫瘤細(xì)胞通過分泌纖溶酶原激活物抑制劑-1來抑制組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物,抑制纖溶功能,②損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放大量的組織型纖溶酶原,使纖溶功能降低。(4)化療藥物導(dǎo)致血栓形成,①化療的藥物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,從而啟動凝血機(jī)制, ②化療藥物能誘導(dǎo)血小板活化和聚集,③化療藥物可以降低蛋白S蛋白C等抗凝物質(zhì)的水平[12]。(5)放射治療,在放射治療過程中有可能損傷病灶周圍的血管,受損傷的血管可激活相應(yīng)的炎性反應(yīng)及促進(jìn)凝血,導(dǎo)致血栓形成[13]。

2014年《腫瘤患者血栓栓塞的診療指南》推薦對于腫瘤患者合并急性血栓栓塞的患者應(yīng)較早使用低分子肝素3～6個月,以減少復(fù)發(fā)[14]。但目前國內(nèi)外對于以急性腦梗死為首發(fā)癥狀的特魯索綜合征的研究較少。日本有學(xué)者報(bào)道在取出的血栓中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[15],因此,腫瘤患者腦梗死形成的原因更為復(fù)雜。KIM[16]曾對2652例急性腦梗死患者的資料進(jìn)行采集及分析,發(fā)現(xiàn)其中有惡性腫瘤合并急性腦卒中的有348例,其中71例患者無腦卒中危險(xiǎn)因素及大動脈病變,患者外周血中D-二聚體水平較正常升高。因此有研究認(rèn)為在腫瘤患者中D-二聚體是形成血栓的獨(dú)立因素,同時可以反映腫瘤患者的高凝狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與此結(jié)論相符,31例特魯索綜合征患者均出現(xiàn)D-二聚體顯著增高。但急性缺血性卒中的神經(jīng)缺損程度(NIHSS評分)與D-二聚體不相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.041,P=0.827)?？赡芘c樣本量偏少且入組多為輕中度腦卒中為主有關(guān),故可能會導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)有一定偏倚。

纖維蛋白原(fibrinogen,FIB) 即為凝血因子Ⅰ,是體內(nèi)凝血過程中重要的糖蛋白[17]。一項(xiàng)大型薈萃研究中證實(shí)血清中FIB水平的升高是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與此結(jié)論一致,本研究中31例特魯索綜合征患者均出現(xiàn)纖維蛋白原增高。但急性缺血性卒中的神經(jīng)缺損程度(NIHSS評分)與纖維蛋白原呈一定負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.162,P=0.385)。但二者無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然FIB是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但是在特魯索綜合征患者中隨著FIB的降低并不能減輕神經(jīng)損傷的程度,有可能會進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。因此特魯索綜合征降纖維蛋白原治療可能會進(jìn)一步造成神經(jīng)功能缺損。但因?yàn)樘佤斔骶C合征病因較為復(fù)雜且本實(shí)驗(yàn)樣本量偏少,后期需大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

特魯索綜合征患者因?yàn)轶w內(nèi)高凝等特征,卒中的再發(fā)和致殘率、死亡率均較高。但是抗凝有增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),特魯索綜合征患者長期使用抗凝藥物的安全性國內(nèi)外均未見報(bào)告。超早期缺血性卒中的研究中,排除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤或出血等其他溶栓禁忌證前提下,如果符合溶栓適應(yīng)證的缺血性腦卒中患者,靜脈溶栓并不增加患者出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn);同時這些患者經(jīng)過靜脈溶栓治療后臨床癥狀可以得到明顯改善[19]。但溶栓后是否使用抗凝劑并未做進(jìn)一步研究。因此以急性腦梗死為表現(xiàn)的特魯索綜合征在治療方面存在一定爭議性及不確定性,需要更多的研究來證實(shí)抗凝的有效性及安全性。

綜上所述,對于急性腦梗死為表現(xiàn)的特魯索綜合征,我們需要通過臨床癥狀、影像學(xué)及時、準(zhǔn)確的診斷,目前抗凝治療仍作為首選方案,降纖維蛋白原治療有可能會加重缺血性卒中的神經(jīng)功能缺損程度。但本研究由于樣本量偏少,及入選患者排除了重度卒中(NIHSS<21分),因此可能存在誤差與偏倚。因此需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步明確。