馬怡彤，馬杏，3，高亞婷，3，馬建紅，3，劉暢

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 7300300；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科；3 甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial carcinoma，EC）在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率、病死率逐年升高，且呈年輕化趨勢［1］。15%～20%的EC 患者治療后會出現(xiàn)局部播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率分別降至68%和17%［3-4］。晚期或復(fù)發(fā)性EC可選擇的治療方法有限，主要以鉑類藥物化療為主，目前臨床尚缺乏統(tǒng)一療效的最佳二線治療方案可供選擇［5-6］。探索新的EC 治療靶點(diǎn)，制定出更有效的晚期和復(fù)發(fā)EC 患者治療方案，是目前的研究熱點(diǎn)。脂質(zhì)代謝重編程廣泛見于腫瘤組織中，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用［7］。進(jìn)一步探討其在EC發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制，可能為晚期或復(fù)發(fā)患者的輔助治療策略提供依據(jù)。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（Sterol regulatory element-binding protein-1， SREBP-1）作為調(diào)控脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在EC 組織中表達(dá)顯著上調(diào)。SREBP-1介導(dǎo)的異常脂肪生成不僅為EC 細(xì)胞的快速增殖及轉(zhuǎn)移提供能量，同時還可作為生物膜重要組成部分及致癌信號分子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。SREBP-1 及其下游靶基因均能促進(jìn)EC 的發(fā)生發(fā)展，因此，靶向SREBP-1 通路或許可用于EC 的輔助治療。現(xiàn)將SREBP-1 在EC 發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其抑制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下，為以SREBP-1 及其下游靶基因?yàn)镋C 治療潛在靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究和臨床研究提供參考。

1 SREBP-1在EC中高表達(dá)的調(diào)控機(jī)制

甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）是一個堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族。哺乳動物中有兩個SREBP 基因，分別為甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（Sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）和SREBP-2。SREBP-1 基因可轉(zhuǎn)錄由不同啟動子編碼的兩個異構(gòu)體SREBP-1a 和SREBP-1C，通過調(diào)節(jié)脂肪酸從頭合成關(guān)鍵酶的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂肪酸的生成過程，如ATP 檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase， ACLY）、乙酰輔酶A 羧化酶（Acetyl CoA carboxylas， ACC）、脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase， FASN）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶（Stearoyl-CoA desaturase， SCD）等。

研究［8］發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肝細(xì)胞癌等癌組織中SREBP-1 均呈高表達(dá)，高表達(dá)的SREBP-1 可通過調(diào)控下游信號通路介導(dǎo)腫瘤的增殖、凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和上皮—間質(zhì)化等。目前，SREBP-1高表達(dá)也已被證實(shí)與EC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SREBP-1在EC患者中過度表達(dá)，并且其表達(dá)水平隨著國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）的手術(shù)病理分期和組織學(xué)分級的升高而增加，而敲除SREBP-1后，EC 細(xì)胞的增殖能力受到顯著抑制［9］。SREBP-1在EC 中的高表達(dá)主要通過磷脂酰肌醇3-羥基激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， PKB/Akt）致癌信號通路、抑癌基因P53 突變的調(diào)控。此外，PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)器1（Sirtuin 1， SIRT1）也被證明上調(diào)了EC 組織中SREBP-1c基因的表達(dá)。

癌組織中PI3K/Akt 致癌信號通路表達(dá)上調(diào)，SREBP-1 主要通過PI3K/Akt 信號通路穩(wěn)定和激活?；罨腁kt 作為調(diào)控SREBP-1 的關(guān)鍵信號激酶，可下調(diào)泛素酶E3 Fwb-7 表達(dá)，抑制調(diào)節(jié)因子GSK3-β的表達(dá)，參與介導(dǎo)SREBP-1 的N 端降解，從而穩(wěn)定SREBP-1 的核形式，并進(jìn)一步促進(jìn)SREBP-1 下游靶基因表達(dá)。同時，活化Akt 激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin complex， mTORC1），使SREBP-1 的負(fù)調(diào)控因子磷脂酸磷酸酶Lipin-1 磷酸化并失活，來控制SREBP-1 核定位并上調(diào)其轉(zhuǎn)錄活性［10］。此外，PI3K 信號還通過Akt 依賴和非依賴機(jī)制誘導(dǎo)mTORC2 激活，促進(jìn)脂肪酸的從頭合成。在Akt非依賴性通路中，mTORC2磷酸化糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶1（SGK1）和蛋白激酶C（PKC），從而激活SREBP-1［11］。

PTEN/PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能上調(diào)和組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)器1（Sirtuin 1，SIRT1）的激活均可直接通過抑制叉頭盒O類轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 轉(zhuǎn)錄活性而上調(diào)EC 組織中SREBP-1c 基因的表達(dá)。在EC中，PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能上調(diào)導(dǎo)致FOXO1 的Akt 依賴性磷酸化，從而介導(dǎo)FOXO1從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的易位，阻止FOXO1進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄激活［12］，而SIRT1 則可以通過去乙酰化直接抑制FOXO1 的活性［13］。活化的FOXO1 可通過降低Sp1 和SREBP-1c 的轉(zhuǎn)錄活性以及破壞SREBP-1c 啟動子上轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組裝來抑制SREBP-1c 基因的表達(dá)［14］。EC 組織中FOXO1 的轉(zhuǎn)錄激活被抑制，進(jìn)而導(dǎo)致SREBP-1c基因的表達(dá)上調(diào)。

抑癌基因P53 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、DNA修復(fù)、衰老和凋亡，在保護(hù)基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用。野生型P53 突變作為EC 中最常見的分子亞型，約占EC 群體的50%［15］，可通過PI3K/Akt/mTOR 致癌通路的激活促進(jìn)EC 的發(fā)生發(fā)展［16］，參與SREBP-1 的轉(zhuǎn)錄抑制以及參與SREBP-1 介導(dǎo)的脂代謝通路的FASN、ACLY 等關(guān)鍵酶基因的抑制［11］，然而其更詳盡的作用機(jī)制仍舊需要進(jìn)一步研究。

2 SREBP-1在EC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

越來越多的研究表明，SREBP-1 可通過促進(jìn)新生脂肪生成，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、細(xì)胞周期進(jìn)展和癌癥的轉(zhuǎn)移。同時，相較于癌旁組織，ACLY、ACC、FASN 和SCD 等SREBP-1 的調(diào)控基因在癌組織中呈高表達(dá)，參與癌癥的生長、增殖和轉(zhuǎn)移［8］?？傊?，作為調(diào)控脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)合成的關(guān)鍵酶類的表達(dá)的核心轉(zhuǎn)錄因子，SREBPs在人類癌癥組織中表達(dá)顯著上調(diào)，并且是脂質(zhì)代謝重編程和惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展間的重要樞紐因子。SREBP-1可通過上調(diào)脂肪酸的從頭合成、上調(diào)脂肪酸從頭合成關(guān)鍵酶表達(dá)，調(diào)控脂質(zhì)生成途徑，參與EC細(xì)胞快速增殖及轉(zhuǎn)移過程中的能量供應(yīng)、生物膜的組成及作為致癌信號分子發(fā)揮作用。

2.1 SREBP-1 促進(jìn)上調(diào)脂肪酸的從頭合成，參與EC 的發(fā)生發(fā)展 脂質(zhì)代謝重編程是腫瘤進(jìn)展的重要標(biāo)志。正常細(xì)胞優(yōu)先攝取脂質(zhì)合成質(zhì)膜，而癌細(xì)胞增加其脂質(zhì)生成活性，進(jìn)行高水平的脂質(zhì)合成和攝取。脂質(zhì)不僅可以為腫瘤的迅速增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移提供能量，同時也可作為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)組成部分、能量主要來源、致癌信號第二信使以及介導(dǎo)腫瘤耐藥和免疫逃逸，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［17-19］。

腫瘤細(xì)胞為滿足其高代謝需求而從頭合成脂肪酸，即以葡萄糖為原料合成脂肪酸［20］。脂肪酸從頭合成的底物為糖酵解中間產(chǎn)物丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體后合成乙酰輔酶A，與草酰乙酸縮合形成檸檬酸，轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體后被ACLY 裂解，產(chǎn)生脂質(zhì)前體乙酰輔酶a。然后，ACC 催化乙酰輔酶A 的羧化，形成丙二酰輔酶A，繼而與乙酰輔酶A通過FASN 合成長鏈飽和脂肪酸棕櫚酸酯，隨后經(jīng)由SCD 去飽和，形成的單不飽和產(chǎn)物是膜磷脂、膽固醇酯和甘油三酯形成關(guān)鍵底物。而SREBP-1 作為參與脂肪酸從頭合成的大部分酶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在脂肪酸從頭合成過程中發(fā)揮核心調(diào)控作用［21］。

從頭合成的脂肪酸在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。首先，脂肪酸是維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和流動性的基本條件。脂肪酸從頭合成的上調(diào)可以為癌細(xì)胞合成大量飽和磷脂，通過調(diào)節(jié)腫瘤的細(xì)胞膜組成結(jié)構(gòu)和比例介導(dǎo)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動性，并促進(jìn)上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移［10］。磷脂飽和還可保護(hù)癌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和化療的影響，并保護(hù)癌細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化并改變細(xì)胞膜動態(tài)［19］。同時，脂肪酸及其合成產(chǎn)物還可作為二級信使動態(tài)調(diào)控各種致癌信號通路的啟動和激活，如磷酸肌醇對PI3K-AKT等著名致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活作用［10］。此外，某些脂類還可通過自分泌和旁分泌機(jī)制在刺激細(xì)胞增殖、介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制等方面發(fā)揮作用，從而對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重塑，如溶血磷脂酸、花生四烯酸、類二十烷酸等［10］。

2.2 SREBP-1 促進(jìn)調(diào)控脂肪酸從頭合成關(guān)鍵酶的表達(dá)，參與EC的發(fā)生發(fā)展 脂肪酸從頭合成涉及多個連續(xù)的生物步驟，這些步驟可由許多調(diào)節(jié)因子和不同的關(guān)鍵酶控制，這些酶和因子也與腫瘤有很強(qiáng)的相關(guān)性。研究［22］表明，ACLY、ACC、FASN、SCD1等酶類在人類各種癌癥組織中表達(dá)均顯著上調(diào)，在各種臨床前實(shí)驗(yàn)中均可顯著抑制腫瘤生長，而SREBP-1 則是調(diào)節(jié)ACLY、ACC、FASN、SCD1 等關(guān)鍵酶的重要分子。

ACLY 在EC 組織中的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織，此外，ACLY 的高表達(dá)與EC 患者BMI、臨床分期、組織學(xué)分級、脈管浸潤等臨床病理數(shù)據(jù)密切相關(guān)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)［23］證明，ACLY 促進(jìn)EC 細(xì)胞生長，敲除ACLY 基因則可顯著降低EC 細(xì)胞的活力，促進(jìn)其凋亡。ACLY 不僅通過參與細(xì)胞質(zhì)中脂肪酸代謝發(fā)揮致癌作用，其同樣在細(xì)胞核中發(fā)揮重要作用。ACLY 將檸檬酸和輔酶A 轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A 和草酰乙酸，乙酰輔酶A是組蛋白乙?；匦璧模M蛋白乙?；揎椓嗽谟绊懭旧w結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，如參與DNA 損傷修復(fù)和DNA 復(fù)制的蛋白質(zhì)，支持腫瘤組織中的基因重組和染色質(zhì)修飾［23］。此外，細(xì)胞核中ACLY 的高表達(dá)與組蛋白乙酰化水平顯著相關(guān)，并且ACLY 部分通過組蛋白乙?；皆鰪?qiáng)促癌相關(guān)信號通路，抑制凋亡相關(guān)信號通路，從而發(fā)揮致癌作用。

此外，通過對正常、增生性和腫瘤性子宮內(nèi)膜中FASN 的免疫組化表達(dá)情況的研究［24］發(fā)現(xiàn)，EC 組FASN 的表達(dá)明顯高于正常組及增生組，而在子宮內(nèi)膜樣腺癌組FASN 的表達(dá)水平則隨著組織學(xué)分級的升高而呈現(xiàn)出升高的趨勢，F(xiàn)ASN 的高表達(dá)被證明代表了較差的組織學(xué)分級和分期，此外，它也被認(rèn)為是EC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，并與較低的總生存率相關(guān)，代表患者預(yù)后更差［25］。

對EC 中SCD1 的表達(dá)及作用進(jìn)行的體內(nèi)外研究［26］證明，SCD1 在EC 中高表達(dá)，其表達(dá)水平與SREBP-1的水平呈正相關(guān)，而且內(nèi)源性SCD1的上調(diào)是EC 細(xì)胞生長、集落形成和腫瘤生長所必需的，靶向敲除SCD1 可通過影響脂質(zhì)代謝過程，顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，靶向敲除SCD1 和SCD1 的化學(xué)抑制劑均能抑制EC 細(xì)胞的集落形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

SREBP-1及其調(diào)控的脂肪酸從頭合成過程中的關(guān)鍵酶基因，如ACLY、FASN、SCD1等，均在EC中呈現(xiàn)出高表達(dá)的狀態(tài)，并且被證明與EC 細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移，EC 患者的臨床分期、組織學(xué)分級等存在明顯相關(guān)性，盡管這些酶的促癌機(jī)制尚未完全闡明，但是，抑制SREBP-1 及關(guān)鍵酶類的表達(dá)具有一定的抗腫瘤作用。

綜上所述，SREBP-1 可作為脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，調(diào)控脂肪酸從頭合成；同時調(diào)控ACLY、ACC 及FASN 等關(guān)鍵酶的表達(dá)，參與異常脂肪形成途徑，參與EC 的發(fā)生發(fā)展。而FST、SB、BF-175、二甲雙胍、孕酮等均可通過靶向SREBP-1 表達(dá)，抑制EC組織中的脂肪生成，進(jìn)而抑制EC的發(fā)生發(fā)展，展現(xiàn)出了其潛在的臨床效用。遺憾的是，目前針對SREBP-1 的靶向研究均為臨床前研究，探討其作用和分子機(jī)制。