王一淳 韋虹 韓燁 孫佳威 綜述 王曉蕾 審校

肺部疾病一直以來威脅著人類的身體健康,其中肺癌是全球第二大常見癌癥,僅次于乳腺癌,也是最常見的癌癥死因[1]。早期肺癌往往缺乏明顯臨床特征,多數(shù)患者自覺癥狀就診時(shí)已為晚期,生存時(shí)間明顯下降[2]。但隨著低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(Low-dose computed tomography,LDCT)的普及,越來越多的肺部病灶可被檢出,盡管有研究已證明LDCT對早期肺癌篩查的有效性,但該方法假陽性率較高,往往會引發(fā)一些不必要或有創(chuàng)性檢查,增加患者焦慮及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。其他常用檢查如胸部X射線檢查(Chest X-ray screening,CXR)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)[4]及支氣管鏡[5]等均存在一定的短板。超聲作為一種能夠?qū)崟r(shí)、動(dòng)態(tài)觀察病灶且經(jīng)濟(jì)方便的檢查手段,一度因肋骨的遮擋和肺內(nèi)氣體的影響被認(rèn)為是肺部檢查的禁區(qū),但當(dāng)沒有氣體阻礙聲束傳播,即病變緊鄰胸膜或具備良好透聲窗時(shí),超聲可以很好地顯示病灶[6]。周圍型肺病變(Peripheral pulmonary lesions,PPLs)由于病灶位置特殊,靠近甚至貼近胸壁,使得超聲能夠發(fā)揮其獨(dú)特檢查優(yōu)勢并成為重要的檢查手段。

隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展,多模態(tài)超聲診斷技術(shù)已逐漸應(yīng)用于PPLs的檢查。多模態(tài)超聲診斷技術(shù)即灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影(Contrast enhanced ultrasonography,CEUS)和超聲彈性成像(Ultrasound elastography,UE)等技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。此外,一種侵入性超聲檢查技術(shù)即支氣管內(nèi)超聲對于輔助診斷良惡性PPLs也有不小的價(jià)值。本文將主要綜述多模態(tài)超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 灰階超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

Goerg等[7]于1991年首次打破超聲對肺部檢查的“禁忌”,利用灰階超聲經(jīng)胸腔積液作為“聲窗”觀察到了胸膜占位性病變。隨著灰階超聲在PPLs中不斷研究和應(yīng)用,一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)病變的形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、空氣支氣管征以及有無胸膜侵犯等超聲特征對良惡性PPLs具有一定的診斷意義。良性病變多呈楔形、邊界模糊、可見空氣支氣管征且?guī)缀醪磺址感啬?而惡性病變多呈球形或類圓形、邊界較清晰、少見空氣支氣管征并可見對胸膜的侵犯[8-9]。盡管這些特征對良惡性PPLs敏感性很高(可達(dá)90%～100%),但一些肺結(jié)核患者病灶的灰階超聲特征與惡性病變特征相似,致使檢查易得到假陽性結(jié)果,需行超聲引導(dǎo)下活檢進(jìn)一步診斷。此外,一些惡性腫瘤可壓迫周圍支氣管而引起局部肺不張和感染,使得病灶也可表現(xiàn)出良性的特征,如楔形以及空氣支氣管征,導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)[9]。

綜上,灰階超聲特征在良惡性PPLs的鑒別中具有一定價(jià)值,但因良惡性病變灰階圖像特征存在交叉,使得該方法的臨床應(yīng)用價(jià)值有限。因此我們需結(jié)合其他多模態(tài)超聲檢查來提高診斷良惡性PPLs的準(zhǔn)確率。

2 多普勒超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

與肝臟的雙重血供類似,正常肺組織由肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈雙重供血,其中肺動(dòng)脈在肺部供血中占據(jù)主導(dǎo)地位,呈樹枝狀離心分布;支氣管動(dòng)脈是肺支架組織的營養(yǎng)血管,由肺外延伸至肺門,并與肺動(dòng)脈末梢毛細(xì)血管吻合。

良性肺病變?nèi)绶窝?多數(shù)由肺動(dòng)脈供血;當(dāng)發(fā)生原發(fā)性肺癌時(shí),有56%～87%的病例出現(xiàn)肺動(dòng)脈的侵犯,導(dǎo)致肺動(dòng)脈狹窄或閉塞,此時(shí)腫瘤血供由支氣管動(dòng)脈及腫瘤內(nèi)新生血管增生代償[10]。Civardi等[11]證實(shí)了肺良惡性PPLs在血流信號上的差異,良性病灶內(nèi)顯示出肺動(dòng)脈特征的三相動(dòng)脈頻譜,而惡性病灶內(nèi)顯示出單相低速的支氣管動(dòng)脈血流頻譜。Yuan等[12]首先對病灶血流信號進(jìn)行了定量評估,通過阻力指數(shù)(Resistive index,RI)和搏動(dòng)指數(shù)(Pulsatility index,PI)對肺良惡性病灶進(jìn)行區(qū)分。該研究顯示RI和PI在肺癌和肺良性病變間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001),其中肺癌RI(0.52±0.13)較低并可見動(dòng)靜脈分流,PI為1.43±0.31;而肺部良性病變RI(0.90±0.06)通常較高且無動(dòng)靜脈分流,PI為3.32±0.68。該研究者稱良性肺病變中的血管結(jié)構(gòu)與正常肺組織的血管結(jié)構(gòu)相似,即病變處頻譜更像是高阻高搏動(dòng)樣的肺動(dòng)脈波形;而肺癌由于參與供血的血管壁較薄且存在明顯的動(dòng)靜脈分流,因此在病灶頻譜上顯示出低阻低搏動(dòng)的波形,再次證實(shí)了良惡性PPLs存在不同的血供特點(diǎn),并且當(dāng)RI和PI的截?cái)嘀捣謩e為0.78及2.05時(shí)診斷良惡性病變的敏感性和特異性均超過95%。

有研究指出彩色多普勒超聲能夠在近50%的肺病變中識別出至少兩種動(dòng)脈頻譜,因此通過單一的血流模式鑒別良惡性PPLs存在一定的局限性[13]。除此之外,彩色多普勒超聲檢查易受呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟和大血管搏動(dòng)等干擾,同時(shí)依賴于患者的配合和操作者對機(jī)器的調(diào)節(jié),導(dǎo)致該檢查技術(shù)在診斷良惡性PPLs中的應(yīng)用受限[14]。

3 CEUS在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

3.1 CEUS定量指標(biāo)診斷周圍型肺良惡性病變的進(jìn)展

CEUS是一種利用微泡造影劑對病灶微循環(huán)灌注進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察的新技術(shù)。由于肺的雙重血供特點(diǎn),造影劑經(jīng)肘靜脈注射后依次經(jīng)過右心、肺循環(huán)、左心和體循環(huán),可見肺動(dòng)脈增強(qiáng)早于支氣管動(dòng)脈增強(qiáng),因此利用開始增強(qiáng)時(shí)間判斷病灶的血供來源可以鑒別良惡性PPLs。

研究顯示多數(shù)良性病灶增強(qiáng)時(shí)間早、增強(qiáng)顯著,提示病變由肺動(dòng)脈供血;多數(shù)惡性病灶增強(qiáng)較良性病灶晚、增強(qiáng)程度低,提示病變?nèi)狈Ψ蝿?dòng)脈或由支氣管動(dòng)脈進(jìn)行供血[8,15-16]。2017年歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會發(fā)布的超聲造影指南描述了各類PPLs的造影特點(diǎn),指南提出開始增強(qiáng)時(shí)間<10 s表明病變主要由肺動(dòng)脈供血,多見于肺炎;開始增強(qiáng)時(shí)間>7.5 s,提示可能存在肺癌[17]。雖然良惡性PPLs可以表現(xiàn)出不同的開始增強(qiáng)時(shí)間,但是二者時(shí)間可存在重疊,開始增強(qiáng)時(shí)間在7.5～10 s時(shí),對PPLs良惡性仍無法判斷,因此如何界定良惡性PPLs的開始增強(qiáng)時(shí)間目前仍存在爭議。除此之外,還有研究者稱患者不同的生理或病理?xiàng)l件(如檢查體位、慢性心力衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退以及慢性肺部疾病等)、操作者注射造影劑速度的不一致甚至操作者計(jì)時(shí)的不同步都會改變患者肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈的開始增強(qiáng)時(shí)間,導(dǎo)致對病灶開始增強(qiáng)時(shí)間產(chǎn)生誤判[18]。

Bai等[19]學(xué)者對增強(qiáng)時(shí)間參數(shù)進(jìn)行了改進(jìn)。該研究記錄了105例PPLs患者造影劑到達(dá)病灶、正常肺組織及胸壁的時(shí)間,引入了病灶-肺組織時(shí)間差和胸壁-病變到達(dá)時(shí)間差兩個(gè)觀察指標(biāo)。研究不僅發(fā)現(xiàn)到達(dá)時(shí)間差有助于排除患者心功能、慢性肺病和造影劑注射速度等個(gè)體化影響,還發(fā)現(xiàn)惡性病灶的到達(dá)時(shí)間差(2.7±1.5 s)顯著大于良性病灶(1.0±1.1 s)(P<0.001)。當(dāng)病灶-肺組織到達(dá)時(shí)間差的截?cái)嘀禐?.5 s時(shí),ROC曲線下面積(AUC)為0.983,明顯大于病變到達(dá)時(shí)間(0.858)及胸壁-病變到達(dá)時(shí)間差(0.867)。與傳統(tǒng)病變到達(dá)時(shí)間相比,該標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性更高(分別為97.5%、95.8%和97.1%)。隨后另有研究同樣表明了病灶-肺組織到達(dá)時(shí)間差能夠減少造影期間個(gè)體差異的影響,即到達(dá)時(shí)間差>2.4 s時(shí)診斷惡性PPLs的敏感性和特異性均優(yōu)于病灶到達(dá)時(shí)間,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[20]。

近期Bi等[21]對病灶、正常肺組織與胸壁到達(dá)時(shí)間的關(guān)系進(jìn)行了大樣本單中心的前瞻性研究,開發(fā)了CEUS鑒別良惡性PPLs的預(yù)測模型——到達(dá)時(shí)間差比值(病灶-肺組織到達(dá)時(shí)間差/胸壁-肺組織到達(dá)時(shí)間差)。該研究發(fā)現(xiàn)無論病灶大小,與病灶到達(dá)時(shí)間和病灶-肺組織到達(dá)時(shí)間差相比,到達(dá)時(shí)間差比值具有更高的診斷效能,即到達(dá)時(shí)間差比值為43%時(shí)能夠更好地鑒別良惡性PPLs。

3.2 CEUS定性指標(biāo)診斷周圍型肺良惡性病變的進(jìn)展

超聲造影中PPLs的灌注模式對診斷其良惡性也有一定價(jià)值。Caremani等[22]學(xué)者發(fā)現(xiàn)惡性病灶呈不均勻點(diǎn)狀、斑點(diǎn)狀和環(huán)狀增強(qiáng)。隨后一些研究也證實(shí)了由于惡性病變對肺動(dòng)脈的壓迫和破壞以及內(nèi)部無序的新生血管形成,導(dǎo)致病灶內(nèi)血流分布呈不規(guī)則點(diǎn)狀;而良性病變無血管的破壞,故分布多呈樹狀[15,23]。近期Shen等[24]參考以往研究并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn),提出了離心型、向心型和局部到整體型的造影劑灌注模式,并將動(dòng)脈期血管形態(tài)分為卷發(fā)征和樹突征。研究結(jié)果顯示根據(jù)肺動(dòng)脈的解剖形態(tài)、分布及供應(yīng)特點(diǎn),良性組多數(shù)顯示出樹突征、離心灌注以及高或等強(qiáng)化的增強(qiáng)特點(diǎn);由支氣管動(dòng)脈及其形態(tài)迂曲且無序分布的新生血管所供應(yīng)的惡性組則呈現(xiàn)出卷發(fā)征、局部到整體型灌注以及低強(qiáng)化的增強(qiáng)特點(diǎn)(P<0.001)。

雖然多數(shù)研究對利用CEUS來鑒別良惡性PPLs持支持態(tài)度,但也有部分學(xué)者認(rèn)為CEUS診斷良惡性PPLs的能力有限。G?rg等[25]發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)程度和增強(qiáng)模式在良惡性病變中存在交叉。另有一項(xiàng)納入742例患者的大樣本研究發(fā)現(xiàn)造影劑到達(dá)時(shí)間、廓清時(shí)間、增強(qiáng)模式及分布模式并不能區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎和肺癌患者[26]。近期,Safai等[27]在一項(xiàng)對周圍型肺肉芽腫性炎灌注模式的研究中指出,由于結(jié)核等肉芽腫性炎自身的慢性炎癥過程導(dǎo)致肺動(dòng)脈阻塞,支氣管動(dòng)脈增生代償,使得肺周圍肉芽組織性病變的造影特點(diǎn)與惡性腫瘤相似,即呈較晚增強(qiáng)(造影劑到達(dá)病灶時(shí)間與胸壁到達(dá)時(shí)間相近)、不均勻低增強(qiáng)以及早期廓清(<120 s)。由此可見一些特殊的良性病變?nèi)缏匝装Y[27-28]、肺栓塞[25]等在CEUS中可以表現(xiàn)為惡性病灶的增強(qiáng)特點(diǎn),而難于與惡性腫瘤進(jìn)行鑒別。此外,還有某些腺癌及小細(xì)胞癌由于病變內(nèi)肺動(dòng)脈供應(yīng)比例較高以及迂曲致密的微血管充斥整個(gè)病變,因此會增強(qiáng)早、高增強(qiáng),易與良性病變混淆[29-30]。

雖然目前CEUS對良惡性PPLs的診斷效能仍有爭議,但對于不典型的特殊病灶,我們可以在CEUS的引導(dǎo)下經(jīng)胸穿刺活檢進(jìn)一步取得診斷。整個(gè)過程中操作者可以實(shí)時(shí)觀察肺部運(yùn)動(dòng),避免損傷充氣肺組織、血管及神經(jīng)等結(jié)構(gòu),還可在CEUS的指導(dǎo)下區(qū)分在二維超聲上難以分辨的壞死組織和活性組織以及腫瘤組織和肺不張等,提高了穿刺活檢的成功率,對于5 cm或更大的PPLs的穿刺活檢尤為重要[31-32]。

4 UE在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

UE早在1991年由Ophir等[33]提出。該技術(shù)可以通過探頭穿過人體不同組織而使組織產(chǎn)生形變或位移,利用組織改變前后的差異信號來評估組織彈性力學(xué)特征[34]。超聲彈性成像技術(shù)包括應(yīng)變成像和基于剪切波的成像技術(shù),目前廣泛用于甲狀腺、乳腺及肝臟等器官的檢查和研究。

隨著超聲彈性技術(shù)的不斷發(fā)展并應(yīng)用于各類疾病的輔助診斷,許多研究者也利用該技術(shù)對PPLs的輔助診斷做出了初步的探索[9,35]。有研究者對95例PPLs患者進(jìn)行彈性檢查,發(fā)現(xiàn)肺癌組織硬度(4.67±0.49)顯著大于肺炎組織(2.35±0.48)(P<0.0001)[36]。隨后Ozgokce等[37]表明剪切波彈性成像技術(shù)(Shear wave elastography,SWE)能夠鑒別良惡性PPLs,惡性組平均剪切波速度(3.50±0.69 m/s)高于良性組(2.18±0.49 m/s)(P<0.001),且平均剪切波速度大于2.47 m/s時(shí),診斷惡性病變的敏感性和特異性為97.7%。同年,Wei等[38]對91例PPLs進(jìn)行了應(yīng)變彈性成像(Strain elastography,SE)、聲輻射力脈沖(Acoustic radiation force impulse,ARFI)成像和點(diǎn)剪切波彈性成像(Point shear wave elastography,p-SWE)檢查。研究發(fā)現(xiàn)ARFI成像和p-SWE對診斷良惡性PPLs有一定價(jià)值,而SE未顯示出良好的診斷效能。此外,有研究者建議將65 kPa作為SWE預(yù)測肺良惡性病灶的臨界值,此時(shí)鑒別良惡性PPLs的準(zhǔn)確性為84.3%[39]。

然而近期有研究顯示肺癌、肺轉(zhuǎn)移灶和肺炎之間以及不同組織學(xué)類型的肺癌之間硬度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)[40]。該研究還發(fā)現(xiàn)肺炎病灶內(nèi)的壞死會導(dǎo)致其硬度降低。若彈性檢查取樣時(shí)避開壞死區(qū),肺炎組織硬度將大于肺癌,由此表明肺炎的纖維化和壞死可能導(dǎo)致超聲彈性檢查對病灶硬度的誤判。

雖然超聲彈性成像技術(shù)在鑒別良惡性PPLs中的應(yīng)用存有較多爭議,但由于該技術(shù)能夠客觀地對病變組織的硬度進(jìn)行評價(jià),因此可以與灰階超聲診斷相結(jié)合來提高病變的診斷率,從而使彈性技術(shù)發(fā)揮更好的作用。

5 支氣管內(nèi)超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

超聲技術(shù)近年來日新月異,精細(xì)的超聲探頭甚至可以穿過支氣管鏡的工作通道對氣管壁及周圍組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行探查。與支氣管鏡檢查不同的是,氣道內(nèi)超聲(Endobronchial ultrasound,EBUS)可以將視野擴(kuò)展到氣道壁之外且成像分辨率高,可用于輔助診斷PPLs、評估惡性腫瘤的侵犯程度、觀察縱隔和肺門淋巴結(jié)情況及引導(dǎo)活檢等[41]。多數(shù)惡性PPLs在EBUS中表現(xiàn)為不均勻的實(shí)性低回聲、缺乏支氣管空氣征、具有清晰且不規(guī)則的邊緣及暈環(huán)征等特點(diǎn);良性PPLs則多表現(xiàn)為內(nèi)部回聲均勻、同心圓結(jié)構(gòu)且支氣管空氣征存在[42-44]。此外,EBUS在診斷PPLs的臨床應(yīng)用中最廣泛的是在超聲支氣管鏡引導(dǎo)下進(jìn)行支氣管肺活檢術(shù)(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy,EBUS-TBLB)。相比經(jīng)胸壁穿刺活檢,EBUS-TBLB對PPLs定位更精準(zhǔn),診斷陽性率高,氣胸和咯血等并發(fā)癥有所下降,安全性極佳[45-46]。EBUS還可以聯(lián)合超聲彈性成像對胸腔內(nèi)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行診斷和分期,為惡性PPLs的臨床治療方案做出指導(dǎo)[47-48]。

6 小結(jié)與展望

超聲不再是肺部檢查的“禁忌”,隨著各種超聲技術(shù)的不斷發(fā)展以及更多學(xué)者的深入研究,多模態(tài)超聲技術(shù)已廣泛應(yīng)用于肺部疾病的臨床檢查中。它具有便捷、實(shí)時(shí)和可重復(fù)性好等獨(dú)特的診斷優(yōu)勢,彌補(bǔ)了CT、MRI等其他影像診斷的不足,成為了診斷PPLs的重要輔助檢查手段。隨著各種超聲新技術(shù)在PPLs診斷領(lǐng)域中的不斷探索,其有望成為最有發(fā)展前景的診斷方法。