朱惠云，杜奕奇

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 上海 200433

黑斑—息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，30%～50%患者有家族遺傳史[1]，致病基因?yàn)镾TK11（位于19號(hào)染色體）[2]，主要特征為皮膚黏膜色素沉著、胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉、腫瘤易感性。錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉常發(fā)生在肺、腎盂、膀胱、鼻咽部。對(duì)于育齡期PJS女性，還需關(guān)注生殖系統(tǒng)健康，加強(qiáng)對(duì)子宮、卵巢的影像學(xué)監(jiān)測(cè)[3]。PJS 可能出現(xiàn)腹痛、腸套疊、腸梗阻、消化道出血、癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]?；颊叱Ｒ驀?yán)重并發(fā)癥反復(fù)接受外科手術(shù)治療，但術(shù)后腸粘連會(huì)再次加重腸套疊和腸梗阻。此外，反復(fù)手術(shù)治療也可能導(dǎo)致短腸綜合征，對(duì)患者造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。息肉可遍布于整個(gè)胃腸道，主要累及近段小腸（十二指腸和空腸近段），其次為回腸、結(jié)腸、直腸和胃。對(duì)于PJS患者胃、十二指腸近端及結(jié)直腸息肉可以通過(guò)胃鏡、結(jié)腸鏡進(jìn)行切除，而小腸多發(fā)息肉的診療在臨床上一直是個(gè)難題。近年來(lái)，隨著小腸內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，氣囊輔助式小腸鏡（balloonassisted enteroscopy，BAE）（簡(jiǎn)稱小腸鏡）使內(nèi)鏡下切除PJS小腸息肉成為可能，對(duì)PJS小腸息肉及其相關(guān)并發(fā)癥的診斷和治療具有重要作用，造福了廣大的PJS患者?，F(xiàn)有研究表明，小腸鏡治療小腸多發(fā)息肉是安全有效的[5-6]。PJS患者早期行小腸鏡診療可有效避免外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，有望取代外科手術(shù)成為治療PJS 患者小腸息肉的首選方法。本文就小腸鏡在PJS治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 PJS的主要臨床特點(diǎn)

1.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)《罕見(jiàn)病診療指南（2019年版）》[7]，PJS屬于罕見(jiàn)病。PJS多于兒童或青年發(fā)病，息肉隨年齡增長(zhǎng)而增大、增多，且在不同種族和性別之間無(wú)明顯差異。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究指出，PJS的人群發(fā)病率為1/200 000～1/8 000[8-11]。目前我國(guó)尚無(wú)確切的PJS發(fā)病率數(shù)據(jù)?！吨袊?guó)小腸鏡診治Peutz-Jeghers 綜合征的專家共識(shí)意見(jiàn)（2022年）》[4]指出，我國(guó)PJS 患者人數(shù)為6 500～7 000例，粗略推算患病率為1/200 000。

1.2 臨床表現(xiàn)

PJS以皮膚黏膜色素沉著、胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉和腫瘤易感性為主要臨床特征。PJS黏膜黑斑多呈深藍(lán)色、黑褐色，通常分布于口唇、頰黏膜、手掌、足跟、肛周等，直徑通常<5 mm。隨著年齡的增長(zhǎng)，位于體表的黑斑可逐漸變淡，口唇黑斑往往需要激光手術(shù)將其消除。目前尚無(wú)PJS患者皮膚黏膜色素沉著癌變的報(bào)道[12]。PJS多于幼年發(fā)病，息肉可分布于全消化道[12]。受息肉重力牽引和腸蠕動(dòng)等因素的影響，PJS患者可并發(fā)腸套疊，嚴(yán)重者可發(fā)生腸梗阻和局部腸道缺血壞死，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、排糞排氣停止、黑便、便血等相關(guān)臨床癥狀，這些癥狀往往成為PJS患者首次就診的主要原因。有研究表明，PJS 患者20 歲前發(fā)生腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，其中95%腸套疊發(fā)生在小腸，導(dǎo)致腸套疊的息肉直徑一般>15 mm，部分腸套疊患者發(fā)展為急腹癥，需要手術(shù)干預(yù)[13]。PJS最典型的組織病理學(xué)類型是錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，此類患者約占2/3[14]。PJS患者具有腫瘤易感性，發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群[4,15]。惡性腫瘤是導(dǎo)致PJS患者死亡的主要原因。惡性腫瘤發(fā)生率為19%～32%，平均發(fā)病年齡為42～45 歲。最常見(jiàn)的惡性腫瘤是胃腸道腫瘤（如，結(jié)直腸癌、小腸癌、胃癌），其次是婦科腫瘤[16-18]。

2 PJS的診斷依據(jù)

目前PJS的診斷依據(jù)主要有臨床特征、家族史和基因分析[19]。當(dāng)滿足以下任意條件時(shí)，臨床上可以診斷為PJS[20-21]：（1）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)有兩個(gè)或兩個(gè)以上PJS 息肉的個(gè)體；（2）在有PJS 家族史的近親個(gè)體中檢測(cè)到任意數(shù)量的PJS息肉；（3）有PJS家族史的近親個(gè)體存在特征性皮膚黏膜色素沉著；（4）同時(shí)存在特征性皮膚黏膜色素沉著和任意數(shù)量的PJS息肉的個(gè)體。雖然PJS是一種具有明顯家族聚集性的常染色體顯性遺傳病，但仍有20%的患者無(wú)明確的家族史[4]。因此，對(duì)于部分無(wú)明確家族史且不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的疑似病例，在與其他胃腸道息肉病或遺傳性疾病鑒別診斷的基礎(chǔ)上[22]，建議進(jìn)行STK11基因檢測(cè)[23]。

3 小腸鏡在PJS治療中的應(yīng)用

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，鏡下切除息肉已經(jīng)成為治療PJS 息肉的關(guān)鍵技術(shù)?！吨袊?guó)小腸鏡診治Peutz-Jeghers 綜合征的專家共識(shí)意見(jiàn)（2022年）》[4]建議PJS 患者接受小腸鏡治療前先行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查，并切除相應(yīng)部位的息肉。目前，胃鏡、結(jié)腸鏡已廣泛應(yīng)用于胃、十二指腸近端、結(jié)直腸PJS息肉的監(jiān)測(cè)和切除，具有良好的安全性和治療效果。Beggs 等[20]發(fā)現(xiàn)，在786 例行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查和1 500 多例息肉切除病例中，僅2例患者術(shù)后發(fā)生腸穿孔（切除息肉直徑>20 mm），所有患者術(shù)后均無(wú)出血。對(duì)于PJS息肉，胃鏡、結(jié)腸鏡主要用于監(jiān)測(cè)其是否發(fā)生癌變及是否存在巨大息肉。Giardiello 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PJS患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為39%，發(fā)病年齡為27～71歲。Hearle 等[25]分析了419 例PJS，最常見(jiàn)的癌癥是胃腸道癌，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加；對(duì)巨大息肉的監(jiān)測(cè)可有利于早期治療和預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3.1 小腸鏡治療PJS的特點(diǎn)

小腸鏡自問(wèn)世以來(lái)就對(duì)小腸疾病的診治做出了重要貢獻(xiàn)。小腸鏡作為治療PJS患者小腸息肉的新方法，具有以下優(yōu)勢(shì)[26-28]：（1）與外科手術(shù)相比創(chuàng)傷小，腸粘連、短腸綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率降低；（2）對(duì)PJS 息肉大小、形態(tài)、位置判斷準(zhǔn)確，可取活檢；（3）安全性和有效性較高，一次治療可切除多枚息肉，且可重復(fù)治療；（4）創(chuàng)傷小，可延長(zhǎng)部分患者的手術(shù)間隔時(shí)間，甚至可避免行開(kāi)腹手術(shù)；（5）除切除PJS 息肉外，雙氣囊小腸鏡（double-balloon enteros?copy，DBE）還可以通過(guò)非手術(shù)方法治療小腸套疊[29]。筆者團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，97例PJS患者行DBE下息肉切除術(shù)，共切除息肉1 661枚，全小腸治療成功率為58.3%，不受開(kāi)腹手術(shù)史的影響，出血、腸穿孔等并發(fā)癥總發(fā)生率為4.4%，說(shuō)明DBE 用于PJS患者腸息肉的診治是安全、有效的[30]。李明雪等[31]回顧性分析了200 例PJS 患者的臨床資料，所有患者均于麻醉狀態(tài)下完成BAE 檢查，結(jié)果顯示所有患者均有小腸多發(fā)息肉，200 例PJS 患者共650 例次小腸鏡檢查及治療，共切除小腸息肉2 923枚，對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，有110 例患者未再出現(xiàn)腸梗阻、腸套疊等息肉相關(guān)并發(fā)癥，避免了外科手術(shù)。李蒙等[6]研究表明，14歲前進(jìn)行小腸鏡干預(yù)治療可降低PJS患者外科手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)。

由于小腸鏡操作通常需要麻醉，時(shí)間和醫(yī)療成本較高，對(duì)醫(yī)師技術(shù)要求較高，因此《中國(guó)小腸鏡診治Peutz-Jeghers 綜合征的專家共識(shí)意見(jiàn)（2022年）》[4]推薦小腸鏡作為治療PJS 小腸息肉的主要方法，而非診斷方法。目前，小腸鏡治療PJS仍存在一定的局限性：（1）小腸鏡切除PJS息肉往往無(wú)法一次性切除所有的小腸息肉，需要行多次小腸鏡治療；（2）部分患者因既往手術(shù)史導(dǎo)致的腸粘連影響進(jìn)鏡深度，無(wú)法做到全腸道對(duì)接[32]；（3）無(wú)法完全切除較大息肉（內(nèi)鏡下直徑>2 cm）；（4）雖然小腸鏡治療的并發(fā)癥（腸穿孔、消化道出血、急性胰腺炎、腸系膜撕裂等）發(fā)生率較低，但其一旦發(fā)生均較為嚴(yán)重[4,33]。

3.2 PJS內(nèi)鏡下治療的理想目標(biāo)

PJS內(nèi)鏡下治療的理想目標(biāo)[4,19,34-35]首先是胃腸鏡下行胃、十二指腸近端、結(jié)直腸息肉切除術(shù)，后予小腸鏡下完成全小腸對(duì)接，并內(nèi)鏡下切除所有直徑≥1 cm的小腸息肉。而對(duì)于PJS小腸息肉數(shù)量過(guò)多、息肉直徑過(guò)大或合并小腸套疊等情況，往往需要行多次小腸鏡治療。

PJS內(nèi)鏡下治療需根據(jù)息肉的大小、形態(tài)選擇具體治療術(shù)式。對(duì)于細(xì)長(zhǎng)蒂息肉，圈套器需盡量靠近息肉頸部后方進(jìn)行圈套，選擇純電凝或凝切混合模式切除，若息肉過(guò)大（直徑≥2 cm），還應(yīng)注意息肉切除后創(chuàng)面出血的問(wèn)題，操作盡量輕柔，速度盡量放慢；對(duì)于粗短蒂、寬蒂、無(wú)蒂息肉，主要選擇內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）進(jìn)行切除，術(shù)中同樣應(yīng)注意出血的問(wèn)題。若術(shù)中出血，應(yīng)予純電凝模式止血。無(wú)論術(shù)中是否出血，EMR 術(shù)后創(chuàng)面均建議使用止血夾夾閉或尼龍圈套扎[4,36]；對(duì)于巨大的小腸息肉（直徑≥3 cm，伴或不伴小腸套疊），建議采用分塊技術(shù)進(jìn)行切除[4]。對(duì)于合并小腸套疊的PJS，也可以使用小腸鏡解除套疊。2008年Moreels 等[37]首次報(bào)道小腸鏡成功治療空腸導(dǎo)管所致的小腸套疊。由于缺乏大樣本量的病例研究，小腸鏡治療小腸套疊的安全性和有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證[5]。

根據(jù)息肉分布和是否存在腸套疊確定小腸鏡的治療順序。若PJS息肉主要分布于回腸，則優(yōu)先選擇經(jīng)肛小腸鏡治療；若PJS息肉主要分布在空腸，則選擇經(jīng)口小腸鏡治療；若全小腸皆存在息肉且無(wú)腸套疊，則先行經(jīng)肛小腸鏡后行經(jīng)口小腸鏡治療；若存在腸套疊，則選擇距離套疊位置較近的一側(cè)行小腸鏡治療[4-5,38]。

3.3 小腸鏡治療特殊人群PJS

特殊人群PJS的治療仍是臨床的一大難題。由于兒童腹腔容積小、腸壁菲薄、小腸盤曲度大，直接行小腸鏡檢查容易出現(xiàn)出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于PJS患者及其一級(jí)親屬的PJS息肉篩查應(yīng)從8歲開(kāi)始[9,19,39-40]?！吨袊?guó)小腸鏡診治Peutz-Jeghers 綜合征的專家共識(shí)意見(jiàn)（2022年）》[4]也指出，PJS患者應(yīng)自幼對(duì)消化道息肉進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于嬰幼兒及少兒PJS 患者，腹部超聲可作為首選監(jiān)測(cè)手段；對(duì)于青少年和成人PJS 患者，可選擇CT 小腸造影（CT enterography，CTE）、MR 小腸造影（MR enterography，MRE）、內(nèi)鏡檢查等方法。

3.3.1 小腸鏡治療兒童PJS小腸鏡在成人PJS 息肉監(jiān)測(cè)及切除中是安全有效的，但在兒童PJS中的安全性和有效性尚不明確。同成人一樣，兒童PJS行小腸鏡治療的指征為息肉直徑≥1 cm[32,41-42]。若息肉直徑<1 cm，則予腹部超聲、CTE/MRE密切監(jiān)測(cè)；若直徑≥1 cm 且無(wú)小腸套疊等并發(fā)癥，指南[4]推薦密切監(jiān)測(cè)，待患者12歲后擇期行小腸鏡治療；若直徑≥1 cm且合并嚴(yán)重并發(fā)癥，評(píng)估后可試行小腸鏡治療，但建議轉(zhuǎn)診至小腸鏡治療經(jīng)驗(yàn)豐富的?？浦行慕邮苤委?。Kirakosyan等[43]提出提高兒童PJS小腸鏡治療效果新方法：（1）黏膜下注射透明質(zhì)酸抬舉病變；（2）電切息肉；（3）夾閉創(chuàng)面，以預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性穿孔。Li等[44]回顧性分析小腸鏡治療41例兒童（5～14歲）PJS患者的臨床資料，分層分析結(jié)果顯示小腸鏡對(duì)于年齡小于10歲的兒童PJS患者同樣安全有效。Gurkan等[45]對(duì)35 例PJS 患者（兒童5 例，成人30 例）行DBE 檢查，結(jié)果提示隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，小腸鏡可作為一種安全的檢查方式用于年齡較小的兒童。研究表明，7～18 歲是行內(nèi)鏡治療的關(guān)鍵時(shí)期，積極行內(nèi)鏡治療，雖不可預(yù)防PJS息肉復(fù)發(fā)，但可減少甚至避免外科治療，對(duì)于預(yù)防腸套疊、癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥有重要意義[4,6]。

3.3.2 小腸鏡治療妊娠期PJS小腸鏡治療妊娠期PJS 的研究較少，絕大部分PJS 患者妊娠期不進(jìn)行小腸鏡檢查及治療。特殊情況下，如妊娠期出現(xiàn)腸梗阻，則需采取干預(yù)措施。Akarsu等[46]報(bào)道了1例有腸道切除史的PJS 患者妊娠中期出現(xiàn)息肉相關(guān)性腸梗阻，在多學(xué)科輔助下經(jīng)口DBE 切除小腸息肉后足月順產(chǎn)?？偟膩?lái)說(shuō)，妊娠期PJS患者行小腸鏡治療風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，以更好地處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。

4 小腸鏡治療PJS的新設(shè)備與新方法

近年來(lái)，新型小腸鏡設(shè)備不斷涌現(xiàn)，在小腸疾病的治療和診斷方面顯示出良好的效能。目前國(guó)際上使用的新型小腸鏡包括全電動(dòng)螺旋小腸鏡、新型機(jī)動(dòng)螺旋式小腸鏡、新型超細(xì)雙氣囊小腸鏡等。螺旋式小腸鏡可用于治療PJS合并回腸套疊，對(duì)接成功率高于常規(guī)小腸鏡[47]。但也有PJS患者使用螺旋小腸鏡切除小腸息肉后發(fā)生腸套疊的報(bào)道[48]。對(duì)于病理明確需要手術(shù)的患者，單孔腹腔鏡聯(lián)合DBE 有助于術(shù)中小腸鏡介入與腹腔鏡小腸切除相互轉(zhuǎn)換[49]。目前，尚無(wú)新型小腸鏡在PJS應(yīng)用中的大規(guī)模研究，相關(guān)操作經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步總結(jié)。

5 展望

目前尚無(wú)根治PJS的方法。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可以有效減少腸套疊、腸梗阻、癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)提高PJS患者的生活質(zhì)量、改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）于2022年更新了《小腸疾病應(yīng)用膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的診治指南》[50]，指出“對(duì)于放射影像或膠囊內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)的、直徑>1.5 cm 或有癥狀的PJS 息肉，小腸鏡下息肉切除是一線治療方法”，再次肯定了小腸鏡在PJS治療中的地位。隨著小腸鏡在成人PJS患者小腸息肉診斷和治療中的安全性和有效性研究的深入，以及在兒童、妊娠期等特殊PJS患者中研究的開(kāi)展，我們期待有更高質(zhì)量、更大樣本量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更明確可靠的證據(jù)。同時(shí)，也期待新型小腸鏡的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，能夠降低設(shè)備操作難度，提高小腸鏡檢查的對(duì)接率，提升對(duì)PJS的診治效能。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。