王國榮，高顯華

1 陜西省人民醫(yī)院普外一科 陜西 西安 710068

2 上海長海醫(yī)院肛腸外科 上海 200433

結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥、第二大癌癥相關(guān)死亡原因，嚴(yán)重危害人類健康。每年新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)約為180 萬，因結(jié)直腸癌死亡人數(shù)約為80 萬[1]。20%～30%的結(jié)直腸癌患者具有癌癥家族史。一級親屬（父母、子女和兄弟姐妹）有結(jié)直腸癌病史的人群，其發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險是無癌癥家族史人群的2～3倍[2]。在這些有癌癥家族史的結(jié)直腸癌患者中，約5%的患者可以找到明確的致病性胚系基因突變，屬于遺傳性結(jié)直腸癌（hereditary colorec?tal cancer，HCRC）；另外15%～25%的患者找不到明確的致病性胚系基因突變，屬于家族聚集性結(jié)直腸癌，此類型結(jié)直腸癌的發(fā)生被認(rèn)為與家族成員共同的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣有關(guān)[3]。與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，HCRC 具有以下特征：（1）發(fā)病年齡更?。唬?）大腸多原發(fā)癌的發(fā)生率高；（3）常有癌癥家族史；（4）發(fā)生其他癌癥的風(fēng)險更高[4]。HCRC 可以分為兩大類：（1）非息肉病性，包括林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）；（2）息肉病性，包括家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、MUTYH相關(guān)性息肉?。∕UTYH-associated polypo?sis，MAP）、黑斑息肉病綜合征（Peutz-Jeghers syn?drome，PJS）、幼年性息肉病綜合征（juvenile polyp?osis syndrome，JPS）和鋸齒狀息肉病綜合征（serrat?ed polyposis syndrome，SPS）[5]。HCRC 臨床相對少見，容易漏診，加上臨床醫(yī)護(hù)人員對HCRC 的了解不夠深入，對HCRC 篩查重要性的認(rèn)識不足，導(dǎo)致臨床上HCRC 的篩查防治水平相對較低，嚴(yán)重危害患者和親屬的身心健康。本文將以LS和FAP 這兩種最常見的HCRC為例，探討如何提高HCRC的篩查防治水平。

1 LS

1.1 提高對LS的認(rèn)識

1.1.1 LS 的發(fā)病機(jī)制LS 是最常見的HCRC，約占所有結(jié)直腸癌的3%[6]。LS 是DNA 錯配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的致病性胚系突變引起的高度外顯性遺傳性癌癥綜合征[7]。MMR 基因的主要功能是識別和修復(fù)DNA 復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤（單核苷酸錯配、插入或缺失）。MMR 基因的突變會引起MMR 蛋白功能的喪失，導(dǎo)致DNA 復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤得不到及時的修復(fù)，進(jìn)而引起基因突變快速累積和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（micro?satellite instability，MSI），并最終引起細(xì)胞發(fā)生癌變。此外，EPCAM基因終止子的缺失突變，可以消除EPCAM轉(zhuǎn)錄終止信號，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄繼續(xù)進(jìn)入MSH2，引起MSH2啟動子的高甲基化和MSH2表達(dá)沉默，也可以導(dǎo)致LS[8-9]。與散發(fā)性MSI 型結(jié)直腸癌不同的是，LS 相關(guān)的腫瘤幾乎都缺少BRAF V600E的體細(xì)胞突變和MLH1的啟動子超甲基化，其主要通過鋸齒狀息肉途徑發(fā)展為腫瘤[4]。

1.1.2 LS 的臨床特征LS 患者發(fā)生多種腫瘤的風(fēng)險顯著升高，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、輸尿管癌、腎盂癌、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、小腸癌、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等[10]，危害極大，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與散發(fā)性腫瘤難以鑒別，因此LS診斷相對困難，漏診率較高。LS相關(guān)腫瘤幾乎都表現(xiàn)為錯配修復(fù)缺陷（defective mismatch repair，dMMR）。約15%的結(jié)直腸癌為dMMR，但是只有約3%為LS相關(guān)結(jié)直腸癌，其余的12%為散發(fā)性結(jié)直腸癌（通常是由于MLH1基因的啟動子甲基化引起的）[11]。與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌相比，LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病年齡更小，病灶以子宮下段多見，雌激素的過度刺激現(xiàn)象也更加少見；另外LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的病理特點表現(xiàn)為類型多而分化差。與散發(fā)性膀胱癌不同，LS 相關(guān)膀胱癌發(fā)病年齡也較小，女性發(fā)病風(fēng)險較男性高[12-13]。

1.2 改進(jìn)LS的篩查策略

隨著結(jié)直腸癌診治水平的提高和臨床研究的深入，LS 的相關(guān)診療指南與后續(xù)管理策略不斷完善，但人們對LS的認(rèn)識度仍不足，LS的篩查防治水平相對較低，漏診率較高。因此提高LS的篩查防治水平刻不容緩。筆者科室近年致力于提高LS的篩查防治水平，提出多學(xué)科合作（MDT）為基礎(chǔ)的“3S4H”篩查診斷模式。“3S4H”是指按照“三步驟四要素”的篩查理念，結(jié)合MDT，以提高LS診斷率，降低LS漏診率的一種篩查診斷模式?！?S”是指3 步驟（Step 1～3），其中“Step1”是指建立普通外科、婦科、肝膽外科、泌尿外科、神經(jīng)外科及皮膚科等臨床科室的緊密合作、互通信息，這一步驟尤為重要。這是因為LS患者終生患多種腫瘤的風(fēng)險顯著升高，其中患結(jié)直腸癌的風(fēng)險為10%～75%，患胃癌的風(fēng)險為1%～13%，患小腸癌的風(fēng)險為1%～12%，患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為14%～71%，患卵巢癌的風(fēng)險為1%～20%，患胰腺癌的風(fēng)險為1%～6%，患前列腺癌的風(fēng)險為4%～10%，患尿路上皮癌的風(fēng)險為2%～15%[11,14]。因此前述提及各個科室的醫(yī)護(hù)人員需充分了解LS的相關(guān)知識，以便及時發(fā)現(xiàn)LS。只有在多個學(xué)科的共同努力下，才能最大程度地降低LS的漏診率?！癝tep2”是指建立“4H”臨床篩查流程和步驟，對每一位LS相關(guān)腫瘤患者進(jìn)行有意識的篩查，提高精準(zhǔn)性。其中“4H”包括個人史（Personal History）、家族史（Fam?ily History）、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）和青年人（YoutH）[15]。具體步驟：（1）詳細(xì)了解新發(fā)結(jié)直腸癌患者的個人史。LS 患者容易發(fā)生大腸多原發(fā)癌（包括同時性或異時性大腸多原發(fā)癌）。此外LS患者除了容易患結(jié)直腸癌，還容易患多種腸外腫瘤（包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢和胃癌等）[10]。如果臨床上遇到大腸多原發(fā)癌或者患多種LS相關(guān)腫瘤，需考慮LS的可能[11]。（2）家族史是LS 篩查重要的因素，建議詳細(xì)收集新發(fā)結(jié)直腸癌患者近三代直系親屬的患癌情況，并繪制家系圖，這對于降低LS的漏診率非常重要。（3）LS 相關(guān)腫瘤的重要特征是MSI-H 或dMMR。對于首次診斷MSI-H/dMMR 的LS 相關(guān)腫瘤，推薦行MMR基因的胚系突變檢測，以便確診或排除LS[5]。（4）對于發(fā)病年齡小于50 歲的結(jié)直腸癌患者，也需考慮LS的可能。國內(nèi)一項研究表明，大部分LS 患者在40 歲或50 歲時發(fā)生結(jié)直腸癌，僅有5.7%的LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡在65 歲以上[15]?！癝tep3”是指建立遺傳咨詢診室，及時解答患者行基因突變檢測前后遇到的各種問題，幫助他們選擇最佳的治療方案，指導(dǎo)他們進(jìn)行隨訪監(jiān)測和預(yù)防各種腫瘤的發(fā)生。一旦找到了致病性的基因突變，還要對患者的親屬行基因檢測，以便發(fā)現(xiàn)尚未患病的基因突變攜帶者，予以及時診治，并注意保護(hù)患者及其家屬的隱私[16]。

2 FAP

2.1 提高對FAP的認(rèn)識

2.1.1 FAP的定義和分類FAP是一種遺傳性息肉病綜合征，臨床表現(xiàn)為結(jié)直腸內(nèi)有數(shù)十枚至數(shù)千枚的腺瘤性息肉，通常由APC基因的胚系突變引起的，為常染色體顯性遺傳[5]。FAP可以分為以下兩大類：（1）經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉病（classic famil?ial adenomatous polyposis，CFAP），其臨床表現(xiàn)為結(jié)直腸內(nèi)有超過100枚的腺瘤性息肉，患者終生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險為100%，平均癌變年齡35～40 歲，常常伴發(fā)多種腸道外腫瘤[17]。（2）輕表型/衰減型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous pol?yposis，AFAP），其主要特征是結(jié)直腸內(nèi)腺瘤性息肉的數(shù)目小于100枚，結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡也更晚，且很少有結(jié)腸外表現(xiàn)[18-20]。

2.1.2 FAP 的臨床表現(xiàn)（1）腸道癥狀：兒童和青少年期的FAP 通常沒有癥狀，當(dāng)腺瘤變大且數(shù)量變多時，會導(dǎo)致直腸出血甚至貧血?；颊哌€有其他非特異性癥狀，如排糞習(xí)慣改變、便秘或腹瀉、腹痛或可觸及腹部腫塊或體重減輕[18-21]。

（2）腸道外表現(xiàn)：除腸道腫瘤外，F(xiàn)AP 患者可能發(fā)生的疾病包括硬纖維瘤（desmoid tumors，DT）、皮膚囊性病變（如皮脂腺囊腫或皮樣囊腫）、骨瘤、甲狀腺乳頭狀癌、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、腦腫瘤、肝腫瘤（肝母細(xì)胞瘤）和胰腺腫瘤等[10]。

2.2 重視FAP的篩查

2.2.1 結(jié)腸鏡篩查人體腸道發(fā)生單個結(jié)直腸腺瘤是一種常見的、與年齡增長有關(guān)的現(xiàn)象[22]。腺瘤并非先天性疾病，出生時人體腸道內(nèi)并無腺瘤，一般隨著年齡的增長逐漸出現(xiàn)[23-24]。如果腸道出現(xiàn)10枚以上、病理證實的結(jié)直腸腺瘤，就要考慮FAP 的可能[25]。FAP 是公認(rèn)的癌前病變，若得不到及時的篩查、診斷和治療，患者發(fā)生癌變概率為100%，常死于結(jié)直腸癌[23]。約50%的FAP 患者在15 歲前即出現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤性息肉，35 歲時腺瘤性息肉的發(fā)生率接近100%。約7%的FAP 患者在21 歲時已經(jīng)患上結(jié)直腸癌，在50歲時患上結(jié)直腸癌的概率接近100%，未經(jīng)治療的FAP 患者發(fā)生結(jié)直腸癌的平均年齡為39歲[18-20]。所以，對于可疑的FAP患者，應(yīng)盡早行結(jié)腸鏡篩查，并推薦及時行基因的胚系突變檢測，以便確診FAP。同時還可行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)，降低腺瘤癌變的風(fēng)險，并擇期行全大腸切除術(shù)或全結(jié)腸切除術(shù)[26-27]。

2.2.2 FAP 腸道外腫瘤的篩查約70%的FAP 患者伴發(fā)腸道外腫瘤[28]。兒童期發(fā)生的纖維瘤病、骨瘤和肝母細(xì)胞瘤常常是FAP 的首發(fā)表現(xiàn)，而此時并未發(fā)生結(jié)直腸腺瘤[28-30]。另外，F(xiàn)AP患者還可能發(fā)生包括甲狀腺乳頭狀癌、腦髓母細(xì)胞瘤和胰腺母細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤[31-32]。這些腫瘤非常罕見，但卻是發(fā)現(xiàn)FAP 的重要線索。10%～25%的FAP 患者可能會發(fā)生致命的并發(fā)癥（如DT），DT好發(fā)部位為腹部和小腸系膜。DT復(fù)發(fā)率高和局部浸潤的特點，使DT成為FAP患者接受預(yù)防性大腸切除術(shù)后最常見的死亡原因[33]。一項比較開腹與腹腔鏡預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)治療FAP的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，開腹組術(shù)后5年發(fā)生DT的累積風(fēng)險為13.0%，而腹腔鏡組僅為4%（P=0.042）；多因素分析結(jié)果顯示，開腹手術(shù)、女性和APC突變位點位于1 400密碼子之前是FAP患者行預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)后發(fā)生DT 的獨立危險因素。另外，DT 家族史和既往腹部手術(shù)史也是發(fā)生DT 的危險因素[34]。該研究表明腹腔鏡手術(shù)降低了FAP 患者預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)后發(fā)生DT 的風(fēng)險，也符合微創(chuàng)時代的發(fā)展趨勢[33]。對于存在DT 高危因素的FAP 患者，應(yīng)盡量推遲行預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)的時機(jī)。一旦發(fā)生腹部DT，手術(shù)不是首選，因為DT 術(shù)后復(fù)發(fā)率高，而部分DT有自動退縮的可能性，另外一部分DT可以通過藥物治愈[35]?？傊?，F(xiàn)AP的腸道外腫瘤可能先于腸道病變發(fā)現(xiàn)，DT危害甚大，甚至決定了預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)的策略和時機(jī)。所以，應(yīng)當(dāng)重視FAP 患者腸道外腫瘤的篩查。

3 HCRC的分子篩查

HCRC的分子篩查和檢測至關(guān)重要，是篩查和確診各種HCRC的重要手段。從臨床診斷疑似HCRC開始，就應(yīng)啟動HCRC的分子篩查流程[10]。

3.1 LS的分子篩查和診斷

對結(jié)直腸癌腫瘤組織進(jìn)行檢測，使用免疫組化（IHC）檢測4 個MMR 蛋白的表達(dá)情況，確定有無MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 蛋白的表達(dá)缺失，這種方法是篩查LS的最簡便經(jīng)濟(jì)的辦法，而且目前很多大型三甲醫(yī)院的病理科常規(guī)對手術(shù)切除的結(jié)直腸癌腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行dMMR檢測。MSI檢測是指通過熒光PCR+毛細(xì)管電泳法檢測BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22 和NR-24 位點，將腫瘤分為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）。dMMR 檢測與MSI 檢測分析的敏感性相似，均可作為LS 的分子篩查手段[36]。如果腫瘤標(biāo)本行分子篩查的結(jié)果為dMMR/MSI-H，則需要進(jìn)一步行MMR基因的胚系突變檢測[37]。

3.2 FAP的分子診斷

與LS 不同，F(xiàn)AP 患者一般不需要進(jìn)行分子篩查，可以直接進(jìn)行APC基因的胚系突變檢測。當(dāng)結(jié)直腸發(fā)現(xiàn)100 枚以上的腺瘤時，就應(yīng)該啟動APC基因的胚系突變檢測流程。一般來說，85%的CFAP患者可檢測到APC基因的胚系突變，而只有20%～30%的AFAP 患者能檢測到APC基因的胚系突變[38]。有30%～50%臨床診斷FAP 或AFAP 的患者無法檢測到APC基因的胚系突變，可能是其他基因的胚系突變引起的[27]。

4 小結(jié)

近年來，國際上在HCRC 的篩查和診治方面取得了長足的進(jìn)展。在我國，由于廣大醫(yī)護(hù)人員對HCRC認(rèn)識不足，導(dǎo)致我國HCRC的漏診率較高，篩查防治水平較低。為了提高我國HCRC 的篩查防治水平，我們呼吁廣大醫(yī)護(hù)人員要加強(qiáng)HCRC 相關(guān)知識的學(xué)習(xí)，了解LS 的發(fā)病機(jī)制，熟悉LS 的臨床特征，從個人史、家族史、dMMR 和發(fā)病年齡等各個方面不斷改進(jìn)LS的篩查策略，聯(lián)合各個相關(guān)科室協(xié)同做好LS的篩查工作，并建立遺傳咨詢診室，及時解答患者行基因突變檢測前后遇到的各種問題。對于FAP 患者，不僅結(jié)直腸內(nèi)有成百上千枚的腺瘤性息肉，而且常常伴有多種腸道外表現(xiàn)。所以，F(xiàn)AP患者不僅要定期行結(jié)腸鏡篩查，還要注意加強(qiáng)腸道外病變的篩查。近年來，隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步和推廣，分子檢測已經(jīng)成為了篩查和確診各種HCRC的重要手段。通過對所有新診斷的CRC 進(jìn)行dMMR檢測或MSI檢測，可以篩查LS。通過對可疑的HCRC患者進(jìn)行相關(guān)基因的胚系突變檢測，可以確診或排除HCRC。一旦確診為HCRC，可以通過定期做各種檢查和處理各種癌前病變，防治腫瘤的發(fā)生；通過對先證者的家族成員進(jìn)行家族突變基因的檢測，可以發(fā)現(xiàn)無癥狀的基因突變攜帶者，并及時采取各種措施，預(yù)防腫瘤的發(fā)生；通過早期診斷腫瘤，可以改善腫瘤患者的預(yù)后；還可以通過產(chǎn)前診斷和胚胎植入前的基因突變檢測，徹底阻止HCRC 遺傳給下一代。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。