朱亭郡 章敬成 涂燕 夏冰天 倪麗紅 胡慧仙

[摘要]?目的?探討治療前血漿D-二聚體水平在初診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse?large?B?cell?lymphoma，DLBCL）患者預(yù)后判斷中的價(jià)值。方法?回顧性分析2016年1月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例初診DLBCL患者的臨床資料，采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）確定治療前血漿D-二聚體的最佳臨界值，并根據(jù)臨界值將患者分為低水平組和高水平組。比較兩組患者的凝血功能指標(biāo)、臨床病理特征、總生存（overall?survival，OS）及無進(jìn)展生存（progression?free?survival，PFS）的差異，采用單因素及多因素Cox回歸分析初診DLBCL患者臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果?兩組患者的美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分、國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分、Ann?Arbor分期、血紅蛋白、結(jié)外病灶數(shù)目、B癥狀等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高水平組患者的凝血酶原時(shí)間顯著長于低水平組（P<0.05）；高水平組患者的3年OS率顯著低于低水平組（67.1%?vs.?86.7%，c2=11.152，P=0.001），3年P(guān)FS率顯著低于低水平組（56.8%?vs.?74.3%，c2=5.371，P=0.020）。多因素Cox回歸分析顯示，D-二聚體≥858μg/L是影響初診DLBCL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論?治療前血漿D-二聚體升高與DLBCL患者生存不良有關(guān)，是初診DLBCL患者OS的獨(dú)立不良預(yù)后因子。

[關(guān)鍵詞]?彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；初診；D-二聚體；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]?R733??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.002

Value?of?plasma?D-dimer?level?in?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?diffuse?large?B?cell?lymphoma

ZHU?Tingjun，?ZHANG?Jingcheng，?TU?Yan，?XIA?Bingtian，?NI?Lihong，?HU?Huixian

Department?of?Hematology，?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine，?Jinhua?321000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?prognostic?value?of?pretreatment?plasma?D-dimer?levels?in?patients?with?newly?diagnosed?diffuse?large?B?cell?lymphoma?（DLBCL）.?Methods?The?clinical?data?of?156?newly?diagnosed?DLBCL?patients?in?the?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine?from?January?2016?to?January?2022?were?retrospectively?analyzed.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?calculate?the?optimal?cut-off?value，?and?the?patients?were?divided?into?low?level?group?and?high?level?group?according?to?the?cut-off?value.?The?differences?in?coagulation?function?indexes，?clinicopathological?characteristics，?overall?survival?（OS）?and?progression?free?survival?（PFS）?between?the?two?groups?were?compared.?The?relationship?of?clinicopathological?characteristics?and?prognosis?in?patients?with?newly?diagnosed?DLBCL?were?analyzed?by?univariate?and?multivariate?Cox?regression?analysis.?Results?The?Eastern?Cooperative?Oncology?Group?score，?international?prognostic?index?score，?Ann?Arbor?stage，?hemoglobin，?number?of?extranodal?lesions?and?B?symptoms?of?the?two?groups?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?prothrombin?time?in?high?level?group?was?significantly?longer?than?that?in?low?level?group?（P<0.05）.?The?3-year?OS?rate?in?high?level?group?was?significantly?lower?than?that?in?low?level?group?（67.1%?vs.?86.7%，?χ2=11.152，?P=0.001），?and?the?3-year?PFS?rate?was?significantly?lower?than?that?in?low?level?group?（56.8%?vs.?74.3%，?χ2=5.371，?P=0.020）.?Multivariate?Cox?regression?analyses?showed?that?D-dimer≥858μg/L?was?an?independent?risk?factor?for?OS?in?newly?diagnosed?DLBCL?patients?（P<0.05）.?Conclusion?High?pretreatment?plasma?D-dimer?level?is?associated?with?poor?prognosis?for?patients?with?newly?diagnosed?DLBCL，?and?is?also?an?independent?poor?prognostic?factor.

[Key?words]?Diffuse?large?B?cell?lymphoma;?Newly?diagnosed;?D-dimer;?Prognosis

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse?large?B?cell?lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%左右[1]。DLBCL是一種高度異質(zhì)性疾病，不同患者之間具有明顯的生物學(xué)、病理學(xué)和臨床變異性[2]。以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是初診DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，且極大改善患者的預(yù)后[3]。然而仍有40%的患者出現(xiàn)疾病難治或復(fù)發(fā)[4]。目前國際上評(píng)價(jià)DLBCL預(yù)后的指標(biāo)主要有國際預(yù)后指數(shù)（international?prognostic?index，IPI）、修訂版IPI（revised-IPI，R-IPI）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)IPI（National?Comprehensive?Cancer?Network-IPI，NCCN-IPI）[5-7]；但它們均未考慮到淋巴瘤的異質(zhì)性病理亞型。D-二聚體是纖維蛋白溶解產(chǎn)物之一，血漿高水平D-二聚體與多種實(shí)體瘤的預(yù)后相關(guān)[8-13]。但在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，尤其是DLBCL患者中的臨床意義和對預(yù)后的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論[14-17]。本研究旨在探討治療前血漿D-二聚體水平在初診DLBCL患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1??資料和方法

1.1??臨床資料

回顧性分析2016年1月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例DLBCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診的初診DLBCL患者；②符合世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性血栓性疾病及凝血障礙或正在接受抗凝、抗血小板聚集等藥物治療；②原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL；③合并嚴(yán)重的心血管、肝、腎疾病及傳染病。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022251），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2??治療方案

所有患者均接受R-CHOP方案化療：利妥昔單抗375mg/m2，第0天，環(huán)磷酰胺750mg/m2第1天，表柔比星50mg/m2第1天，長春地辛3mg/m2第1天，地塞米松15mg/d第1～5天，21d為一個(gè)周期。所有患者中位治療周期6個(gè)（4～8個(gè)）。

1.3??隨訪方法

通過查閱患者的住院資料及電話進(jìn)行隨訪，截止時(shí)間2022年12月31日?？偵妫╫verall?survival，OS）時(shí)間定義為患者從疾病診斷到任何原因死亡的時(shí)間或隨訪截止日期。無進(jìn)展生存（progression?free?survival，PFS）時(shí)間定義為患者從疾病診斷到進(jìn)展、死亡的時(shí)間或隨訪截止日期。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）確定治療前血漿D-二聚體水平的最佳臨界值。生存分析采用Kaplan-Meier法，并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox回歸分析患者預(yù)后影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??治療前血漿D-二聚體水平最佳臨界值的確立

本研究共納入156例初診DLBCL患者，其中男82例，女74例；60歲以上92例，60歲及以下64例，中位年齡63（34～92）歲。ROC曲線確定治療前血漿D-二聚體最佳臨界值為858μg/L，敏感度71.4%，特異性62.0%，曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.670（95%CI：0.566～0.775，P=0.002），見圖1。根據(jù)D-二聚體最佳臨界值將患者分為低水平組和高水平組。

2.2??不同D-二聚體水平患者的臨床病理特征比較

兩組患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern?Cooperative?Oncology?Group，ECOG）評(píng)分、IPI評(píng)分、Ann?Arbor分期、血紅蛋白、結(jié)外病灶數(shù)目、B癥狀等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者的年齡、性別、β2微球蛋白、Ki-67、細(xì)胞亞型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3??不同D-二聚體水平患者的凝血功能指標(biāo)比較

高水平組患者的凝血酶原時(shí)間（prothrombin?time，PT）顯著長于低水平組（P<0.05），兩組患者的活化部分凝血活酶時(shí)間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin?time，TT）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4??生存分析

患者的中位隨訪時(shí)間為30.5（3～84）個(gè)月，至隨訪結(jié)束共死亡35例。高水平組患者的3年OS率顯著低于低水平組（67.1%?vs.?86.7%，c2=11.152，P=0.001），3年P(guān)FS率顯著低于低水平組（56.8%?vs.?74.3%，c2=5.371，P=0.020），見圖2。

2.5??影響DLBCL患者OS和PFS的因素

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，血紅蛋白<110g/L、ECOG評(píng)分2～4分、IPI評(píng)分>2分、Ann?Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外病灶≥2處、B癥狀、β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者OS的危險(xiǎn)因素（P<0.05）；而ECOG評(píng)分2～4分、IPI評(píng)分>2分、Ann?Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者PFS的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

3??討論

DLBCL是淋巴瘤中最常見的類型，具有高度異質(zhì)性，不同患者的預(yù)后有極大差異[2]。IPI曾被公認(rèn)為DLBCL預(yù)后的良好預(yù)測指標(biāo)。然而，隨著利妥昔單抗的廣泛使用，更多研究表明IPI評(píng)分已不具有獨(dú)立判斷預(yù)后的意義[18]。盡管基于IPI后的多個(gè)修訂版本包括R-IPI、NCCN-IPI等在預(yù)測性能上有一定的提升，但在判斷難治性疾病及評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面仍存在困難[19]。

D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。研究表明，D-二聚體可作為血管生成過程中內(nèi)皮細(xì)胞遷移和腫瘤侵襲過程中腫瘤細(xì)胞遷移的穩(wěn)定框架，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、黏附和遷移，可能是腫瘤進(jìn)展的預(yù)后因素[20]。本研究結(jié)果提示，高水平組患者的PT顯著長于低水平組。作為反映外源性凝血功能的重要指標(biāo)，PT異常提示患者的凝血功能處于異常激活狀態(tài)。淋巴瘤與凝血功能異常之間的機(jī)制目前尚未明確，可能與下列因素相關(guān)：①腫瘤細(xì)胞釋放各種促凝物質(zhì)，直接或間接激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；②腫瘤細(xì)胞的浸潤作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；③腫瘤細(xì)胞釋放可溶性介質(zhì)，通過表達(dá)表面黏附分子或其反受體錨定其他血細(xì)胞并附著在血管壁上，共同激活宿主細(xì)胞促凝作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平升高與多種實(shí)體腫瘤（包括卵巢癌、膽囊癌、直腸癌、肺癌、乳腺癌等）的不良預(yù)后相關(guān)[8-13]。然而，僅有少數(shù)研究報(bào)道血漿D-二聚體水平與初診DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系，且目前尚無明確定論[15-17，22-24]。

本研究回顧性分析156例初診DLBCL患者的臨床資料、病理特征及生存情況。結(jié)果顯示，高水平組患者的OS、PFS率均顯著低于低水平組，單因素及多因素Cox回歸分析顯示，高水平D-二聚體是初診DLBCL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等[17]分析254例初診DLBCL患者D-二聚體對其預(yù)后的影響，結(jié)果顯示治療前高水平D-二聚體患者的OS率更低，提出D-二聚體可作為初診DLBCL患者OS的獨(dú)立預(yù)測因子，與本研究結(jié)果一致。Bi等[14]研究發(fā)現(xiàn)高水平D-二聚體組患者的3年OS率顯著低于低水平D-二聚體組（13.0%?vs.?68.5%），且高水平D-二聚體組患者存在更具侵襲性、腫瘤負(fù)荷大的臨床特征，單因素及多因素分析均提示高水平D-二聚體是初診NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。Geng等[15]研究分析D-二聚體對113例初診DLBCL患者預(yù)后的意義，僅單因素分析顯示高水平D-二聚體是患者OS的不良預(yù)后因素，多因素分析結(jié)果提示乳酸脫氫酶水平和年齡是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，筆者認(rèn)為這可歸因于最佳臨界值不同、所取樣本量不同及乳酸脫氫酶和年齡在預(yù)后中的影響共同掩蓋D-二聚體的重要性。張廷等[22]分析70例初診DLBCL患者，結(jié)果顯示臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評(píng)分>2分、乳酸脫氫酶>240U/L的患者D-二聚體水平明顯更高。本研究結(jié)果也顯示高水平組患者具有IPI評(píng)分高、臨床分期晚、結(jié)外病灶多等臨床特點(diǎn)，提示與腫瘤高負(fù)荷呈正相關(guān)。

綜上所述，治療前血漿D-二聚體水平可作為判斷初診DLBCL患者預(yù)后的臨床指標(biāo)，治療前血漿D-二聚體升高提示預(yù)后不良。

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