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兒童肺炎支原體肺炎Th1/Th2細(xì)胞因子變化特征及其相關(guān)免疫機(jī)制的研究進(jìn)展

2023-08-17 18:30劉洋綜述崔玉霞審校
貴州醫(yī)藥 2023年4期
關(guān)鍵詞:病原體支原體細(xì)胞因子

劉洋 綜述 崔玉霞 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550004;2.貴州省人民醫(yī)院兒科,貴州 貴陽(yáng) 550002)

兒童肺炎支原體肺炎是一種呼吸系統(tǒng)感染性疾病,其涉及了許多復(fù)雜的免疫機(jī)制,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在兒童肺炎支原體肺炎的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Th1/Th2細(xì)胞因子參與肺炎支原體感染并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),T細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致肺組織的損傷。對(duì)于過度免疫反應(yīng)的治療上,早期利用免疫調(diào)節(jié)劑皮質(zhì)醇和免疫球蛋白的干預(yù)措施已被證明有利于減輕患兒肺損傷。然而,免疫相關(guān)治療的最佳時(shí)間和方案仍不確切,探索可靠的免疫相關(guān)預(yù)測(cè)因子不僅有助于早期識(shí)別兒童肺炎支原體肺炎,而且還可以為早期干預(yù)治療時(shí)機(jī)提供有力幫助,最終達(dá)到改善患兒預(yù)后的目的。因此,闡明兒童肺炎支原體肺炎Th1/Th2細(xì)胞因子變化特征及其相關(guān)免疫機(jī)制具有其重要的臨床研究意義。本文以小兒支原體肺炎作為出發(fā)點(diǎn),重點(diǎn)圍繞Th1/Th2細(xì)胞因子及其相關(guān)免疫進(jìn)展做一全面的綜述,以期為小兒支原體肺炎的精準(zhǔn)治療提供參考。

1 兒童肺炎支原體肺炎發(fā)病特征

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體,可導(dǎo)致急性上呼吸道和下呼吸道炎癥以及肺外綜合征。肺炎支原體主要通過空氣傳播,其引起的臨床癥狀在大多數(shù)情況下是非特異性的,表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、咳嗽[1],但部分可能最終發(fā)展為重癥肺炎甚至是難治性肺炎,可伴有閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、胸腔積液、多器官功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥,在嬰兒和老年人中由肺炎支原體引起的難治性肺炎可能會(huì)危及生命。調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺炎支原體是5歲以上社區(qū)獲得性肺炎住院兒童中最常檢出的病原體[2],我國(guó)肺炎支原體肺炎住院的兒童占所有社區(qū)獲得性肺炎患兒的19.16%[3]。在治療上,臨床普遍使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療兒童肺炎支原體肺炎,但獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥使得治療趨向于復(fù)雜化,耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎支原體可導(dǎo)致難治性肺炎的發(fā)生[4]。值得重點(diǎn)關(guān)注的是肺炎支原體與其他病原體的合并感染在社區(qū)獲得性肺炎患兒中并不罕見,常見合并感染的病原體包括病毒(人博卡病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等)或細(xì)菌(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌等),病毒和細(xì)菌的共同感染會(huì)導(dǎo)致患兒的癥狀和住院時(shí)間延長(zhǎng),甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[5]。

2 Th1/Th2細(xì)胞因子在肺炎支原體感染后的變化特征

細(xì)胞因子是由活化的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和某些其他細(xì)胞分泌的一組小信號(hào)分子,是體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的重要組成部分,通過結(jié)合靶細(xì)胞膜上的特異性受體發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子在宿主對(duì)細(xì)菌或病毒感染以及其他有害物質(zhì)的防御中提供關(guān)鍵作用,它們通過招募和激活蛋白來(lái)啟動(dòng)和放大炎癥和其他免疫反應(yīng)。輔助型T細(xì)胞1(Th1)與輔助型T細(xì)胞2(Th2)均為CD4+T細(xì)胞的亞型,分別分泌各自的細(xì)胞因子。在感染過程中,包括腫瘤壞死因子 (TNF)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)、干擾素-γ(IFN-γ)和趨化因子在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與抗感染的先天免疫反應(yīng)[6]。Th1/Th2細(xì)胞因子是體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的重要組成部分,通過結(jié)合靶細(xì)胞膜上的特異性受體,通過招募和激活來(lái)啟動(dòng)和放大炎癥反應(yīng)和其他免疫反應(yīng)[7]。Q.Ye等[8]研究表明,在兒童肺炎支原體肺炎急性期,多種免疫細(xì)胞的表達(dá)上調(diào),并進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng),患兒外周血象中,CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)細(xì)胞明顯增加,CD4+/CD8+T比值增高,使得肺部炎癥加重,且嚴(yán)重感染患者的這些變化更為顯著?;純旱腡h1/Th2細(xì)胞因子譜與胸片表現(xiàn)存在顯著相關(guān)性,胸片示節(jié)段性或大葉性支原體肺炎的患兒包括TNF、IL-1和IFN-γ顯著高于胸片顯示單純支氣管肺炎的患兒,細(xì)胞因子增高比例隨胸片表現(xiàn)的嚴(yán)重程度增加而增加[9]。

2.1Th1細(xì)胞因子 Th1細(xì)胞可分泌產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2(IL-2)和IFN-γ,TNF和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等Th1細(xì)胞因子,誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)和激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)在支原體肺炎BALB/C小鼠模型IL-2和TNF-α的表達(dá)顯著增加,另外在其支氣管肺泡灌洗液中也可檢測(cè)到IL-2水平升高。IFN-γ作為一種促炎細(xì)胞因子,可增加天然免疫細(xì)胞的toll樣受體的表達(dá)、促進(jìn)免疫球蛋白IgG的轉(zhuǎn)換,增加主要組織相容性基因復(fù)合物(MHC)I類(MHC-I)和II類(MHC-II)抗原的呈遞,誘導(dǎo)趨化因子分泌、巨噬細(xì)胞活化和增強(qiáng)其吞噬功能[12-13]。兒童感染肺炎支原體肺炎急性期出現(xiàn)CD4 + T細(xì)胞增加和血清IFN-γ水平增高[14],其表達(dá)水平甚至可作為早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療小兒重癥肺炎支原體肺炎的預(yù)測(cè)因子[15]。研究發(fā)現(xiàn)患兒感染肺炎支原體后GM-CSF的水平升高,且GM-CSF水平高的兒童發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),可作為小兒支原體肺炎住院兒童的預(yù)測(cè)因子或生物標(biāo)志物[16]。Th1細(xì)胞因子通過激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等清除病原體,在機(jī)體防御中起到重要作用,但是過度激活的Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生的免疫學(xué)效應(yīng)可加重炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致機(jī)體損傷。

2.2Th2細(xì)胞因子 Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,在宿主防御病原體感染以及參與過敏和特應(yīng)性疾病中發(fā)揮作用,且比Th1細(xì)胞因子更高效地輔助B細(xì)胞活化。Th2細(xì)胞因子主要參與機(jī)體的體液免疫,通過刺激B細(xì)胞大量增殖同時(shí)產(chǎn)生IgG和IgE來(lái)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。IL-4在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,促進(jìn)漿細(xì)胞分化并誘導(dǎo)抗體類別轉(zhuǎn)換為IgG和IgE,另外在先天性免疫中,IL-4可促進(jìn)干細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞并促進(jìn)其成熟[17]。M.Hardy等[18]研究發(fā)現(xiàn),BALB/C小鼠在肺炎支原體接種后18個(gè)月左右,IL-4有升高的趨勢(shì),相同的趨勢(shì)在IQI/Jic無(wú)菌鼠中也可顯現(xiàn)。在血清細(xì)胞因子的多變量邏輯回歸模型中,中度升高的IL-6、IL-10和IFN-γ的特定細(xì)胞因子模式在兒童肺炎支原體肺炎中顯現(xiàn),對(duì)比其他病原體感染的社區(qū)獲得性肺炎患者,特定細(xì)胞因子模式對(duì)肺炎支原體肺炎的發(fā)生發(fā)展有更高預(yù)測(cè)價(jià)值,尤其是白細(xì)胞計(jì)數(shù)和PCT值正常的患兒[19]。IL-10可抑制抗原呈遞細(xì)胞釋放趨化因子和促炎細(xì)胞因子來(lái)限制抗原呈遞細(xì)胞功能,此外還可以直接抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生以限制炎癥。Y.C.Lee等[20]通過定性和半定量PCR介導(dǎo)的mRNA擴(kuò)增實(shí)驗(yàn),在體內(nèi)測(cè)定感染肺炎支原體的BALB/C小鼠肺和脾臟中的細(xì)胞因子基因表達(dá),發(fā)現(xiàn)IL-10在BALB/C小鼠的肺或脾臟中的原發(fā)性和繼發(fā)性肺炎支原體感染的急性期均被誘導(dǎo),IL-2mRNA表達(dá)迅速下降并且在24小時(shí)后不再可檢測(cè)到,而IL-10mRN水平在同一時(shí)期急劇上升。

2.3Th1/Th2細(xì)胞因子失衡 當(dāng)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)被打破后,極易造成人體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞,進(jìn)而引起許多疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。肺炎支原體粘附在呼吸道纖毛上皮細(xì)胞并且誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的募集,易導(dǎo)致Th2細(xì)胞產(chǎn)生占優(yōu)勢(shì)且產(chǎn)生過多的IL4,同時(shí)Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4可以阻斷Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,IL-4受體信號(hào)促進(jìn)IgE生成,誘發(fā)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上的IgE交聯(lián)繼而促發(fā)細(xì)胞脫顆粒和活性物質(zhì)的釋放,最終使得Th1/Th2細(xì)胞因子失衡和機(jī)體免疫調(diào)控失衡[8]。研究[21]發(fā)現(xiàn)在肺炎支原體感染后,以Th1細(xì)胞為主的大鼠表現(xiàn)出纖維支氣管淋巴細(xì)胞的聚集,而以Th2為主的大鼠表現(xiàn)出肺泡間充質(zhì)細(xì)胞的增生,表明輔助T淋巴細(xì)胞亞群的失衡與肺損傷的類型有關(guān)。因此通過監(jiān)測(cè)Th1 /Th2細(xì)胞因子在兒童肺炎支原體肺炎不同階段中的變化,通過相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平評(píng)估患兒病情,具有一定的潛在臨床價(jià)值。

3 總結(jié)與展望

肺炎支原體感染后Th1/Th2細(xì)胞功能失衡是兒童肺炎支原體肺炎的重要免疫機(jī)制。作為炎癥過程的一部分,Th前體細(xì)胞可分化為Th1或Th2效應(yīng)細(xì)胞,Th1細(xì)胞主要在細(xì)菌、病毒、支原體和衣原體等病原體感染后分化產(chǎn)生,而Th2細(xì)胞主要是抑制T細(xì)胞活化且介導(dǎo)體液免疫,極化的Th1和Th2細(xì)胞表現(xiàn)出不同的功能特性。Th1細(xì)胞過度活化容易產(chǎn)生超敏反應(yīng);而Th2細(xì)胞產(chǎn)生過多抑制Th1細(xì)胞時(shí),機(jī)體易發(fā)生感染。在正常情況下機(jī)體中Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞處于相對(duì)平衡的狀態(tài),通過分泌的細(xì)胞因子間的相互影響、相互制約形成動(dòng)態(tài)平衡,一旦失衡就可能發(fā)生免疫功能紊亂及疾病的發(fā)生。局部細(xì)胞因子的濃度、細(xì)胞受體與主要組織相容性復(fù)合體的親和力的強(qiáng)弱、免疫活性激素、抗原的類型及濃度和抗原呈遞細(xì)胞的類型等可影響Th細(xì)胞間的轉(zhuǎn)換。Th1/Th2細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)作為兒童肺炎支原體肺炎免疫相關(guān)機(jī)制的始動(dòng)因素之一,其比例失衡與相關(guān)免疫反應(yīng)過度激活和引起肺組織損傷密切相關(guān),關(guān)于Th1/Th2細(xì)胞因子及其相關(guān)免疫機(jī)制在兒童肺炎支原體肺炎中的作用還需進(jìn)一步探索研究。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)改善肺炎支原體感染所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)或許成為治療兒童肺炎支原體肺炎的新策略,根據(jù)相關(guān)細(xì)胞因子變化規(guī)律評(píng)估病情嚴(yán)重程度、精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫失衡、改善患兒肺損傷,具有一定的臨床意義。

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