朱保，王喜聰，李靜，許靜云，張靜，郝建華

開封市兒童醫(yī)院中醫(yī)科，河南 開封 475001

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識（2019 年版）》[1]及《諸福堂實用兒科學》[5]制定臨床診斷標準。流行病學史：常見于嬰幼兒，流行季節(jié)，當?shù)赝杏讬C構及周圍人群有皰疹性咽峽炎或手足口病流行，發(fā)病前與皰疹性咽峽炎或手足口病患兒有直接或間接接觸史。臨床癥狀：急性起病（病程＜24 h），突然發(fā)熱（發(fā)熱時間＜12 h），體溫最高39.0～40.5 ℃，咽痛，可伴有流涎、吞咽困難及納差、腹脹、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，嬰幼兒常有哭鬧、煩躁、精神不振等。典型體征：咽部充血，咽腭弓、軟腭、懸雍垂及扁桃體上可見2～4 mm灰白色皰疹或潰瘍，周圍有紅暈，皰疹破潰后形成小潰瘍。局部淋巴結未見腫大。外周血白細胞計數(shù)（WBC）正常或偏低，無異常淋巴細胞，部分患兒病初血常規(guī)WBC、中性粒細胞比例及C-反應蛋白（CRP）升高。

1.2 辨證標準參照《中醫(yī)臨床診療術語第2 部分：證候（修訂版）》[6]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，結合患兒臨床特點制定皰疹性咽峽炎濕熱上蒸證辨證標準。主癥：發(fā)熱，咽峽部可見皰疹或潰瘍。次癥：咽痛，流涎，精神倦怠，脘腹脹滿或伴腹痛嘔吐，拒食或納呆，小便黃，大便或干或稀黏。舌脈指紋：舌質紅或舌尖偏紅，苔黃膩或白厚膩，脈濡或滑數(shù)或指紋紫滯。具備主癥及次癥中的3 項及以上，參考舌脈指紋，即可辨證。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；年齡最小5 個月，最大6 歲，性別不限；無其他基礎疾病或并發(fā)癥者；患兒家長知情同意本研究。

1.4 排除標準對本次試驗中的藥物成分過敏者；患有先天性疾病者，如先天性心臟病、先天性免疫缺陷或先天性遺傳代謝疾病者；WBC＞15×109/L 的患兒；存在肺炎、腦干腦炎、急性遲緩性麻痹、無菌性腦膜炎、心肌炎等急危重合并癥，需緊急住院治療者；合并重度營養(yǎng)不良、慢性疾病者；拒絕口服中藥者。

1.5 脫落、剔除標準因故要求退出，依從性差者，不配合治療，容易失訪者；隨病情進展確診為手足口病者，或病情突然加重或突發(fā)嚴重并發(fā)癥需更換治療方案者；治療過程中出現(xiàn)藥物過敏或較重不良反應，須立即停止治療方案者。

1.6 一般資料選取2019 年12 月—2021 年12 月于開封市兒童醫(yī)院中醫(yī)科門診診斷為皰疹性咽峽炎的患兒120 例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各60 例。觀察組男32 例，女28 例；平均年齡（3.03±1.52）歲；平均病程（13.33±5.81）h；平均體溫（38.71±0.66）℃。對照組男36 例，女24 例；平均年齡（3.03±1.46）歲；平均病程（13.62±5.59）h；平均體溫（38.69±0.68）℃。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組患兒均做好呼吸道隔離，注意休息，保持室內清潔及空氣流通。囑患者多飲水，清淡飲食，注意口腔護理。給予一般及對癥支持治療，均給予物理降溫，高熱者可使用對乙酰氨基酚或布洛芬口服對癥治療。如患兒進食困難嚴重，嘔吐腹瀉嚴重，出現(xiàn)明顯脫水征及高熱持續(xù)不退應適當補液，以防止電解質紊亂。密切觀察病情變化，注意體溫變化及患兒體征，警惕病情進展為重癥或出現(xiàn)并發(fā)癥。

2.1 觀察組取少許冰青散（冰片、牛黃、珍珠粉各1 g，青黛、僵蠶各3 g，硼砂、玄明粉各6 g），使用兒童專用工具吹入咽部，每天2 次，吹藥后1 h 內不進食和飲水。同時配合口服中藥甘露消毒丹加減治療。處方：藿香、連翹、石菖蒲、浙貝母、黃芩、姜厚樸、射干各6 g，茵陳8 g，滑石、大青葉各12 g，甘草2 g，白豆蔻3 g，水牛角15 g。加減：腹瀉者加炒車前子、炒薏苡仁各9 g；咳嗽加炒苦杏仁6 g；便秘加大黃3 g；納差、口臭加炒檳榔6 g。上藥均為廣州一方制藥有限公司免煎顆粒劑，沸水沖泡，早晚飯后半小時溫服。3～6 歲，每天1 劑；1～3 歲，1.5 天1 劑；6 個月～1 歲，2 天1 劑。6 月齡以下僅給予咽喉吹藥治療?？诜兴幚щy的患兒，中藥沸水沖泡后溫度降至（38.0±1.0）℃后灌腸。

在建立合適的RAPD反應體系的基礎上，從50個10 bp隨機引物中選用最好的引物S11、S13、S29、S32、S40、S43、S44、S47、S49、S50 用于正式擴增，對 6個供試的三葉木通葉片基因組DNA擴增出10張指紋圖譜，共獲得86條DNA譜帶，其中73條多態(tài)性帶，占總擴增帶數(shù)的84.9%，每個引物擴增的帶數(shù)在7～11條，平均為8.6條，擴增出的DNA片段大小在100～1 000 bp，表3為所選的10種引物擴增結果。

2.2 對照組給予重組人干擾素α2b 噴霧劑（天津未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字Z20123090，規(guī)格：200 萬國際單位/支），每天100 萬國際單位，每1～2 h 噴1 次，1 歲以下用量減半?；純翰扇∽换蚺P位，將噴霧劑噴涂于患兒咽后壁，雙側扁桃體及口腔內病灶處，口腔噴涂后15 min 內禁食飲。同時配合口服小兒豉翹清熱顆粒（濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準字S20030028，規(guī)格：2 g/袋），3～6 歲，1 次4 g，每天3 次；1～3 歲，1 次2 g，每天3 次；1 歲以下，1 次1 g，每天3 次。

2 組均治療5 d。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②體溫、納食、睡眠恢復及臨床癥狀消失時間。記錄2 組患兒體溫恢復時間，皰疹（或潰瘍）、流涎消失時間及消化道癥狀（腹脹、腹痛、嘔吐、腹瀉、便秘）消失時間，納食恢復時間，睡眠恢復時間。③血清WBC、中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、CRP 及白細胞介素-6（IL-6）水平。治療前后采集2 組患兒空腹外周靜脈血，采用全自動血液細胞分析儀檢測血清WBC、NEUT 水平，采用乳膠增強免疫散射比濁法檢測CRP 水平，采用化學發(fā)光法檢測IL-6 水平。④中醫(yī)證候積分。治療前后評估2 組中醫(yī)證候積分。以下每個癥狀積1 分：皰疹及潰瘍數(shù)量＜3 個（總直徑＜3 mm），發(fā)熱37.3～38.0 ℃，咽紅不痛，腹痛，輕度腹脹，嘔吐，便秘，腹瀉。以下每個癥狀積2 分：皰疹及潰瘍數(shù)量3～6 個（總直徑3～6 mm），發(fā)熱38.0～39.0 ℃，咽腫痛不影響吞咽，納呆，明顯腹脹，流涎，寐差。以下每個癥狀積3 分：皰疹及潰瘍數(shù)量＞6 個（總直徑＞6 mm），發(fā)熱高于39.0 ℃，咽腫痛明顯影響吞咽，腹脹明顯且按之硬，拒食。無上述癥狀或癥狀消失計0 分。各項分值相加為總分，評分越高說明患兒病情越重。⑤血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平。治療前后采集2 組患兒空腹外周靜脈血，低溫條件下取上清，采用速度散射比濁法檢測。⑥CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。治療前后采集2 組患兒空腹外周靜脈血，低溫條件下取上清，采用流式細胞儀（美國Beckman，型號：DxFLEX）檢測。⑦不良反應。比較2 組治療期間不良反應發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照《皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識（2019 年版）》[1]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定。痊愈：治療2 d 內體溫恢復正常，治療5 d 內皰疹及潰瘍基本消失（面積消失80%以上），其他伴隨癥狀消失，無并發(fā)癥，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：治療2 d 內體溫恢復正常，治療5 d 內皰疹及潰瘍大部分消退（面積消失60%～80%），無新增皮疹，流涎、拒食、咽痛、睡眠及精神狀態(tài)明顯好轉，無并發(fā)癥，70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；有效：治療2～5 d 內體溫恢復正常，皰疹及潰瘍部分消退（面積消失30%～60%），治療后精神狀態(tài)好轉：仍有流涎、納差、咽痛、睡眠欠佳，無并發(fā)癥，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無效：治療5 d 以上，體溫仍不能穩(wěn)定，咽部及全身癥狀改善不明顯或隨病情變化出現(xiàn)加重，伴并發(fā)癥，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組痊愈率、總有效率分別為41.67%、98.33%，高于對照組15.00%、88.33%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

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4.4 2 組體溫、納食、睡眠恢復時間及臨床癥狀消失時間比較見表3。觀察組體溫恢復時間、納食恢復時間、睡眠恢復時間、皰疹消失時間、流涎消失時間、消化道癥狀消失時間均短于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組體溫、納食、睡眠恢復時間及臨床癥狀消失時間比較（）d

表3 2 組體溫、納食、睡眠恢復時間及臨床癥狀消失時間比較（）d

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4.5 2 組治療前后血清WBC、NEUT、CRP、IL-6水平比較見表4。治療前，2 組血清WBC、NEUT、CRP、IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清WBC、NEUT、CRP、IL-6 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清WBC、NEUT、CRP、IL-6 水平比較（）

表4 2 組治療前后血清WBC、NEUT、CRP、IL-6 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較見表5。治療前，2 組血清IgA、IgG、IgM 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清IgA、IgG 水平升高（P＜0.05），IgM 水平降低（P＜0.05），且觀察組血清IgA、IgG 水平高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較（） g/L

表5 2 組治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較（） g/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較見表6。治療前，2 組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組CD4+、CD4+/CD8+均升高（P＜0.05），CD8+均降低（P＜0.05），且觀察組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

表6 2 組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.8 2 組不良反應發(fā)生率比較見表7。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表7 2 組不良反應發(fā)生率比較例

5 討論

皰疹性咽峽炎尚無特效治療藥物，臨床醫(yī)學常給予一般及對癥治療。近些年臨床研究認為干擾素噴霧劑或霧化治療皰疹性咽峽炎有一定療效，但仍不能達到理想的效果[8-10]。中醫(yī)古籍中尚無皰疹性咽峽炎明確的中醫(yī)病名，現(xiàn)代醫(yī)家常根據(jù)其發(fā)病季節(jié)、臨床癥狀、流行性等因素歸于溫病、口瘡、喉痹等范疇討論。中醫(yī)認為皰疹性咽峽炎的病因主要是外感暑熱時邪疫毒而致，是一種時行疫疾，好發(fā)于夏秋暑濕當令之季。咽在后主食，喉在前主氣，十二經(jīng)中惟足太陽主表，別下項，余經(jīng)皆內循咽喉，盡得以病之。由于小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，為稚陽之體，常表現(xiàn)為肺氣弱脾不足。其冷暖不自知，暑熱之季喜貪涼飲冷，飲食不潔或不節(jié)，脾胃運化失司，蘊而化熱，濕熱內生。濕熱郁多成毒，濕熱毒邪循經(jīng)上攻咽喉，則見發(fā)熱、咽痛、皰疹；脾失健運，可見脘痞、腹脹、納呆、嘔吐等；濕熱下迫，可見泄瀉或便秘，小便黃赤?；驖駸崂ⅲ铚鈾C，氣機升降失常致肺衛(wèi)不固、脾胃不和，外感時行邪毒乘虛經(jīng)口鼻而入，蘊郁肺脾。衛(wèi)氣同病，濕熱熏蒸，循經(jīng)壅遏咽喉，聚集于咽峽部，初起熱郁為疹，濕聚成皰；濕熱蘊遏時久，毒熱化火，則皰疹潮紅、破潰為瘍[11]。舌質紅，苔厚膩亦是濕熱彌漫三焦之象。故該病中醫(yī)臨床可按照溫病學中“濕溫”的相關理論進行治療。

甘露消毒丹利濕化濁，清熱解毒。首載于《續(xù)名醫(yī)類案》，后被王士雄收錄于《溫熱經(jīng)緯》，王氏謂此方是“治濕溫時疫之主方也”[12]。又根據(jù)五運六氣的理論闡釋濕溫發(fā)病的病因病機及節(jié)氣，書中言：“六元正紀，五運分步，每年春分后十三日交二運。征，火旺，天乃漸溫。芒種后十日交三運。宮，土旺，地乃漸濕。溫濕蒸騰，更加烈日之暑，爍石流金，人在氣交之中，口鼻吸受其氣，留而不去，乃成濕溫疫癘之病?！泵枋隽耸顫駸嵋咧扒址笟夥值陌Y狀，即“發(fā)熱倦怠，胸悶腹脹，肢酸咽腫，斑疹身黃，頤腫口渴，溺赤便閉，吐瀉瘧痢，淋濁瘡瘍等證”。同時也描述了暑濕熱疫在氣分病人舌象可見“舌苔淡白，或厚膩，或干黃”。這與皰疹性咽峽炎患者的發(fā)病時間、流行特征、臨床表現(xiàn)及病因病機均高度一致。故治療以甘露消毒丹為基礎方加減。方中黃芩、薄荷、連翹、浙貝母、射干、大青葉辛涼輕清，解毒透熱，川貝母易為浙貝母乃是取浙貝母清降解毒之功，加大青葉清熱解毒，涼血消斑，既可以清除陽明實熱療咽痛又可透邪解毒消皰疹，水牛角清營涼血以防變證化燥傷血，與大青葉兩者同用，則清熱解毒、透邪退熱之力倍增，又可防止熱盛動風。茵陳、滑石清熱滲利、淡滲利濕，導邪下出。藿香、石菖蒲、白豆蔻芳香化濕，加姜厚樸苦溫燥濕，厚樸姜制既可溫中理脾，行氣消脹，緩解患兒常出現(xiàn)的嘔吐、腹瀉、腹脹等消化道癥狀，又可反佐方中連翹、黃芩、大青葉等苦寒清涼之品傷脾胃礙氣機。與藿香同用可協(xié)同增效，共奏溫中行氣、化濕除滿之功。本方芳香化濁、苦溫燥濕、淡滲利濕、輕清宣肺、苦寒清熱諸法合用，使氣機宣暢，氣化濕化，熱隨濕去。全方組方嚴謹，緊扣病機共奏清熱解毒、利濕化濁、清咽透熱之功，用于治療濕熱毒邪彌漫三焦上蒸于咽喉的皰疹性咽峽炎療效確切。

咽喉吹藥療法，又稱喉科吹藥，是用來治療咽喉、口腔疾病的一種重要的中醫(yī)傳統(tǒng)外治療法。通常需要將各種藥物經(jīng)特殊炮制后加工成極細粉末，在中醫(yī)理論的指導下合理辨證選藥組方，以特殊工藝流程調配，并用專用器械吹至患病部位達到治療目的。用藥次數(shù)可根據(jù)患者病情輕重緩急確定，一般為每天吹藥2～3 次，病情危重者可頻頻噴吹直至患者轉危為安。咽喉吹藥療法在清代一度發(fā)展鼎盛，為多數(shù)喉科醫(yī)家重視，作為當時咽喉疾病的主流治療方法，治療地位甚至高于口服藥物之上。后由于近代以來西學東漸的產生，現(xiàn)代醫(yī)學科學技術的發(fā)展推廣及我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷進步，抗生素及激素在各級醫(yī)療機構普遍使用，使一些喉科急烈性傳染病的發(fā)生逐漸減少，中醫(yī)喉科逐漸發(fā)展緩慢。同時由于傳統(tǒng)咽喉吹藥中藥粉的制作工藝及流程復雜，多數(shù)耳鼻喉科醫(yī)生常選擇成方中藥咽喉噴劑。但又很難達到理想的療效，以至于大量的患者最終選擇西醫(yī)方法治療[13]。然而近些年由于抗菌素、激素的濫用對兒童身體健康產生危害，以及人民群眾對疾病認知水平的提高和網(wǎng)絡科普對疾病知識的推廣，患兒家長對疾病的治療理念發(fā)生轉變。健康、天然、綠色、高效的中醫(yī)外治方法越來越被人們推崇。開封市兒童醫(yī)院中醫(yī)科在數(shù)年臨床工作中反復探索將傳統(tǒng)吹藥處方改良，專方專用于兒童皰疹性咽峽炎的治療。同時隨著藥物粉碎技術的發(fā)展及兒童吹藥工具的改進，咽喉吹藥的藥粉顆粒極細（均過200 目篩），能均勻布撒并作用于咽喉表面的時間較長，無需1 天多次噴藥即可達到理想的治療效果，大大縮短了治療時間減輕了患兒的痛苦。本研究結果顯示，觀察組痊愈率、總有效率明顯高于對照組，觀察組治療后中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，說明采用咽喉吹藥療法配合中藥口服內外同治的方法治療兒童皰疹性咽峽炎可明顯提高療效，迅速阻斷患兒病情進展并提高痊愈率。觀察組治療后體溫恢復時間、皰疹消失時間、流涎消失時間、消化道癥狀消失時間、納食恢復時間、睡眠恢復時間均短于對照組，尤以發(fā)熱時間縮短及睡眠改善最為明顯，這就有效地緩解了患兒家長的焦慮并提高了治療的配合度。

皰疹性咽峽炎是由腸道病毒感染引起，腸道病毒經(jīng)鼻咽、口腔侵入感染患兒，隨著呼吸和飲食進入呼吸道及消化道局部黏膜，并寄居在黏膜上皮細胞、咽部或腸壁淋巴組織的同時不斷分裂增殖；當病毒增殖到一定的數(shù)量級后，經(jīng)淋巴通道擴散至局部淋巴結，進一步削弱患兒的免疫系統(tǒng)功能，引起患兒細胞免疫功能和體液免疫功能失調[14]。免疫球蛋白具有增強體液免疫和激活補體成分的作用，IgG、IgM、IgA 可在一定程度上反映體液免疫狀態(tài)。IgG 為保護性抗體，是唯一可通過胎盤的免疫球蛋白，在免疫防護中具有重要作用，對蛋白質多肽抗原可產生免疫應答。IgM 為感染初期機體產生的免疫球蛋白，半衰期較短，機體免疫應答可引起血清IgM 水平升高。IgA 是重要的局部感染預防因素，為呼吸道黏膜分泌性抗體[15]。T 細胞在病毒感染后機體特異性免疫應答中起關鍵作用，不僅負責細胞免疫，對B細胞參與體液免疫也起輔助和調節(jié)作用。CD4+增多表示B 細胞產生的免疫球蛋白增多及細胞免疫增強，CD8+增多表示免疫抑制，CD4+/CD8+是人體免疫系統(tǒng)內環(huán)境穩(wěn)定最重要的指標，其降低則提示機體免疫功能降低[16]。臨床可以通過檢測皰疹性咽峽炎患兒外周血T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和IgA、IgM、IgG 的含量，判斷患兒機體免疫功能變化及恢復情況。本研究結果顯示，治療后2 組血清IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+升高，且觀察組高于對照組；IgM、CD8+降低，且觀察組CD8+低于對照組。提示咽部吹藥療法配合口服甘露消毒丹加減對皰疹性咽峽炎患兒具有較好的免疫調節(jié)作用，使機體更快地清除病毒，提高患兒治愈率。此外，WBC、NEUT、CRP、IL-6 為機體在急性感染期的重要炎癥指標，其水平增高提示患兒存在明顯的炎癥反應。本研究結果顯示，治療后2 組血清WBC、NEUT、CRP、IL-6 水平均降低，且觀察組低于對照組。提示咽部吹藥療法配合口服甘露消毒丹加減治療皰疹性咽峽炎患兒減輕了機體的炎癥性損傷。

綜上所述，咽部吹藥療法配合口服甘露消毒丹加減治療兒童皰疹性咽峽炎能明顯阻斷病情進展，縮短咽峽部皰疹及潰瘍愈合時間，改善食欲和睡眠，促使患兒消化道癥狀快速消失進而縮短病程，調節(jié)患兒機體免疫，減輕炎癥反應，且安全性較好。