高鈺寒，董志軍

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，河北承德 067000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病較常見和嚴重的并發(fā)癥之一，其可能的發(fā)病機制有：終末糖基化產(chǎn)物生成假說、蛋白激酶C亞型活化假說、多元醇途徑亢進假說及氧化應(yīng)激假說等[1，2]。近年來的研究表明，DR是一種微炎癥病變，以慢性、低度的炎癥性損傷為特征，眾多炎癥因子在其中發(fā)揮重要作用[3]。本文從炎癥角度入手，就DR炎癥相關(guān)因子的研究進展做一綜述。

1 生長因子與DR

1.1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）

VEGF是PDR中刺激新生血管形成和引起血管滲漏重要的炎性因子之一[4]。正常情況下，人體視網(wǎng)膜細胞內(nèi)VEGF呈較低水平表達，當機體受到刺激導(dǎo)致VEGF過度表達時，VEGF即與其相應(yīng)受體結(jié)合，如VEGFR-3、VEGFR-2與VEGFR-1等，引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)。張政偉[5]、金梅等[6]發(fā)現(xiàn)，DR患者VEGF水平明顯高于正常對照組，且隨著DR進展，VEGF呈一定程度增加，而且因其具有高度特異性，可作為DR早期診斷的指標之一。VEGF在DR中發(fā)揮作用可能的途徑為：VEGF通過活化PKC亞型致使內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)異常改變，血管通透性增加，血管滲漏形成；體內(nèi)缺氧誘發(fā)VEGF表達增高后，閉塞毛細血管，視網(wǎng)膜處于缺血缺氧狀態(tài)，進而誘導(dǎo)新生血管生成。此外，VEGF可使細胞間黏附分子等炎性分子表達增多，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，加重DR進展[7，8]。

1.2 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)

IGF-1是IGF的家族成員之一，為多種細胞分泌，生理狀態(tài)下，一定濃度的IGF-1維持眼部正常發(fā)育。近年的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1參與DR炎性病變形成過程，其可能的過程為：當機體受炎性因素刺激時，IGF-1與其相應(yīng)受體結(jié)合,刺激合成HIF-1α蛋白，增加VEGF的分泌，募集炎性因子聚集且過表達，使細胞功能障礙、緊密連接蛋白和閉鎖蛋白等解體，引發(fā)血管滲漏、血-視網(wǎng)膜屏障破壞、視網(wǎng)膜黃斑水腫等一系列炎性改變[9]。此外，IGF-1可激活VEGF，導(dǎo)致新生血管形成。陳等[10]發(fā)現(xiàn)，DR患者血清中IGF-1濃度明顯高于糖尿病不伴有視網(wǎng)膜病變組。但也有人認為，IGF-1在視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)過程中可能扮演著雙重角色，如通過IGF-1/IGF-1R系統(tǒng)對抗下丘腦小膠質(zhì)細胞激活觸發(fā)的炎癥環(huán)境，發(fā)揮了巨大的抗炎作用[11]。總之，IGF-1在DR炎性病變進展中發(fā)揮一定作用，但具體在各種疾病中起到哪一種作用或哪種作用占主導(dǎo)尚有待研究。

2 白介素與DR

2.1 白介素-1（interleukin 1，IL-1）

IL-1β是一種被廣為研究的炎癥因子，它是IL-1在人體中的存在形式，位于2號染色體上，其過度表達是視網(wǎng)膜疾病發(fā)展的重要潛在因素[12]。陳等[13]發(fā)現(xiàn)，IL-1β在DR患者玻璃體、血清內(nèi)含量增加。Stahel等[14]應(yīng)用IL-1β活性抑制劑后發(fā)現(xiàn)，DR患者視網(wǎng)膜水腫減弱，臨床癥狀減輕，證實了IL-1β在DR的發(fā)生進展中扮演重要角色。IL-1β在DR炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的生物學(xué)作用可能有以下幾種：（1）促進炎性細胞活化、聚集、黏附，尤其聚集多形核白細胞在炎癥反應(yīng)周圍，促進炎癥反應(yīng)。（2）激活核因子KappaB（nuclear factor kappa，NF-κB）通路，引起視網(wǎng)膜通透性增加等炎性病理改變。（3）激活cAMP信號通路，釋放一氧化氮，引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞損傷、血管滲漏等炎性病變。（4）促進其他炎性因子表達，如促進黏附分子、生長因子等各種炎性分子表達，促進DM患者視網(wǎng)膜病變進展。（6）通過減少緊密連接蛋白，增加血管滲漏，促進黃斑水腫形成。（7）IL-1β促進半胱氨酸蛋白水解酶表達，進一步引起IL-1β前體活化為具有活性的IL-1β，在NLRP3-caspase-1-IL-1信號通路上發(fā)揮作用，造成視網(wǎng)膜炎性損傷，促進DR進展[15]。

2.2 白介素-6（interleukin 6，IL-6）

IL-6是一種單鏈糖蛋白，由IL-6基因編碼而成，具有多種生物活性。單核細胞、淋巴細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞等為IL-6的分泌細胞，以包含內(nèi)分泌在內(nèi)的多種形式發(fā)揮不同的效應(yīng)。研究表明，IL-6在炎癥性疾病如各類葡萄膜炎中濃度增加，提示IL-6與炎癥有密切聯(lián)系。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-6在DR患者玻璃體中亦存在較高表達狀態(tài)。司等[16]發(fā)現(xiàn)DR組大鼠視網(wǎng)膜組織中IL-6明顯增加，應(yīng)用IL-6抑制劑柴胡皂苷抑制IL-6表達后，DR的視網(wǎng)膜微血管炎癥狀態(tài)得到改善，進一步表明IL-6確實在DR炎性病變進展中發(fā)揮著重要作用，這對從IL-6入手尋找DR有效治療方法提供了可靠的途徑。IL-6在DR炎性機制中可能的作用為：（1）降低血管緊張素水平，打破血管收縮平衡，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加。（2）改變內(nèi)皮細胞肌絲形態(tài)，引發(fā)一系列炎性反應(yīng)如增加血管通透性等，促進DR進展。（3）IL-6促進IL-1β、TNF-α等其他促炎因子合成釋放，使白細胞、單核細胞等炎性細胞趨化聚集，加重DR視網(wǎng)膜炎性病變進展[17]。（4）IL-6促進VEGF表達，介導(dǎo)細胞間、細胞基質(zhì)間作用，改變血管通透性、管腔狹窄閉塞，形成新生血管。

3 黏附因子、趨化因子與DR

3.1 細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）

ICAM-1是免疫球蛋白超家族中的活躍成員，基因位于19號染色體上，分子量為100KD。ICAM-I表達于血管內(nèi)皮，調(diào)控細胞間識別、聚集、黏附，在DR的炎性病理改變形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。ICAM-1在PDR患者血清、房水、玻璃體中具有較高的表達水平[19，20]。實驗研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠在接受地塞米松玻璃體腔內(nèi)注射治療后，其視網(wǎng)膜ICAM-1表達下調(diào)，白細胞瘀滯，BRB破壞程度減輕，與ICAM-1具有協(xié)同效應(yīng)的炎性因子也呈現(xiàn)表達下降，DR的炎性病變得到緩解，這提示ICAM-1在DR炎性病變形成過程中起重要作用[21]。當機體處于高血糖狀態(tài)時，ICAM-1表達增加，激活白細胞，促使白細胞移行，細胞間黏附加強，導(dǎo)致毛細血管閉塞，繼而形成視網(wǎng)膜新生血管；另外，毛細血管閉塞，可誘發(fā)NOS等毒性物質(zhì)及炎性因子（如IL-1、TNF-α）釋放，加重視網(wǎng)膜缺血情況，又進一步刺激合成ICAM-1，形成惡性循環(huán)，加速DR發(fā)展。因此，深入探討ICAM-1的表達調(diào)控、信號途徑等，對提高DR治療具有重要臨床意義。

3.2 單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）

MCP-1是趨化因子CC亞家族的成員，具有活化、趨化單核巨噬細胞和淋巴細胞的作用。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)下，MCP-1主要由局部視網(wǎng)膜產(chǎn)生[22]。MCP-1在PDR患者玻璃體中有較高表達水平，并且其濃度與DR嚴重程度正相關(guān)，提示MCP-1與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[23]。MCP-1引起DR炎性損傷的機制可能為：（1）MCP-1使大量鈣離子內(nèi)流，氧自由基大量釋放，破壞視網(wǎng)膜細胞，進而使視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)、通透性發(fā)生改變，促進DR進展。（2）通過PI3K、MAPK等通路，使一氧化氮和VEGF表達上調(diào)，促進視網(wǎng)膜新生血管形成。（3）NF-κB是MCP-1主要的轉(zhuǎn)錄活性因子，NF-κB激活后，MCP-1開始轉(zhuǎn)錄表達增加，在與NF-κB的共同作用下，導(dǎo)致視網(wǎng)膜產(chǎn)生炎性損傷。（4）IL-1β、TNF-α和INF-γ、PDGF等炎性因子能誘導(dǎo)和正向調(diào)節(jié)MCP-1的表達，在共同作用下產(chǎn)生炎性損傷。（5）MCP-1可通過激活黏附分子，加強血管內(nèi)皮細胞間的黏附作用，引發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病發(fā)病時MCP-1便升高，因此，尋找MCP-1有效抑制劑，降低其表達或阻斷與其受體結(jié)合，或成為早期治療DR的新的治療途徑。

4 轉(zhuǎn)錄因子與DR

NF-κB是最初由Senf等人發(fā)現(xiàn)的二聚體核轉(zhuǎn)錄因子，生理條件下，NF-κB被其抑制劑IkB沉默，當受到刺激時，NF-κB與特異性位點結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上促進多種炎性因子表達增加，參與炎癥反應(yīng)。臨床研究和動物實驗均發(fā)現(xiàn)，NF-κB在糖尿病早期即增高，DR視網(wǎng)膜中NF-κB含量較正常組高，提示NF-κB與DR發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[24，25]。NF-κB在DR發(fā)生發(fā)展中可能的作用為：（1）氧化應(yīng)激使NF-κB活化，參與視網(wǎng)膜周細胞凋亡、白細胞聚集、黏附，破壞視網(wǎng)膜微循環(huán)。（2）缺氧激活NF-κB，引起視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞IL-8和VEGF的mRNA表達增高，導(dǎo)致視網(wǎng)膜形成新生血管。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等可以抑制NF-κB發(fā)揮活性，使VCAM和ICAM-1轉(zhuǎn)錄生成減少，從而發(fā)揮其在DR微血管炎性損傷中保護作用，這也從另外一個角度證實了NF-κB在DR炎性損傷過程中的切實作用。

5 C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）與DR

CRP屬于Penraxin家族，是系統(tǒng)感染、組織損傷和炎癥反應(yīng)的敏感指標。研究發(fā)現(xiàn)，CRP在糖尿病尚未發(fā)病時已增高，在糖尿病狀態(tài)下可持續(xù)增高，損傷血管內(nèi)皮，引起糖尿病微血管病變。DR患者血漿中CRP的濃度顯著高于單純糖尿病患者，提示CRP與DR密切相關(guān)[26，27]。CRP在DR發(fā)生發(fā)展中的作用可能為：（1）觸發(fā)氧化應(yīng)激，使脂肪細胞產(chǎn)生大量脂肪酸，使大量氧自由基釋放，氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，破壞內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能，最終引發(fā)DR視網(wǎng)膜局部炎癥反應(yīng)。（2）刺激VEGF、ICAM-1等表達，引起白細胞游走、聚集、黏附，增加視網(wǎng)膜毛細血管的滲透性，刺激視網(wǎng)膜新生血管形成。（3）與IL-6、IL-1β、TNF-α等通過協(xié)同效應(yīng)改變視網(wǎng)膜緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使視網(wǎng)膜血管通透性增加，促進DR進展。

6 鈣粒蛋白A（S100A8）、鈣粒蛋白B（S100 A9）與DR

S100A8和S100A9的分子量分別為10.8kD和13.2kD，二者均為鈣結(jié)合蛋白S100家族的重要成員，共同參與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展[28]。在炎癥過程中，S100A8/S100A9刺激白細胞募集、趨化，誘導(dǎo)炎癥相關(guān)因子分泌，介導(dǎo)內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移，對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在DR患者的血清、玻璃體、房水中，S100A8/S100A9表達均增高，證實了S100A8/S100A9與DR的發(fā)展進程密切相關(guān)[29-31]。S100A8/S100A9參與DR的機制可能為：（1）結(jié)合細胞膜表面的TLR4、ARES，激活下游的NF-κB，進一步激活下游炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的產(chǎn)生，這些因子作用于視網(wǎng)膜局部，持續(xù)的刺激引起視網(wǎng)膜的局部炎癥，進一步引起其結(jié)構(gòu)和功能的改變[32]。（2）S100A8/S100A9介導(dǎo)的炎性疾病與新生血管相互作用，引發(fā)增生病變。（3）促進小膠質(zhì)細胞分泌TNF-α炎癥因子，誘導(dǎo)血-視網(wǎng)膜屏障損傷，引發(fā)DR。

總之，針對DR炎性相關(guān)因子，國內(nèi)外學(xué)者在生長因子、白介素、黏附因子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子等方面進行了大量階段性研究。DR炎性病變并非僅由孤立因素所致，而是一個多元化因素始動的、錯綜復(fù)雜的病理生理過程。因此，從多維度對DR炎性損傷機制進行立體研究，進而探究其診治新方法，成為未來DR診療發(fā)展的新方向。