呂邵敏，劉瑞寒，崔翔宇，孔慶霞

·綜述·

納米技術(shù)在癲癇診療中的研究進展

呂邵敏，劉瑞寒，崔翔宇，孔慶霞

272100 山東，濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（呂邵敏、崔翔宇）；272100 山東，濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（劉瑞寒、孔慶霞）

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不分性別、社會、地理和種族界限影響著個體[1]。盡管目前醫(yī)學(xué)取得了很大進步，新興療法有了較大的進展，但癲癇的異質(zhì)性和復(fù)雜性影響了全球超過 6500 萬人，其中 1/3 的患者在治療期間因耐藥性及藥物釋放性差而導(dǎo)致控制不佳或癲癇發(fā)作不受控制[2-4]。總體而言，通過先進技術(shù)診斷癲癇或控制癲癇發(fā)作，以及定位難治性癲癇的致癇灶一直是最突出、活躍的研究領(lǐng)域，這對于治療和預(yù)防疾病至關(guān)重要[5]。

目前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病與兩個限制因素有關(guān)：即進入腦細胞之前，藥物經(jīng)血-腦屏障進入大腦途徑受到限制，且腦內(nèi)大量免疫細胞的存在，使得進入大腦的藥物濃度不足而致使藥物無法達到預(yù)期的效果。神經(jīng)疾病中使用的大多數(shù)藥物本質(zhì)上是親脂性的，不能穿過血-腦屏障，同時內(nèi)皮細胞上存在各種轉(zhuǎn)運蛋白及其形成的緊密連接會產(chǎn)生高跨內(nèi)皮阻抗，限制內(nèi)源性以及外來物質(zhì)的通過。

納米技術(shù)是以單個原子或分子為基礎(chǔ)，研究結(jié)構(gòu)尺寸在 1 ～ 100 nm 范圍內(nèi)材料的性質(zhì)及應(yīng)用的技術(shù)[6]。納米醫(yī)學(xué)是納米技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療保健的結(jié)果，利用納米技術(shù)可以使藥物輕松穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而提高藥物的生物利用度，甚至在低濃度下延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)周期，并增強其靶向組織分布[7]。關(guān)于靶向性，納米技術(shù)介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)存在特異性和非特異性機制，主要取決于納米載體遞送物質(zhì)的差異。為了確保納米顆粒到達目標位點，需要一個介質(zhì)將納米顆粒輸送到正確的位置。一些研究表明，抗體、表面活性劑或肽的附著可以增強納米顆粒遞送藥物通過血-腦屏障。其他方法例如添加聚合物、蛋白質(zhì)、乳鐵蛋白等糖蛋白以及整合素結(jié)合肽或細胞穿透肽（CPP）等。一旦這些試劑與納米顆粒結(jié)合，它們就會識別并結(jié)合到需要藥物的特定區(qū)域。目前納米技術(shù)的新進展在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大優(yōu)勢，納米載體系統(tǒng)已被證明可以在大腦中運載分布不良的藥物，使之穿過血-腦屏障并有效地將藥物輸送到腦實質(zhì)中[8-10]。載藥納米結(jié)構(gòu)不僅可以穿過血-腦屏障，并且有可能改善循環(huán)周期，促進細胞攝取，降低藥品所需的有效劑量及減少藥物誘導(dǎo)的副作用等[11]；目前已有納米技術(shù)用于癲癇致癇灶定位的研究，現(xiàn)分別綜述如下。

1 生物屏障與抗癲癇藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)受到兩種外周屏障的嚴格保護，這兩種屏障被稱為血-腦屏障和血-腦脊液屏障（BCSFB），它們嚴格調(diào)節(jié)一系列的轉(zhuǎn)運和代謝過程，保護大腦免受外周的傷害[12-14]。在缺乏有效藥物載體的情況下，大多數(shù)大分子和90% 以上的小分子藥物不能通過血-腦屏障進入大腦，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物治療的關(guān)鍵瓶頸。此外，藥物的快速清除及其在腦組織中釋放的穩(wěn)定性仍然是這類疾病治療面臨的挑戰(zhàn)[15-16]。

1.1 血-腦屏障

血-腦屏障是一種基本的生物屏障，可以保護大腦免受由內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞和周細胞產(chǎn)生的破壞性因素的影響[17-19]。血-腦屏障通過調(diào)節(jié)免疫細胞的運輸、狀態(tài)以及對外來物質(zhì)的獲取和處置，維持大腦穩(wěn)態(tài)[20]。它還可以限制大腦中的免疫介質(zhì)、細胞和抗體等免疫因子，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受外部細胞事件的影響[21]。在血-腦屏障中，內(nèi)皮細胞通過黏附物和緊密連接保持在一起[22]。這些緊密連接形成血-腦屏障的獨特成分，顯著降低內(nèi)皮細胞的通透性，限制脈管系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的物質(zhì)擴散，抑制約98% 治療藥物進入大腦[23]。

1.2 血-腦脊液屏障

BCSFB 位于脈絡(luò)叢和腦膜中，由脈絡(luò)叢上皮細胞周圍豐富的血管網(wǎng)形成。屏障由脈絡(luò)叢上皮細胞及其緊密連接組成，不同于形成血-腦屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞，它是一個封閉的屏障，限制極性小分子的運動。與血-腦屏障類似，BCSFB 不僅利用內(nèi)皮或上皮細胞充當物理屏障和酶屏障，而且這些細胞還表達許多轉(zhuǎn)運蛋白和離子通道。這些特征性的酶促反應(yīng)和蛋白質(zhì)的極化表達顯然是設(shè)計針對大腦的藥物載體所需要關(guān)注的。

2 納米技術(shù)與抗癲癇藥物的治療

抗癲癇藥物（AEDs）可以控制癲癇的發(fā)作，但通常并不能完全控制其發(fā)作，且不正確的藥物和劑量選擇可能會導(dǎo)致耐藥性癲癇發(fā)生。特別是在腦微血管細胞中表達的緊密連接蛋白產(chǎn)生極高的跨內(nèi)皮阻抗，進一步限制了治療藥物的進入[24]。除了細胞屏障，還存在特異性表達的離子通道、受體及由轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)的選擇性膜結(jié)合屏障，這在很大程度上限制了神經(jīng)治療劑通過血-腦屏障[25-26]。當前大部分 AEDs 無法穿過血-腦屏障，因此可以通過使用適當?shù)乃幬镙斔拖到y(tǒng)來補救。

目前已知侵入性技術(shù)（物理、化學(xué)、生物等刺激）可以在短時間內(nèi)打破血-腦屏障對藥物的封鎖，這些方法是使組織損傷，從而藥物可以從注射部位自由擴散[27-30]。與傳統(tǒng)方法相比，基于納米技術(shù)的藥物遞送是一種較為新穎且在神經(jīng)疾病領(lǐng)域有前途的方法，因為納米載體已被證明可以穿越血-腦屏障或 BCSFB，從而有效地將藥物遞送到靶位點[31]。例如鼻-腦遞送，即通過鼻腔內(nèi)血液循環(huán)或嗅神經(jīng)通路，將載藥納米粒子直接送入大腦，這是納米載體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)最快、最方便的方法[2, 32-33]。

一個標準的給藥系統(tǒng)需要能夠控制 AEDs 并將其輸送到大腦中的正確位置，以便減少藥物相關(guān)的副作用，使其更充分地發(fā)揮作用[2, 34-35]。藥物納米載體的優(yōu)點是能夠隱藏藥物分子，穿過血-腦屏障并輸送到大腦。目前有各種粒徑不同的納米載體，其中聚合物納米顆粒（PNP）、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNPs）、脂質(zhì)體和膠束等已經(jīng)作為載藥載體治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如今，通過納米技術(shù)方法開發(fā)了更新、更先進的載藥系統(tǒng)，例如樹枝狀聚合物[36]、納米乳液[37]、納米凝膠、納米懸浮液和納米管等，它們比以前的輸送系統(tǒng)顯示出更大的潛力。多聚體納米顆粒系統(tǒng)可以幫助藥物穿過血-腦屏障，到達大腦和脊髓[38-39]。納米顆粒的使用可以防止藥物被生物或化學(xué)物質(zhì)降解，在正確的時間、地點控制和輸送藥物，有助于藥物通過血-腦屏障。近年來，納米技術(shù)的前沿發(fā)展表明，納米技術(shù)在治療與減少藥物使用劑量、提高藥物生物利用度、延長藥物釋放和降低毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大潛力。

3 納米技術(shù)與癲癇的定位診斷

腦電圖是使用頭皮電極來記錄神經(jīng)元細胞電位，一直以來都被認為是癲癇檢測和診斷的黃金級別的分析技術(shù)。使用傳統(tǒng)電極進行記錄存在位移不適和刺激等問題[40-41]，而納米干預(yù)腦電圖和皮層腦電圖或許會成為檢測癲癇發(fā)作的最可靠方法。納米技術(shù)為制造便攜式、無線、可穿戴的腦電圖監(jiān)測設(shè)備開辟了更新的途徑——動態(tài)的小型腦電圖平臺，它可以集成到可穿戴耳機或頭飾中，使慢性病患者的癲癇監(jiān)測變得簡單。傳統(tǒng)的腦電圖使用侵入性穿透性電極和凝膠來傳導(dǎo)信號，而新的便攜式納米腦電圖是非侵入性的，采用帶有干電極傳感器的頭帶形式，旨在消除噪聲干擾和電解凝膠相關(guān)的不便。電極接觸面由碳納米管（CNT）組成，能穿透皮膚外層，獲得更好的電位信號傳遞，接觸面涂或未涂有銀，以獲得更好的電導(dǎo)和更精確的電位轉(zhuǎn)移?；谔技{米管的微電極系統(tǒng)比傳統(tǒng)的傳感系統(tǒng)具有更好的分辨率，它允許內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的外排檢測并克服了電生理技術(shù)[41]。

磁共振成像（MRI）利用腦組織內(nèi)水分子的氫核成像觀察解剖結(jié)構(gòu)，進而用以檢測定位腦內(nèi)的癲癇病灶，納米技術(shù)已經(jīng)可以被用于腦部疾病的診斷。例如，磁性氧化鐵納米顆粒（MNPs）作為造影劑應(yīng)用于腦病理的 MRI。磁性納米顆粒附著在非放射性藥物上，如甲基色氨酸，用于正常大腦功能和癲癇活動引起的變化的 MR 成像。納米顆粒與特異性標記物或抗體結(jié)合可以提高診斷特異性[42]。并且納米技術(shù)的進步使得實時分析成為可能：使用微型植入式或可穿戴設(shè)備，如腕帶、腳鏈、膠囊等，將先進的納米傳感器集成到衣服中[43-46]。此外，鈣離子在體內(nèi)發(fā)揮著十分重要的作用，使用磁性鈣響應(yīng)納米顆粒開發(fā)了一種測量鈣離子動力學(xué)的方法，可以進行 MRI 檢測。這些納米顆?？梢詫︹}濃度的微小變化有反應(yīng)，從而檢測大腦的活動區(qū)域，以便繪制基于納米顆粒傳感器的大腦動態(tài)，用于 MRI 分子成像[47]。通過使用基于納米技術(shù)的造影劑，如使用超順磁性氧化鐵（SPIO）納米顆粒[48]、獨特的亞鐵磁渦旋氧化鐵納米環(huán)（FVIO）和鈣敏感鈣調(diào)蛋白等，可以進一步提高 MRI 的分辨率[47, 49-50]。

據(jù)報道，基于石墨烯的晶體管可以用于記錄深入的神經(jīng)活動及其表面的變化[51]。這種皮層內(nèi)探針可以探測表面和深度神經(jīng)元活動。將部分導(dǎo)電聚合物及其納米生物復(fù)合材料與碳納米管、石墨烯等結(jié)合，制備了基于探針的神經(jīng)遞質(zhì)，而神經(jīng)電界面植入物是為深部腦刺激（DBS）開發(fā)的，其中包括稱為神經(jīng)假體的新型納米裝置。使用外部和內(nèi)部可穿戴無線系統(tǒng)可以量化癲癇發(fā)作時電氣、行為和生理變化。癲癇應(yīng)激期間，還可以通過皮電反射、心率變異性和皮膚電導(dǎo)率監(jiān)測心血管和神經(jīng)元活動的變化[52]。納米傳感技術(shù)有助于開發(fā)基于芯片的有效植入式和可注射式電化學(xué)免疫傳感器、蛋白質(zhì)傳感器和磁電傳感器。這些技術(shù)的進步將大大提高癲癇的檢測率，并且還以納米機器人、納米顆粒、適配體、聚合物體、納米復(fù)合材料和納米樹枝狀聚合物的形式提供了補救，以便輸送可用的藥物和診斷劑。癲癇特異性生物標志物及其起始可以通過外部生物植入物進行評估，而通過可注射的生物相容性納米器件可以收集更詳細的信息[53]。

4 納米技術(shù)與癲癇生物學(xué)

癲癇發(fā)作后的體液變化也需要進行定性分析，如血清過氧化脂質(zhì)（SLP）升高，維生素 C 減少和離子濃度變化。細胞內(nèi)納米傳感器是由磁性納米粒子、量子點注入細胞或?qū)⒓{米生物傳感器拴系到腦細胞上，如用于檢測 Na、K、Cl、Ca 及其他離子的離子選擇性傳感器等技術(shù)，現(xiàn)已大量應(yīng)用于腦部疾病的識別[47]。癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病被認為是由于 DoP 濃度降低而引發(fā)的，因為它調(diào)節(jié)大腦和體內(nèi)的各種重要神經(jīng)元功能。使用基于電化學(xué)技術(shù)的各種傳感器通過納米顆粒和量子點可以檢測 DoP 濃度[54]。設(shè)計和開發(fā)納米結(jié)構(gòu)，如金、石墨烯、CNT 和量子點與殼聚糖、聚乙二醇等生物聚合物結(jié)合的生物傳感器，用于檢測 GABA、谷氨酸、嘌呤、ATP 和腺苷等生物標志物[55]。在電化學(xué)傳感器中使用導(dǎo)電聚合物具有額外的優(yōu)勢，因為它們可以通過封裝電極并增加傳感應(yīng)用的導(dǎo)電性和表面積來同時提高電極的穩(wěn)定性[56]。

5 小結(jié)

由于生活方式的改變和環(huán)境的持續(xù)惡化，癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病呈現(xiàn)上升化和年輕化趨勢。而血-腦屏障因其解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、微環(huán)境獨特，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的最大挑戰(zhàn)。納米技術(shù)的飛速發(fā)展被認為可以解決診斷與治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的問題，并且比傳統(tǒng)的療法更具有前沿性。納米技術(shù)與各種神經(jīng)保護藥物的納米制劑開發(fā)有關(guān)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送中具有光明前景，有可能從根本上改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的方式。盡管納米技術(shù)在研究中顯示出巨大的療效，但由于其毒性方面的信息不足，以及納米尺寸引起的聚集和快速清除等問題，它們從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化并不是很成功。通過納米技術(shù)的干預(yù)推進的現(xiàn)代技術(shù)對癲癇發(fā)作進行分析是分析特定癲癇數(shù)據(jù)后管理癲癇的出路之一。未來我們還需進行更多的研究以確定體內(nèi)納米載體的命運，如它們的全身毒性、生物相容性和 RES 消除等問題，以期為癲癇患者帶來福音。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.010

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（81901324）；濟寧市重點研發(fā)計劃（2021YXNS057）

孔慶霞，Email：kxdqy8@ sohu.com

2023-02-09