雷 媛,杜 凌

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,廣西 柳州 545005)

炎癥性腸病是消化內(nèi)科常見(jiàn)的一種慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性腸道疾病,臨床上以克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎最為多見(jiàn),患者主要表現(xiàn)出腹瀉腹痛、血便等癥狀?，F(xiàn)階段,炎癥性腸病尚無(wú)根治的特效藥物,主要以藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持、手術(shù)及護(hù)理干預(yù)等綜合治療為主,其中免疫抑制劑是目前治療炎癥性腸病的主要用藥之一。有研究[1]指出,采用免疫抑制劑治療炎癥性腸病可有效減輕患者癥狀表現(xiàn),改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),抑制炎性反應(yīng)。近年來(lái),免疫抑制劑在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,且取得了理想的療效,這類(lèi)藥物可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖、活化來(lái)緩解機(jī)體免疫反應(yīng),促進(jìn)病情康復(fù)。目前,臨床上用于治療炎癥性腸病的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A以及沙利度胺等藥物,這類(lèi)藥物對(duì)炎癥性腸病均具有一定的療效與安全性,具體如下。

1 炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制及因素

從目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究來(lái)看,炎癥性腸病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但已有研究證實(shí)腸道微生物因素、腸道上皮屏障以及機(jī)體免疫與炎癥性腸病的發(fā)生有關(guān)[2-3]。腸道微生物是人體免疫功能的重要組成部分,但是當(dāng)腸道上皮屏障發(fā)生損傷后,腸道微生態(tài)會(huì)發(fā)生失衡,進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎癥性腸病的發(fā)生。有研究[4]指出,擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)可以通過(guò)表達(dá)多糖A誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分泌大量的白介素-10(IL-10),進(jìn)而抑制肝螺桿菌在腸道的定植,引起結(jié)腸炎癥。此外,有研究[5]對(duì)比了潰瘍性結(jié)腸炎患者和健康患者腸道微生物發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道微生物中的Bacteroidetes大量丟失,可見(jiàn)Bacteroidetes對(duì)炎癥性腸病的發(fā)生具有重要的作用。除了腸道微生物因素和機(jī)體免疫功能以外,腸道上皮屏障功能缺陷(IEB)已被證實(shí)是參與炎癥性腸病發(fā)生的重要因素[6]。目前,關(guān)于IEB與炎癥性腸病發(fā)生的關(guān)系主要在于:IEB通透性增加或上皮修復(fù)功能減弱后容易出現(xiàn)“腸漏癥”,導(dǎo)致大量有害細(xì)菌、食物抗原等進(jìn)入結(jié)腸組織,進(jìn)而誘導(dǎo)過(guò)度的免疫反應(yīng),促進(jìn)炎癥性腸病的發(fā)生。此外,也有研究[7]表明,腸道上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、凋亡發(fā)生改變也可能導(dǎo)致IEB的發(fā)生,誘導(dǎo)炎癥性腸炎的發(fā)生發(fā)展。

2 免疫抑制劑治療炎癥性腸病的效果

2.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤屬于一種巰嘌呤類(lèi)藥物,也是最早用于治療炎癥性腸病的免疫抑制劑,目前臨床上已大量的隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)了硫唑嘌呤對(duì)炎癥性腸病的有效性。研究[8]證實(shí),硫唑嘌呤對(duì)炎癥性腸病的作用主要是通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖實(shí)現(xiàn)的,抑制T/B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和活性可以有效降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。但是,硫唑嘌呤的用藥安全性仍然存在爭(zhēng)議。有報(bào)道[9]顯示,接受硫唑嘌呤治療的炎癥性腸病患者在用藥1個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率為43.5%,主要以胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制以及感染等為主,其中有將近15%的患者因不良反應(yīng)不耐受而停藥。過(guò)文昊等[10]通過(guò)對(duì)1994年至2015年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的487例炎癥性腸病患者進(jìn)行回顧性分析指出,硫唑嘌呤相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為24.6%(120例),以骨髓抑制(74例,15.2%)、肝功能損傷(19例,3.9%)、流感樣癥狀(14例,2.9%)為主。

近年來(lái),關(guān)于硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的相關(guān)臨床研究主要集中于與該藥物相關(guān)不良反應(yīng)的影響因素。有研究[11-12]表明,炎癥性腸炎患者應(yīng)用硫唑嘌呤治療的不良反應(yīng)與用藥劑量、年齡、TPMT/NUDT15基因多態(tài)性等因素有關(guān),高劑量用藥、年齡越大的患者不良反應(yīng)發(fā)生率越高,而MUDT15雜合子發(fā)生骨髓抑制的可能性越大。因此,臨床上逐漸嘗試采用硫唑嘌呤聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療,以期提高炎癥性腸病的治療效果和安全性。一項(xiàng)meta分析研究[13]結(jié)果顯示,硫唑嘌呤聯(lián)合英夫利昔治療炎癥性腸病的效果顯著優(yōu)于硫唑嘌呤單一用藥,更利于患者患者臨床癥狀(RR=1.84,95%CI:1.53～2.20,P<0.001),促進(jìn)腸道黏膜愈合(RR=2.06,95%CI:1.65～2.62,P<0.001),且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率(RR=0.94,95%CI:0.86～1.03,P=0.180)。

2.2 甲氨蝶呤

目前,甲氨蝶呤治療炎癥性腸病主要是針對(duì)硫唑嘌呤治療無(wú)效或不耐受的患者,也是臨床上硫唑嘌呤維持治療的重要補(bǔ)充藥物。甲氨蝶呤的藥效是通過(guò)阻斷DNA合成發(fā)揮作用的,其通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶活性而導(dǎo)致二氫葉酸無(wú)法還原成具有活性的四氫葉酸,從而阻斷一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移,抑制嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成,阻斷DNA合成?；谶@一特性,甲氨蝶呤在臨床上最初主要用于抗腫瘤治療,而且對(duì)白血病、卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤具有良好的效果。近年來(lái),甲氨蝶呤在自身免疫性疾病中的應(yīng)用效果逐漸獲得了廣泛的認(rèn)可,也成為了炎癥性腸病的二線(xiàn)免疫抑制治療選擇。研究[14]證實(shí),每周肌肉注射15mg甲氨蝶呤治療克羅恩病40周后的復(fù)發(fā)率為35%,與注射安慰劑患者的40周復(fù)發(fā)率61%相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在臨床上,甲氨蝶呤治療活動(dòng)性克羅恩病的推薦用藥劑量為每周25mg,緩解期克羅恩病的推薦用藥劑量為每周15mg。但也有報(bào)道[15]指出,每周口服10～15mg的甲氨蝶呤對(duì)活動(dòng)性炎癥性腸病的治療效果并不明顯,這說(shuō)明甲氨蝶呤治療炎癥性腸病的效果可能與劑量、給藥途徑有關(guān)?？傊?甲氨蝶呤在臨床上主要針對(duì)激素或嘌呤類(lèi)藥物治療無(wú)效的炎癥性腸病患者,雖然可用于長(zhǎng)期維持疾病緩解,但治療期間仍需要密切監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況及患者耐受性。

2.3 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A是一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑,對(duì)重度炎癥性腸病和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的炎癥性腸病具有良好的效果。有資料[16]顯示,靜脈輸注環(huán)孢素A后的藥效較快,短期有效率高達(dá)60%～80%,可以減少重度炎癥性腸病患者外科手術(shù)治療率。在國(guó)外的一項(xiàng)研究中,Sharkey L等[17]學(xué)者選取了38例重度炎癥性腸病患者為研究對(duì)象,給予4.5～8.35mg/(kg·d)環(huán)孢素A治療后隨訪(fǎng)3.8年,結(jié)果顯示僅有16%的患者接受了外科腸切除術(shù)治療,其余84%的患者病情緩解?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[18]證實(shí),環(huán)孢素A可以特異性抑制輔助性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活性,進(jìn)而抑制IL-2、TNF-γ等炎癥因子水平,減輕局部炎癥反應(yīng)。李鳳鳴等[19]對(duì)29例激素治療無(wú)效的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者給予環(huán)孢素A治療,結(jié)果顯示,用藥后1周至用藥后12周患者的臨床癥狀及內(nèi)鏡表現(xiàn)均明顯改善(P<0.05),而不良反應(yīng)方面以肝功能損傷、血壓升高為主。

2.4 沙利度胺

沙利度胺是一種合成谷氨酸衍生物,早期在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐、催眠等方面發(fā)揮了理想的效果,后來(lái)該藥物被證實(shí)具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抗血管生成等作用。有研究[20]指出,沙利度胺可以抑制IFN-γ和IL-12的分泌,刺激IL-4、IL-5生成,進(jìn)而促使Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。在臨床上,沙利度胺主要用于青少年和兒童炎癥性腸病的患者,尤其對(duì)于激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等常規(guī)藥物治療無(wú)效的患者。Lazzerini等[21]對(duì)難治性炎癥性腸病兒童予以1.5～2.5mg/(kg·d)沙利度胺和安慰劑治療,結(jié)果顯示,治療4周后兩組臨床表現(xiàn)無(wú)顯著性差異,但治療8周后,沙利度胺組患兒的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(P<0.05),說(shuō)明沙利度胺對(duì)炎癥性腸病具有顯著的療效,且該藥物藥效較慢,一般在用藥后2～4周起效。但是,沙利度胺的用藥安全性并不理想,這也是限制該藥物臨床應(yīng)用的主要因素。羅涵青等[22]研究指出,100～200mg/d的沙利度胺對(duì)頑固性炎癥性腸病的療效較好,可促進(jìn)黏膜愈合,但有31%的患者由于不良反應(yīng)或不耐受而停藥。

3 結(jié)語(yǔ)

免疫抑制劑對(duì)炎癥性腸炎的治療具有重要的意義,但由于需要長(zhǎng)期用藥治療,因此在治療過(guò)程中對(duì)藥物的選擇、劑量等需要有深刻的認(rèn)識(shí)和了解,以提高藥物治療的有效性與安全性。除此之外,隨著臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的積累,免疫抑制劑治療炎癥性腸病仍然存在諸多的挑戰(zhàn),如聯(lián)合用藥、治療療程、停藥標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等,這些均需要積極開(kāi)展多中心、前瞻性的臨床研究加以證實(shí),為臨床規(guī)范診療提供參考依據(jù)。