肖 夢(mèng),程婷婷,馬倩格,馮曉穎,李利華,李 濤

(1.承德醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院,河北 承德 067000 2.承德市中心醫(yī)院 兒科,河北 承德 067000)

1964年,科學(xué)家Epstein與科學(xué)家Barr在非洲惡性淋巴瘤兒童的瘤組織中首次發(fā)現(xiàn)EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)。EBV是一種皰疹病毒[1],具有嗜淋巴細(xì)胞的特性,是一種雙鏈DNA病毒,電鏡下呈球形,容易侵犯兒童和青少年。該病毒在人群中易感性強(qiáng),據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界約有90%的青少年曾感染該病毒[2]。EBV與多種疾病相關(guān),如:傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis,IM)、惡性淋巴瘤、鼻咽癌、再生障礙性貧血、噬血細(xì)胞性細(xì)胞增多癥、免疫功能障礙、自身免疫性疾病等[3-5]。在亞洲,慢性活動(dòng)性EBV感染、EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征較常見,且預(yù)后不良;而在西方國(guó)家,EBV感染后所致慢性疲勞綜合征較常見。IM是一種良性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病,其主要病原體為EBV,5%～10%的IM由其他病毒(巨細(xì)胞病毒、腺病毒等)或肺炎支原體引起,非EBV感染所致的IM稱為類傳染性單核細(xì)胞增多癥[6]。本文通過探究EBV感染及IM患兒臨床特點(diǎn),旨在為兩種疾病的診斷和治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入承德市中心醫(yī)院于2021年1月至2022年7月收治的EBV感染和IM患兒共72例,其中明確診斷為EBV感染的37例,明確診斷為IM的35例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合IM和EBV感染的診斷依據(jù),診斷參照《兒童EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則專家共識(shí)》。排除標(biāo)準(zhǔn):①資料不全者;②有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者;③患有惡性腫瘤者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 將患兒分為EBV感染組(n=37)和IM組(n=35),收集并比較兩組臨床資料,包括一般資料、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥等。所有血液標(biāo)本于患兒入院24 h內(nèi)抽取,血常規(guī)儀器廠家為貝克曼庫(kù)爾特,采用電阻抗法;肝功能采用日立7180儀器,使用化學(xué)發(fā)光法;血清抗體雅培IM0000,采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析。

IM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:分為臨床確診及實(shí)驗(yàn)室確診。臨床診斷需要滿足任意3項(xiàng)臨床表現(xiàn)(①發(fā)熱;②咽峽炎;③頸淋巴結(jié)腫大;④肝臟腫大;⑤脾臟腫大;⑥眼瞼水腫)及任1項(xiàng)非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(①外周血異型淋巴細(xì)胞比例≥0.10;②6歲以上兒童外周血淋巴細(xì)胞比例>0.50或淋巴細(xì)胞絕對(duì)值>5.0×109/L)。實(shí)驗(yàn)室檢查確診病例需滿足有任意3項(xiàng)臨床表現(xiàn)(①發(fā)熱;②咽峽炎;③頸淋巴結(jié)腫大;④肝臟腫大;⑤脾臟腫大;⑥眼瞼水腫)及任1項(xiàng)原發(fā)性EBV感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(①抗EBVCA-IgM和抗 EBVCA-IgG 抗體陽性,且抗EBVNA-IgG陰性;②單一抗 EBVCA-IgG 抗體陽性,且EBVCA-IgG 為低親和力抗體。注:CA為衣殼抗原;NA為核抗原;Ig為免疫球蛋白)。EBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)為有EBV感染證據(jù),但不足以診斷IM。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 EBV感染組共納入37例患兒,其中男童22例,女童15例,年齡為11月至13歲,平均年齡3.0(2.0, 6.5)歲。IM組共納入35例患兒,其中男童23例,女童12例,男女比例為1.92∶1,年齡為1～10歲,平均年齡4.0(2.0, 6.0)歲。兩組性別、年齡、熱峰差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與IM組比較,EBV感染組發(fā)熱時(shí)間較短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2首發(fā)癥狀 兩組均多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,首發(fā)癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖1、表2。

圖1 兩組首發(fā)癥狀發(fā)生率

表2 兩組首發(fā)癥狀比較[例(%)]

2.3臨床表現(xiàn) 兩組淋巴結(jié)腫大、皮疹、咽峽炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與IM組比較,EBV感染組咽痛、眼瞼水腫、肝臟腫大、脾臟腫大、發(fā)熱的發(fā)生率較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1血清抗體檢測(cè) 兩組共有20例患者接受了單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、肺炎支原體、腺病毒檢測(cè)。所有接受檢測(cè)血清病毒學(xué)的患兒均檢出風(fēng)疹病毒,檢出巨細(xì)胞病毒感染的17例,發(fā)生率為85%。

2.4.2血液學(xué)檢查 兩組淋巴細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞百分比、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與IM組比較,EBV感染組白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高,異型淋巴細(xì)胞百分比和乳酸脫氫酶較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血液學(xué)檢查比較

2.4.3免疫學(xué)檢測(cè) 在本研究中,IM組共有19例患兒接受了免疫學(xué)檢測(cè),其中有14例(73.7%)血清免疫球蛋白E高于正常;EBV組有9例接受了免疫學(xué)檢測(cè),其中8例(88.9%)血清免疫球蛋白E高于正常。兩組免疫球蛋白E高于正常的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.630)。

2.5并發(fā)癥 EBV感染和IM的并發(fā)癥均可發(fā)生于任何系統(tǒng)。與IM組比較,EBV感染組并發(fā)呼吸道感染的發(fā)生率更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他系統(tǒng)(血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心肌、消化道)并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例(%)]

3 討 論

盡管有一小部分IM可由巨細(xì)胞病毒、弓形蟲等病原體引起[8],但EBV感染仍是引起IM的主要原因,兒童及青少年為主要的易感染人群[3]。EBV是一種皰疹病毒,感染后終身存在,且其感染受到多因素影響[2, 9]。當(dāng)EBV感染B細(xì)胞后,B細(xì)胞可激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞,當(dāng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞不受控制地激活、增生,并產(chǎn)生大量炎癥因子時(shí),最終可導(dǎo)致多器官、多組織損傷的臨床綜合征,即噬血細(xì)胞增多癥[10-11]。EBV可侵襲 IM患兒免疫細(xì)胞,使得具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的CD4+T 淋巴細(xì)胞耗竭,而具有抑制性/殺傷性的CD8+T 淋巴細(xì)胞大量增殖,最終導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制[12]。

關(guān)于墨西哥兒童EBV感染及IM的研究顯示,EBV感染與經(jīng)濟(jì)因素相關(guān),發(fā)展中國(guó)家IM的發(fā)病年齡早于發(fā)達(dá)國(guó)家,而發(fā)達(dá)國(guó)家青春期人群的發(fā)病率較高,經(jīng)濟(jì)狀況不同導(dǎo)致EBV感染及相關(guān)疾病所表現(xiàn)的臨床癥狀和并發(fā)癥也不同[13-14]。既往資料顯示,在我國(guó)浙江地區(qū)EBV感染主要發(fā)生在1～7歲的兒童中[3]。有研究顯示,幼兒期和學(xué)齡前是IM的兩個(gè)高危期[15-16]。一項(xiàng)關(guān)于EBV感染致IM的研究顯示,其好發(fā)年齡在3～6歲[17],根據(jù)中國(guó)北方地區(qū)EBV感染相關(guān)IM住院患者主要為學(xué)齡前兒童,尤其是4～6歲兒童[18]。沈軍等[19]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性EBV感染好發(fā)年齡為2～<3歲,本研究中EBV感染以<3歲兒童占比較高,可能與本研究中納入患兒標(biāo)本數(shù)量較少有關(guān)。

IM組多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,其他首發(fā)癥狀包括眼瞼水腫、鼻塞、頸部腫物、咽痛等癥狀,與國(guó)內(nèi)研究大致相符合[20]。EBV感染組也多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀[12],而其他首發(fā)癥狀較少見,包括咽痛、眼瞼水腫、鼻塞、頸部腫物、鼻出血等,這也提示臨床醫(yī)師在診療過程中注意IM及EBV感染首發(fā)癥狀的多樣性。

盡管IM臨床表現(xiàn)為常見的三聯(lián)征,即:發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大[21],但由于在免疫抑制、遺傳缺陷或潛伏感染反復(fù)激活情況下,其臨床表現(xiàn)也不盡相同[3]。本研究中兩組淋巴結(jié)腫大、皮疹、咽峽炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與EBV感染組比較,IM組咽痛、眼瞼水腫、肝臟腫大、脾臟腫大、發(fā)熱的發(fā)生率較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王曉莉等[20]研究發(fā)現(xiàn)兩組(EBV感染組與IM組)患兒臨床表現(xiàn)除皮疹外,其他臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝臟腫大、脾臟腫大、眼瞼水腫、鼻阻)的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種差異可能與3歲以下兒童EBV感染后部分表現(xiàn)為IM,僅有小部分原發(fā)性EBV感染癥狀,表現(xiàn)不典型有關(guān)[22]。EBV感染、IM臨床表現(xiàn)的多樣化為臨床診療帶來了挑戰(zhàn)。

國(guó)內(nèi)研究表明,IM與EBV感染的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查存在差異[6, 20]。根據(jù)EBV感染后異型淋巴細(xì)胞的相關(guān)報(bào)道顯示:原發(fā)性EBV感染致IM患兒的異形單核細(xì)胞量顯著高于EBV再活化或其他病毒引起的IM,并證實(shí)異形單核細(xì)胞由CD8+T細(xì)胞和小部分的CD19+B淋巴細(xì)胞組成[23]。

本研究中,兩組只有并發(fā)呼吸道感染差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他系統(tǒng)(血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心肌、消化道)并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能原因?yàn)樵l(fā)性EBV病毒感染以呼吸道癥狀多見,以上呼吸道表現(xiàn)為主,也可合并下呼吸道感染,且容易混合感染肺炎支原體[24]。本研究顯示,當(dāng)患兒感染EBV后,合并風(fēng)疹病毒感染的可能性較大,肺炎支原體亦有感染。這可能與地區(qū)病原體流行病學(xué)相關(guān)。桑艷峰等[25]研究表明,患兒年齡越小合并其他病原體的可能性越大。而袁麗萍等[17]研究指出,肝損害及心肌損害是IM最常見的并發(fā)癥,本研究中除容易合并呼吸道癥狀外,合并肝損害的患兒較常見,無心肌損害患兒,考慮與患兒所處地區(qū)、經(jīng)濟(jì)條件、環(huán)境不同有關(guān)。推薦在臨床鑒別困難時(shí)積極進(jìn)行EBV DNA載量檢測(cè)以助診斷[14]。

EBV感染相關(guān)IM呈自限性,且多數(shù)患兒預(yù)后良好,在疾病急性期多以對(duì)癥治療為主,對(duì)于是否使用抗病毒藥物,目前尚有爭(zhēng)議,但對(duì)于氨芐西林抗生素可引起皮疹已達(dá)成共識(shí),并肯定了激素類藥物及免疫球蛋白的積極作用[7, 26-28]。少數(shù)感染患兒會(huì)并發(fā)腦膜炎、腦炎、吉蘭-巴雷綜合癥、橫貫性脊髓炎等,且預(yù)后不良[29]。

本研究發(fā)現(xiàn),與IM組比較比,EBV感染組咽痛、眼瞼水腫、肝臟腫大、脾臟腫大、發(fā)熱的發(fā)生率較低,白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低乳酸脫氫酶、異型淋巴細(xì)胞百分比較高。這些特征能輔助醫(yī)務(wù)工作者更準(zhǔn)確地判斷。而且就目前研究來看,EBV感染及IM的預(yù)后均良好,盡管可能會(huì)發(fā)生各種急性并發(fā)癥,但嚴(yán)重的并發(fā)癥是罕見的,大多數(shù)并發(fā)癥無需特殊治療即可自愈。大多數(shù)嚴(yán)重或致命的IM是由淋巴細(xì)胞異常增生引起的[30]。但因目前尚無特異性抗EBV感染藥物,對(duì)于當(dāng)前EBV感染及IM等相關(guān)疾病疫苗的研發(fā)仍是最大的挑戰(zhàn)。