項泓凱，王應(yīng)煒，高宇

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院皮膚科，浙江 溫州，325000）

1 嬰幼兒血管瘤的介紹

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是兒童期最常見的良性腫瘤，由血管內(nèi)皮細胞的良性增生組成，可發(fā)生于全身各部位，頭頸部最常見，報道的發(fā)病率在4%～12%[1]。根據(jù)血管瘤累及皮膚的深度可分為：淺表性、深在性、混合性及微小增殖性。血管瘤有一個快速增殖、緩慢增殖及消退的過程，瘤體累及越深則消退越慢，未經(jīng)治療的瘤體消退后有 25%～69%的患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變[2]，某些特殊部位的血管瘤還會造成永久性毀容、功能障礙及長遠的心理影響。一項meta分析指出早產(chǎn)、低出生體重、多胎妊娠是IH的危險因素[3]，近年來IH的發(fā)病率也隨著這些危險因素的增加而呈上升趨勢。因此，了解相關(guān)風(fēng)險因素并在早期對IH予以診治干預(yù)，對于控制瘤體生長、促進瘤體消退、減少并發(fā)癥和后遺癥、保留器官功能及防止毀容、改善家庭生活質(zhì)量及消除負面心理影響都是有積極意義的。目前IH的治療方法包括系統(tǒng)治療、局部外用藥物、瘤體內(nèi)藥物注射、激光治療和手術(shù)治療等[4]。

2 激光治療血管瘤的進展

1983年Anderson和Parish提出的選擇性光熱分解作用理論是現(xiàn)代激光治療的理論基礎(chǔ)[5]。氧合血紅蛋白的主要吸收峰在418nm、542nm、577nm，其中后兩個吸收峰是目前治療血管性疾病的主要激光波長范圍，波長為595nm的PDL對其治療效果較好。血紅蛋白吸收激光能量后溫度迅速升高，熱量傳導(dǎo)至血管壁可引起血管內(nèi)皮細胞彌漫性損傷壞死、血管內(nèi)凝血，達到封閉血管的目的，但對周圍正常組織的影響較小[6,7]。脫氧血紅蛋白在750nm和930nm附近具有最大吸收峰，適合波長為755nm的翠綠寶石或1064nm的長脈沖Nd：YAG激光進行治療[5]。VEGF和bFGF已被證明和IH的增殖密切相關(guān)，體外試驗證實激光照射后，血管內(nèi)皮細胞中VEGF和bFGF的表達均有下降[8]，而二者在IH患者體內(nèi)的血漿水平也因接受激光治療而有顯著降低[9]，這些不僅反映了激光治療的有效性，也說明激光通過細胞因子通路治療血管瘤。

除根據(jù)血管瘤的深淺選擇合適波長的激光外，還應(yīng)根據(jù)血管的管徑大小選擇合適的脈寬，小管徑血管應(yīng)選用較小的脈寬。目前主張將2mm厚度作為IH激光治療的選擇界限。對于浸潤深度＜2mm的淺表IH，595nmPDL的療效是最佳的，而755nm翠綠寶石激光和1064nmNd：YAG激光對于較深的血管瘤療效較好，多種激光聯(lián)合使用對于混合性血管瘤來說是最優(yōu)選擇[10]?，F(xiàn)將激光用于血管瘤治療的臨床應(yīng)用進展綜述如下。

2.1 脈沖染料激光（Pulsed Dye Laser,PDL）

PDL是目前治療淺表性IH的首選激光，其應(yīng)用已有20年余，證明其對淺表IH和潰瘍性IH的治療是安全有效的[11]。淺表性血管瘤可以通過脈寬為0.45至10ms，光斑直徑在7～10mm，能量密度為10～13.5J/c m 2，穿透深度在1 至2 m m 且具有D C D（持續(xù)20～40ms，延遲20～30ms）裝置的595nmPDL進行治療，每次治療間隔4～6周[10]。一項納入10年內(nèi)657例淺表IH的研究證實PDL治療的總有效率為91.17%[11]。Kessels等人將22名小于5月齡嬰兒分為PDL治療組（n=11）和對照組（n=11）并隨訪至1歲，證實在美容改善方面（血管瘤顏色消退），PDL治療組顯著優(yōu)于觀察組[12]。對于潰瘍性IH，PDL可以加速上皮增生，促進潰瘍愈合[13,14]，有前瞻性研究報道單獨PDL治療潰瘍性IH的有效率在91%（78例中71例有效）[15]。對于IH消退后殘留的毛細血管擴張，PDL格外安全有效，往往作為一線治療[16,17]。就淺表IH而言，越早進行PDL治療的患兒所需的治療次數(shù)越少，療效更佳，后遺癥更少，提示IH早期干預(yù)帶來的優(yōu)勢[18,19]。

紅斑、紫癜和水腫是PDL治療后的常見反應(yīng)，也可遺留色素沉著（文獻報告的發(fā)生率在1%～14%）或色素減退（文獻報告的發(fā)病率在0%～25%），但發(fā)生率較低且大多可以恢復(fù)，瘢痕形成極為罕見[20]。由于PDL穿透深度有限，其對較厚或深在的血管瘤治療效果往往不佳。

2.2 Nd：YAG 激光

1064nm Nd:YAG激光屬于近紅外光，在皮膚組織中主要產(chǎn)生熱效應(yīng)，其在穿透深度上比PDL深60%～80%，可達4～10mm，故其治療較深、較大管徑的IH有著PDL無法比擬的優(yōu)勢。一項對280例IH患兒進行長脈寬Nd：YAG激光的治療結(jié)果顯示，在治療1～6次后，268例患者皮損面積消退＞90%；全部患者皮損面積消退＞50%，治愈率達95.7%，有效率可達100%[21]。Zhong等人[22]回顧性分析了794例患兒共計900處IH病灶的Nd：YAG激光療效，其中63.4%為混合性IH和深在性IH，其皮損深度均不超過8mm，皮損改善有效率分別達84.5%（混合性）和90.9%（深在性），其參數(shù)如下：光斑直徑7mm，脈寬20～30ms，能量密度65～120J/cm2，治療間隔2個月，治療次數(shù)1～5次。

主要不良反應(yīng)包括水皰、水腫性紅斑、色素減退、色素沉著以及表淺瘢痕，大部分不良反應(yīng)都是暫時的，3個月后可明顯改善[21,23]。值得注意的是由于長脈寬Nd：YAG激光穿透深度較深，其引起瘢痕的風(fēng)險高于PDL，故在治療深在性病變時更需要謹慎選擇參數(shù)。

2.3 翠綠寶石激光

鑒于PDL穿透深度淺，對深在性IH治療效果差以及Nd:YAG激光穿透過深可能造成瘢痕形成的問題，有學(xué)者認為755nm翠綠寶石激光可能是治療深在性IH更為安全有效的選擇。近年來，755nm翠綠寶石激光用于治療IH并取得顯著療效的報道不在少數(shù)。Li[24]的研究表明，不同于PDL和Nd:YAG激光導(dǎo)致血管壁損傷出血及閉塞，755nm翠綠寶石激光所致的熱效應(yīng)主要表現(xiàn)為血管的部分收縮。一項[25]對48例IH患兒進行1年半長脈沖翠綠寶石激光治療的回顧性研究證實了其可以抑制IH的增殖，尤其是軀干和四肢部位，并有效減少由于IH生長過快所引起的并發(fā)癥，755nm翠綠寶石激光參數(shù)：脈寬3ms，光斑直徑6-8mm，能量密度為45-70J/cm2，DCD持續(xù)時間90ms，延遲80ms，治療間隔為4～6周，治療1～7次。

存在的不良反應(yīng)包括水皰、水腫、糜爛、色素減退，多數(shù)可在短期內(nèi)恢復(fù)，無瘢痕形成報道。值得注意的是由于755nm翠綠寶石激光對于脫毛十分有效，毛發(fā)區(qū)域治療后造成的永久性脫毛很難避免，故位于頭發(fā)或眉毛的IH不應(yīng)該使用此激光[26]。

2.4 強脈沖光（intense pulsed light,IPL）

強脈沖光也稱光子，是一種波長在400到1200nm范圍的非相干光，與激光類似具有選擇性光熱作用。Li的團隊[27]對62例IH患兒進行IPL治療，治療結(jié)果分為5組：無變化(0%)、改善不良(1%～24%)、輕度改善(25%～49%)、中度改善(50%～74%)、顯著改善(75%～100%），其中有38例（61.29%）顯著改善，13例（20.97%）中度改善，不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%。對于淺層病變，采用560nm、590nm的截止濾光片，單脈沖或雙脈沖，脈寬3～5ms，脈沖延遲10～25ms，能量密度17-25J/cm2；對于深層病變，使用615nm、640nm和695nm的截止濾光片，雙脈沖或三脈沖，脈寬3～6.5ms，脈沖延遲10～30ms，能量密度15-22J/cm2。治療間隔4周，治療次數(shù)4～5次，每次治療前都在皮膚上涂抹一種冷凍的無色耦合凝膠。IPL治療IH的高有效性和安全性在其它研究中也得到支持[28-30]。

IPL治療最常見的并發(fā)癥是水腫和紅斑，但多在48h后迅速消退[31]，其他的不良反應(yīng)包括色素沉著和色素減退，但很少見，安全性較高[27-30]。

3 激光間聯(lián)合治療

口服普萘洛爾已經(jīng)成為近年來治療嬰幼兒IH的一線治療，盡管其療效好、適應(yīng)證廣，但其副反應(yīng)仍不可忽視，主要包括心臟傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、低血壓、氣道高反應(yīng)性、支氣管痙攣、低血糖及高血鉀等，神經(jīng)發(fā)育和認知障礙也有報道[2]。此外普萘洛爾需要根據(jù)體重進行劑量調(diào)整和嚴格監(jiān)測，對于那些非高危的局部IH不如激光治療方便，且有研究顯示約25%的患兒在使用普萘洛爾治療IH后會復(fù)發(fā)[32]，這一數(shù)據(jù)明顯高于聯(lián)合激光治療的復(fù)發(fā)率[33]。而與局部使用β-受體阻滯劑如噻嗎洛爾溶液相比，聯(lián)合激光有著更好的療效[34]。因此尋求激光間聯(lián)合的局部治療作為必要的替代方案是可取的，對于有條件者，與使用一種激光相比，采取激光間聯(lián)合治療IH的方案往往可以用更少的治療次數(shù)，達到更好的治療效果，尤其對于一些混合性IH，多激光聯(lián)合治療可以覆蓋不同深度、不同管徑的血管瘤，已經(jīng)被許多皮膚科醫(yī)生作為首要考慮的方案[35-38]。文獻報道聯(lián)合激光的不良反應(yīng)較輕，主要表現(xiàn)為短暫的水皰和紅斑，也可以出現(xiàn)輕度萎縮、潰瘍、色素沉著[37,39]。

3.1 PDL 聯(lián)合Nd:YAG 激光

PDL可以將氧合血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白，并導(dǎo)致血栓形成，而后兩者又對Nd：YAG激光有著良好的吸收，故PDL和Nd：YAG激光的聯(lián)合應(yīng)用既可以有效破壞血管，又可以保護周圍組織吸收過多能量，發(fā)揮協(xié)同作用[37]。Kaune[37]等人對38名IH患者進行了PDL和Nd：YAG激光聯(lián)合治療，IH的完全愈合率為52.8%，接近完全愈合率為47.2%。另一項德國的研究[33]報道對271例IH進行PDL聯(lián)合Nd：YAG治療后，有效率達91.9%且較單獨應(yīng)用PDL和普萘洛爾都要安全，該研究團隊認為PDL/Nd：YAG激光聯(lián)合療法對于任何類型、任何時期、任何年齡段的IH患兒都是十分有效的局部治療選擇。單獨激光應(yīng)用對于潰瘍性IH的療效有限，有學(xué)者報告了序貫使用595nmPDL和1064nmNd：YAG激光治療，22例患者中有20例（90.9%）在治療后2周內(nèi)完全愈合且沒有復(fù)發(fā)，潰瘍的疼痛明顯減輕[13]。還有個案報道對一名PHACE綜合征患者的眶周血管瘤進行PDL（光斑直徑12mm，能量密度7J/cm2，脈寬0.5ms，治療3次，治療間隔2月）聯(lián)合Nd:YAG激光（光斑直徑2.5mm，能量密度100J/cm2，脈寬7ms，治療1次）治療，血管瘤消退達75%以上[40]。

3.2 PDL 聯(lián)合翠綠寶石激光

在先前的研究中，我們的團隊納入194例皮損厚度在2～8mm的IH患兒，采用PDL-755nm激光序貫治療。隨機分為實驗組（PDL聯(lián)合翠綠寶石激光）和對照組（僅使用PDL）各97例，以皮損消退50%以上作為有效的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示對照組有效率為36.1%，實驗組有效率為76.3%，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。在所有患兒中，總體不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%。出現(xiàn)水皰10例，潰瘍1例，色素沉著2例，隨訪6個月均恢復(fù)，無瘢痕形成，證明其安全性。激光治療參數(shù)如下：755nm翠綠寶石激光，脈沖寬度3ms，能量密度35～45J/cm2，光斑直徑8mm，DCD持續(xù)20ms、延遲20ms。595nm PDL，脈沖0.45～40ms，頻率1.52 Hz，能量密度7～14J/cm2，光斑直徑3～10nm，DCD持續(xù)20～40ms，延遲10～40ms[38]。此外，我們的另一項回顧性研究證實與觀察組相比，使用PDL-755nm激光序貫治療不僅能縮短IH病程，并可以顯著降低IH后遺癥（如毛細血管擴張、色素沉著不良、纖維脂肪組織殘留、瘢痕等）的發(fā)生率，尤其對于厚度＞2mm的IH，這可能與激光所致熱效應(yīng)造成膠原溶解和組織重塑，以及激光所致毛細血管封閉有關(guān)[36]。對于上述聯(lián)合激光療法，我們認為對于厚度在2～8mm的IH患兒療效較好，并且開始治療的最佳時間應(yīng)＜6月齡[36,38,41]。

3.3 IPL 聯(lián)合Nd:YAG 激光

有研究者使用IPL和可變長脈沖1064nmNd：YAG激光聯(lián)合治療血管瘤。對于淺表的血管病變，選擇IPL系統(tǒng)（濾光片550納米，能量密度16-24J/cm2），對于厚的或深的血管病變，選擇Nd: YAG激光（光斑直徑5～7mm，脈寬8-30ms，能量密度60-135J/cm2）。兩種激光在有淺層和深層成分的病變中被結(jié)合使用。三位獨立觀察者對11名兒童IH患者的評估結(jié)果顯示有10位患兒在平均2.4次治療后，皮損清除率超過75%。不良反應(yīng)主要是治療區(qū)域的短暫性紅斑和水腫，偶可見紫癜和結(jié)痂[42]。

4 激光聯(lián)合其他治療

4.1 激光聯(lián)合系統(tǒng)β-受體阻滯劑

任何治療都有其優(yōu)勢與局限性，當(dāng)今皮膚科學(xué)更主張聯(lián)合治療代替單一療法。與單一治療相比，激光聯(lián)合β-受體阻滯劑有著更好的療效[10,43-45]，更少的后遺癥[46]，所需治療時間更短[45,47,48]，且副作用未見明顯增加[20,44,45,47]。究其機制目前尚不完全明了，可能是普萘洛爾通過下調(diào)Raf絲裂原從而降低了VEGF和bFGF的表達，進而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮凋亡、抑制血管增殖、促進血管收縮，這些可與激光導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細胞壞死、血管封閉作用互相協(xié)同從而提高了療效。此外，激光損傷破壞血管內(nèi)皮細胞后，普萘洛爾能抑制腎素生成，從而減少血管緊張素II的產(chǎn)生，最終殘余內(nèi)皮細胞的增生，這可以降低IH治療上對激光能量密度的依賴，也就減少了局部不良反應(yīng)的發(fā)生。

Reddy[43]等人比較了面部節(jié)段性IH的三種治療方法：同時使用普萘洛爾和PDL（n=12），普萘洛爾、PDL序貫使用（n=5），以及單獨使用普萘洛爾（n=8）。在同時接受普萘洛爾和PDL治療的12名參與者中，6人（50%）完全清除，6人（50%）接近完全清除。普萘洛爾和PDL序貫使用組的5名參與者也都有完全（n=2，40%）或接近完全的清除（n=3，60%）。而在單獨接受普萘洛爾治療的8名參與者中，1人（13%）完全清除，2人（25%）接近完全清除，5人（63%）部分清除。同時或序貫進行的聯(lián)合治療與單藥治療之間的效果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。且聯(lián)合治療比單藥治療所需用藥時間更短（P＜0.001）。對于淺表性IH，PDL聯(lián)合普萘洛爾也較單用PDL有更好的療效及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率[49,50]。而對于深在性IH和混合性IH，多項臨床研究證實1064nmNd:YAG激光聯(lián)合普萘洛爾較激光或藥物單獨使用更安全高效[45,51,52]。Hartmann[35]的團隊則利用普萘洛爾聯(lián)合PDL-Nd：YAG激光對49例IH進行治療，皮損近乎消退者達79.3%，且有70.5%的患兒未發(fā)生任何不良反應(yīng)，這兩項數(shù)據(jù)在并行治療亞組中則更令人滿意（分別為90.9%和79.1%），激光參數(shù)為Nd：YAG激光（1064nm，光斑直徑6mm，脈寬50ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持續(xù)30ms，延遲60ms），PDL（595納米，光斑直徑7mm，脈寬3ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持續(xù)30ms，延遲10ms），治療間隔4～8周，平均治療2.33次。普萘洛爾劑量從0.5mg/kg/d逐步增加到2-3mg/kg/d，平均使用8.6個月。綜上所述激光聯(lián)合系統(tǒng)β-受體阻滯劑療效明確，且同時治療優(yōu)于序貫治療[43,53]。

4.2 激光聯(lián)合局部β-受體阻滯劑

在激光聯(lián)合外用藥物治療IH時，激光可破壞皮膚屏障，引起皮膚氣化，形成組織缺損，從而提高藥物的滲透和利用效能，有效降低了炎癥因子水平，縮短了愈合時間，減少了單純應(yīng)用激光治療的次數(shù)，近期療效顯著，安全性高，值得臨床推廣[4]。PDL聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液或卡替洛爾滴眼液外用治療淺表性IH的療效常常優(yōu)于單獨治療[54-56]。755nm翠綠寶石激光單獨治療較厚的IH時，在治療后期可能會殘留皮損，而當(dāng)聯(lián)合使用噻嗎洛爾滴眼液時，對于浸潤深度在2～5mm的IH顯著減少了其治療后的殘余皮損[57]。局部β-受體阻滯劑較普萘洛爾有著更好的耐受性且更易被家長接受，這是其優(yōu)勢，故此聯(lián)合治療方案也作為皮膚科醫(yī)生治療局部非高危IH的常用方案。

4.3 激光聯(lián)合的新思路

盡管β-受體阻滯劑很大程度取代了一些傳統(tǒng)的IH治療方法，但在某些情況下，系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇、病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇或硬化劑等仍然有用，這些傳統(tǒng)方法聯(lián)合激光的方案也有報道，例如Yuan[58]等人報道了使用局部注射博萊霉素聯(lián)合PDL，同時全身應(yīng)用地塞米松成功治療2例面部巨大IH。一項對59例IH患者進行PDL-Nd：YAG激光聯(lián)合局部月桂基聚乙二醇硬化注射的結(jié)果顯示皮損面積消退達60%以上者占83.1%，顏色改善60%以上者占86.5%，療效良好[59]。而隨著激光在血管性疾病中應(yīng)用的日益廣泛，已有更多新思路被打開。雷帕霉素作為一種mTOR抑制劑，通過阻斷mTOR-FABP4通路可以抑制血管內(nèi)皮細胞增殖從而阻止血管生成[60]，其還可以降低IH干細胞的自我更新能力，降低分化潛能，并抑制這些干細胞在體內(nèi)的血管生成活性[61]。目前已證實雷帕霉素可以抑制激光光凝后的血管再生，PDL聯(lián)合雷帕霉素顯著提高了鮮紅斑痣的治療效果[62-64]，但其在IH治療中的報道很少，值得深入探索闡明。Rarey等[65]通過激光聯(lián)合抗VEGF單抗pegaptanib以及bevacizumab成功治療視網(wǎng)膜血管瘤及黃斑水腫滲出，提示抗VEGF藥物在IH中的治療前景。此外，實驗證明以單-L-天冬氨酰氯-e6(NPe6）作為光敏劑的光動力治療，在664nmLED光輻射劑量＞85J/cm2時可以實現(xiàn)血管的持續(xù)閉塞；羥甲唑啉是一種α-1a激動劑，通過作用于α受體誘導(dǎo)血管收縮。上述二者都可以聯(lián)合PDL治療皮膚血管性疾病，誘導(dǎo)血管的持續(xù)封閉，均存在一定研究前景[66,67]。

5 不足、總結(jié)與展望

激光治療同樣存在一些局限性：1.治療過程中會有明顯的疼痛感，尤其是對兒童，需要鎮(zhèn)靜或麻醉才能配合；2.對于顱內(nèi)、氣道、眼球、內(nèi)臟等特殊部位的血管瘤，激光治療受到限制；3.由于激光有導(dǎo)致潰瘍形成的風(fēng)險，對于大面積的節(jié)段性血管瘤往往不推薦進行激光治療；4.盡管大量研究證明激光是安全的，多數(shù)不良反應(yīng)是短暫的，可以消退，但仍然存在潰瘍、色素異常甚至形成瘢痕的風(fēng)險。因此，對于不同的激光，必須謹慎選擇適應(yīng)證和合適的參數(shù)，使用冷卻裝置和術(shù)后防曬也是降低不良反應(yīng)風(fēng)險的重要因素[68]。除上述激光以外，還有其它激光應(yīng)用于血管瘤的研究，如使用CO2激光治療聲門下血管瘤可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，減少氣管切開的需求[69]，532nmKTP激光、二極管激光也顯示出一定的研究前景[70-72]。

盡管激光應(yīng)用于IH治療的療效有目共睹，但各項臨床研究所使用的激光儀器、治療參數(shù)、療效評定的依據(jù)及報道的有效性和不良反應(yīng)存在一定的異質(zhì)性，目前仍缺乏大樣本統(tǒng)計下所得出的激光治療IH的黃金指南和參數(shù)選擇，也沒有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實某種激光較其它激光治療IH具有特別優(yōu)勢。自2008年起普萘洛爾被作為治療IH的一線藥物以來，激光在國內(nèi)外各大指南中僅僅是推薦作為局部的輔助療法，在β-受體阻滯劑治療IH的時代，激光或許在難治性IH和殘余性皮損的治療中更有優(yōu)勢。

總而言之，激光治療IH有著療效好、安全性高、適應(yīng)證廣、不良反應(yīng)低的優(yōu)點，但目前尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其具有良好的研究、應(yīng)用與發(fā)展前景，值得更多大樣本、多中心、前瞻性試驗和基礎(chǔ)實驗深入探究其合適的參數(shù)與具體機制，從而為未來的血管瘤以及其他皮膚病患者帶來福音。