孫瑤 楊志明,2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030000; 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科,山西 太原 030000)

心力衰竭(heart failure,HF)是多種心臟疾病的臨床終末階段,治療手段的進(jìn)步和人口老齡化使心臟疾病患者的生存期延長,HF發(fā)病率也逐漸升高,預(yù)計到2030年HF的發(fā)病率將增加46%[1]。任何病因的HF都與內(nèi)皮功能障礙、凝血酶相關(guān)通路的激活、高凝血癥和炎癥有關(guān)[2]。即使在不合并心房顫動(atrial fibrillation,Af)或心房撲動時,這些機(jī)制也會增加血栓栓塞的風(fēng)險,其中腦卒中是HF的嚴(yán)重并發(fā)癥,增加致死率和致殘率。有研究[3]表明,竇性心律的HF患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險是非HF患者的1.5～2.1倍,發(fā)生靜息性腦卒中的風(fēng)險是其2～4倍[1,4]。然而,目前的指南只推薦對有Af或其他抗凝適應(yīng)證的HF患者進(jìn)行抗凝治療,如既往有血栓栓塞史或人工瓣膜置換術(shù)史,沒有基于射血分?jǐn)?shù)的抗凝推薦方案[5]。正確評估HF患者發(fā)生腦卒中事件的風(fēng)險,對判斷和評估抗凝治療的利弊以及對患者預(yù)后做出準(zhǔn)確估測意義重大?，F(xiàn)綜述竇性心律HF患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險分層,著重強(qiáng)調(diào)CHA2DS2-VASc評分及超聲心動圖表現(xiàn)、D-二聚體、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等臨床常見指標(biāo)的預(yù)測意義,為抗凝治療何時能使這類患者受益提供了方向。

1 病理生理學(xué)機(jī)制

1.1 血栓栓塞狀態(tài)

血栓形成的三要素,即血流緩慢、血管內(nèi)皮功能障礙和高凝狀態(tài),可以解釋HF患者血栓栓塞事件[缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、外周動脈栓塞]的易感性[6]。

心輸出量降低、右心充盈壓升高以及功能活動性下降,會導(dǎo)致整個心血管系統(tǒng)血流緩慢。心臟擴(kuò)張、心房肌和心室肌收縮力降低和心腔內(nèi)壓力升高進(jìn)一步加劇了血栓的形成[7]。這與Af合并血栓的機(jī)制類似,所以有必要解釋這樣的血栓栓塞可以在不伴有Af或心肌收縮功能障礙的HF中發(fā)生,來證明HF本身可以引起缺血性腦卒中。因此,除了血流緩慢這一要素之外,對血管壁損傷和血液成分異常等也進(jìn)行了大量的研究[8]。

一氧化氮是血管舒張因子,是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的有效血管舒張劑,對保持血管穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用。在受損的內(nèi)皮細(xì)胞中,內(nèi)皮源性一氧化氮的釋放受到抑制[9],引起外周血管收縮,同時促進(jìn)單核細(xì)胞和血小板黏附到血管內(nèi)皮表面,導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生。非對稱性二甲基精氨酸(內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑)水平的升高抑制了內(nèi)皮結(jié)合的細(xì)胞外超氧化物歧化酶的活性,并改變了miRNA的表達(dá),而miRNA在維持血管完整性和調(diào)節(jié)血管發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用,因此導(dǎo)致了內(nèi)皮功能障礙[10]。

HF患者的血液成分異常,處于血栓形成前狀態(tài),如血小板功能亢進(jìn)、凝血酶生成增加和纖溶功能受損,而激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和全身炎癥則強(qiáng)化了這種狀態(tài)。在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了這種血栓形成前狀態(tài),因此,在HF中觀察到的血液高凝狀態(tài)與收縮功能障礙無關(guān)。

1.2 低灌注狀態(tài)

有數(shù)據(jù)[11]顯示,慢性HF患者可能存在腦血流量異常,這種低灌注狀態(tài)是由HF的低心輸出量和大腦自我調(diào)節(jié)能力受損引起的。HF患者體內(nèi)二氧化碳水平波動和腦血管反應(yīng)性(腦血管對高二氧化碳水平的反應(yīng))也存在異常[12-13]。在低灌注狀態(tài)下,由深穿透動脈供應(yīng),缺乏側(cè)支血流,或位于大腦前、中、后動脈交界處的大腦特定區(qū)域,容易發(fā)生缺血性損傷。HFpEF中動脈僵硬度增加和血管舒張儲備減少[14]可以引起腦血流減少,但是目前尚缺乏探討HFpEF患者腦血流變化的研究。

2 腦卒中風(fēng)險評估

Chou等[15]的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明HF本身是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素,然而目前并未有大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)支持竇性心律HF患者預(yù)防性使用口服抗凝藥物(oral anticoagulants,OACs)。有一些臨床試驗(yàn)[16-19]報道了華法林可降低此類患者尤其是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者缺血性腦卒中的發(fā)生率,然而與之伴隨出現(xiàn)的是高出血風(fēng)險。但這些試驗(yàn)包括了所有HF患者,仍存在高缺血性腦卒中風(fēng)險的患者亞群可能從抗凝治療中獲得臨床凈收益。因此,在權(quán)衡腦卒中和出血風(fēng)險的前提下,是否向患者推薦使用OACs是臨床醫(yī)生需要解決的難題。

2.1 CHA2DS2-VASc評分

2.1.1 CHA2DS2-VASc評分的運(yùn)用

CHA2DS2-VASc評分(充血性HF、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作史、血管疾病、年齡65～74歲、女性)是目前美國和歐洲指南預(yù)測非瓣膜性Af血栓栓塞風(fēng)險的首選方法,它主要識別可能導(dǎo)致Af患者發(fā)生血栓栓塞的上游危險因素。多項(xiàng)研究表明,CHA2DS2-VASc評分可能有助于竇性心律HF患者的腦卒中風(fēng)險分層。一項(xiàng)針對136 545例住院HF患者的研究[20]表示,無論是否合并Af,CHA2DS2-VASc評分對血栓栓塞并發(fā)癥(缺血性腦卒中、TIA、外周動脈栓塞)的預(yù)測效果一樣好。Marzouka等[21]的一項(xiàng)回顧性分析表明,CHA2DS2-VASc評分預(yù)測竇性心律HF患者腦卒中風(fēng)險(AUC=0.62,95%CI0.60～0.64)與合并Af(AUC=0.59,95%CI0.56～0.62)的預(yù)測能力相似。COMMANDER HF研究[22]指出CHA2DS2-VASc評分在竇性心律HF患者的缺血性腦卒中/TIA發(fā)作風(fēng)險預(yù)測方面具有中等的準(zhǔn)確性。由于CHA2DS2-VASc評分的預(yù)測準(zhǔn)確性不高,限制了其在HF患者腦卒中風(fēng)險分層方面的臨床應(yīng)用。然而該評分具有較高的陰性預(yù)測價值(92%,95%CI91%～93%),可能是識別低腦卒中風(fēng)險患者的有用工具[23]。

由于CHA2DS2-VASc評分是基于Af患者的研究,其未納入的臨床參數(shù)可能對竇性心律HF患者缺血性腦卒中風(fēng)險的預(yù)測有附加價值。Hai等[24]的研究指出,將慢性缺血性心臟病和慢性腎臟病納入CHA2DS2-VASc評分顯著增加了其預(yù)測血栓栓塞(缺血性腦卒中、TIA、外周動脈栓塞)的ROC曲線下面積(P=0.022)。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)大量缺血性腦卒中/TIA事件發(fā)生在男性,這與早期大量證據(jù)表明的男性缺血性腦卒中/TIA的發(fā)病率較高,而女性Af的發(fā)病率較高一致。因此,可將CHA2DS2-VASc評分中的女性改為對男性進(jìn)行評分,這種改良的評分可能是非Af患者缺血性腦卒中/TIA風(fēng)險更好的預(yù)測指標(biāo)。

有證據(jù)表明,CHA2DS2-VASc評分分值的增加伴隨出血風(fēng)險的增加,這很可能與出血和腦卒中的共同風(fēng)險因素重疊有關(guān)。最近一項(xiàng)針對4 000多例Af患者的隊(duì)列研究[26]比較了CHA2DS2-VASc評分與HAS-BLED評分對出血的預(yù)測準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示,對于未經(jīng)抗凝的患者,這兩種評分對大出血的預(yù)測價值相似。因此,也許在竇性心律HF患者中,CHA2DS2-VASc評分不僅可以進(jìn)行腦卒中風(fēng)險分層,還可以對出血風(fēng)險進(jìn)行分層。然而,還需要更多的證據(jù)來評估CHA2DS2-VASc評分在竇性心律HF患者隊(duì)列中的預(yù)測準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性。

2.1.2 CHA2DS2-VASc評分中各要素的獨(dú)立預(yù)測作用

高血壓是HF患者常見的共病,大多數(shù)已證實(shí)能改善這一人群預(yù)后的藥物都有降低血壓的潛力。然而有研究[27]表明,收縮壓和高血壓史并不是HF患者腦卒中風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)測因子。對于HF患者,尤其是HFpEF,血壓的控制目標(biāo)仍需要大樣本臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究。HFpEF腦卒中模型中的獨(dú)立預(yù)測因子包括既往腦卒中、年齡、接受胰島素治療的糖尿病和男性,這與HFrEF腦卒中模型中的5個獨(dú)立預(yù)測因子重疊(既往腦卒中、年齡、接受胰島素治療的糖尿病、BMI和紐約心功能分級),其中糖尿病具有最強(qiáng)的預(yù)測作用[15]。

2.2 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物之一,可以反映血管內(nèi)凝血。一項(xiàng)對COMMANDER-HF進(jìn)行分析的臨床試驗(yàn)[28]研究了竇性心律且合并冠狀動脈疾病的HFrEF患者體內(nèi)血漿D-二聚體水平與腦卒中和其他血栓事件、出血與致命事件的風(fēng)險之間的關(guān)系,以及其濃度是否可以預(yù)測口服利伐沙班(2.5 mg,2次/d)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體濃度最高的1/3患者年齡較大,BMI、血壓、血紅蛋白、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)較低。較高的血漿D-二聚體濃度與死亡率、腦卒中和靜脈血栓栓塞率升高獨(dú)立相關(guān)。利伐沙班降低了患者腦卒中的風(fēng)險,但其益處可能僅限于D-二聚體濃度>515 ng/mL的患者。未來仍需要更多的大型臨床試驗(yàn)來證實(shí)血漿D-二聚體水平是否與竇性心律HF患者腦卒中風(fēng)險增高有關(guān)。

2.3 BMI

高BMI引起2/3的死亡都是心血管疾病所致。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究[29]指出基因預(yù)測BMI與8種心血管疾病的發(fā)生呈顯著正相關(guān),包括主動脈瓣狹窄、HF、深靜脈血栓、高血壓、外周血管疾病、冠狀動脈疾病、Af和肺栓塞。雖然肥胖是心血管疾病的一個危險因素,但在HF患者中,較高的BMI與較長的無事件生存期相關(guān)[30]。這種傳統(tǒng)心血管危險因素與慢性HF患者不良臨床結(jié)局之間的聯(lián)系被稱為反向流行病學(xué)。Abdul-Rahim等[27]的研究發(fā)現(xiàn)低BMI和HFpEF患者較高的腦卒中風(fēng)險相關(guān)。

2.4 超聲心動圖表現(xiàn)

Park等[31]的回顧性研究納入了來自3家醫(yī)院的2 461例竇性心律的急性HF患者,主要觀察結(jié)局是新發(fā)腦卒中,結(jié)果發(fā)現(xiàn),發(fā)生腦卒中的患者左心房直徑較大(P=0.031),左心房整體縱向應(yīng)變(left atrial global longitudinal strain,LAGLS)較低(P=0.010)。在單因素分析中,左心房直徑、左心房容積指數(shù)和LAGLS是腦卒中的顯著危險因素。在多因素分析中,LAGLS每下降1%與腦卒中風(fēng)險增加3.8%相關(guān)(HR=1.038,95%CI1.013～1.065,P=0.003)。LAGLS<14.5%的患者在調(diào)整其他顯著變量后,發(fā)生腦卒中的風(fēng)險約為其他患者的兩倍。此外,低LVEF、慢血流模式、左心室限制性充盈模式,也與缺血性腦卒中的風(fēng)險增加相關(guān)[7]。

2.5 腦卒中預(yù)測因素

一項(xiàng)針對亞洲HF患者的前瞻性、觀察性多中心隊(duì)列研究[32]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腦卒中發(fā)生在HF診斷或失代償發(fā)作后相對較短的時間內(nèi),66.2%的腦卒中發(fā)生在HF住院后的第一年。這與之前丹麥的研究[23]結(jié)果相似,因此,早期干預(yù)對預(yù)防HF患者腦卒中的發(fā)生至關(guān)重要。對無Af或心房撲動的HF患者,合并癌癥與缺血性腦卒中的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān),這可能與競爭性死亡風(fēng)險相關(guān);低收入、低城市化與該類患者發(fā)生缺血性腦卒中有顯著關(guān)聯(lián),這受到醫(yī)療資源、疾病預(yù)防意識及藥物依從性的影響[15]。

3 竇性心律HF患者OACs的選擇

Hopper等[33]的meta分析證實(shí),在竇性心律HFrEF患者的安慰劑對照試驗(yàn)中,出血風(fēng)險的增加超過了預(yù)防缺血性腦卒中的獲益。在COMMANDER-HF試驗(yàn)中,低劑量利伐沙班(2.5 mg,2次/d)并沒有增加HFrEF和慢性冠脈綜合征患者的預(yù)后獲益,該試驗(yàn)旨在評估利伐沙班在降低HF合并冠心病患者HF失代償發(fā)作后死亡、心肌梗死或腦卒中風(fēng)險方面的有效性和安全性[34]。相反,在COMPASS試驗(yàn)的一項(xiàng)非預(yù)先指定的亞組分析[35]中,在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用低劑量利伐沙班與HF(主要是射血分?jǐn)?shù)輕度降低的HF或HFpEF)患者缺血事件的減少有關(guān)?；谝陨蠑?shù)據(jù),2021年ESC指南[36]提出沒有數(shù)據(jù)支持對不伴有陣發(fā)性Af病史的竇性心律HF患者進(jìn)行常規(guī)抗凝治療,然而可考慮在伴有慢性冠脈綜合征或外周動脈疾病的LVEF>40%的竇性心律HF患者中使用低劑量利伐沙班,前提是這些患者有較高的腦卒中風(fēng)險,但無大出血風(fēng)險。

4 未來研究方向

總之,CHA2DS2-VASc評分較高的竇性心律HF患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險更高,將慢性缺血性心臟病及慢性腎臟病納入評分可以提高其預(yù)測價值。此外,高血漿D-二聚體水平、低BMI、LAGLS<14.5%以及HF失代償發(fā)作后的短時間內(nèi)其腦卒中風(fēng)險可能也會增高。未來仍需要更多的證據(jù)來評估CHA2DS2-VASc評分以及上述指標(biāo)在竇性心律HF患者隊(duì)列中的腦卒中預(yù)測準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性。對于高腦卒中風(fēng)險的竇性心律HF患者,在權(quán)衡出血風(fēng)險之后,使用OACs可能是一種有效的腦卒中預(yù)防策略,這種觀點(diǎn)需要進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。另外,目前研究抗凝治療是否能使竇性心律HF患者獲益的大型臨床試驗(yàn),均以全因死亡率為主要結(jié)局,其中占比較高的心血管原因死亡如猝死、HF惡化、心肌梗死等無法通過使用抗凝藥物來降低風(fēng)險,因此,選擇對抗血栓治療敏感的終點(diǎn)可能是未來抗血栓治療益處試驗(yàn)中的一個重要考慮因素。