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肺癌相關(guān)心血管疾病的研究進展

2023-08-23 06:28:05馬佳瑞牛雅妮萬敬強謝萍
實用心腦肺血管病雜志 2023年5期
關(guān)鍵詞:激酶毒性靶向

馬佳瑞,牛雅妮,萬敬強,謝萍

癌癥是嚴重危害人類健康的疾病,在世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率和死亡率正在迅速增加,其中女性乳腺癌發(fā)病率最高,占11.7%,其次是肺癌(占11.4%)、大腸癌(占10.0%)、前列腺癌(占7.3%)和胃癌(占5.6%),肺癌死亡率最高,達18.0%[1]。一項關(guān)于肺癌幸存者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn),肺癌患者非癌癥死亡的最常見原因是心血管疾?。?8.0%的非癌癥死亡)[2]。這一現(xiàn)象與兩種疾病有許多共同危險因素、肺癌治療藥物的心臟毒性以及臨床醫(yī)生對潛在心血管風險因素的識別和干預(yù)不足密切相關(guān)。近期一項納入16萬例癌癥患者長達40年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),青少年癌癥幸存者心血管疾病的累積死亡率是普通人群的1.4倍[3]。所以對于肺癌患者應(yīng)該盡早關(guān)注其心血管疾病危險因素并進行早期干預(yù),尤其是合并心血管疾病的肺癌患者。本文從肺癌與心血管疾病的共同危險因素、共同病理生理機制和肺癌治療導(dǎo)致的心血管疾病以及肺癌患者心血管疾病的治療幾個方面闡述肺癌與心血管疾病的關(guān)系,旨在更深入地揭示兩者之間的關(guān)系,從而為預(yù)防肺癌患者發(fā)生心血管疾病提供臨床參考。

1 肺癌和心血管疾病的共同危險因素

肺癌與心血管疾病有許多共同危險因素。心血管疾病的危險因素包括年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、肥胖、飲食不健康、久坐、遺傳易感性等,上述危險因素同時也被認為是癌癥的危險因素,雖然每個危險因素對疾病發(fā)生發(fā)展的作用相對較小,但這些危險因素同時存在就會增加肺癌或心血管疾病的發(fā)病率[4-6]。

2 肺癌和心血管疾病的共同病理生理機制

目前,在癌癥研究領(lǐng)域中“以癌細胞為中心”的觀點正在發(fā)生改變,癌細胞可以與由成纖維細胞、血管細胞和炎性免疫細胞組成的基質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)共同形成腫瘤微環(huán)境。腫瘤可以導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)的上調(diào)和其他免疫細胞的募集,同時,炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)免疫反應(yīng)也會促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。炎癥因子可通過核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體激活衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病[8]。除此之外,氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素激活等也是癌癥和心血管疾病的共同病理生理機制。既往文獻報道,脂肪組織可產(chǎn)生白介素6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、瘦素、血管緊張素、C反應(yīng)蛋白等因子,其中有致癌因子,也有參與冠狀動脈粥樣硬化形成的因子[9]。糖尿病可通過多種機制參與心血管疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展,包括高胰島素血癥、高血糖和炎癥。高血壓可通過激活氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生,也可以通過升高血管內(nèi)皮生長因子水平促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。

3 肺癌治療導(dǎo)致的心血管疾病

肺癌的主要治療方式有手術(shù)治療、化學治療、放射治療、分子靶向治療及免疫治療,其相關(guān)的心臟毒性損傷主要包括心功能不全和心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心律失常(特別是QT間期延長)、高血壓、血栓栓塞疾病、外周血管疾病、卒中、肺動脈高壓、心包疾病等。

3.1 化學治療 肺癌的化學治療藥物主要包括鉑類、紫杉烷類、其他(如培美曲塞、依托泊苷等)藥物,而以順鉑為基礎(chǔ)的化療會導(dǎo)致7%~32%的患者發(fā)生心血管疾病,尤其是心肌梗死和心絞痛[10]。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn),順鉑可以激活cGAS-STING通路、STING-TNF-α-激活蛋白1(activator protein 1,AP-1)軸,從而觸發(fā)心肌細胞凋亡,進而誘導(dǎo)心臟毒性損傷的發(fā)生。紫杉烷類藥物心臟毒性的發(fā)生率為3%~20%[10],其引起的心臟毒性損傷包括QT間期延長、心動過緩和心房顫動。目前,對于紫杉烷類藥物誘導(dǎo)心臟毒性損傷的機制并不清楚,有研究者認為是超敏反應(yīng)伴隨大量組胺釋放導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂和心律失常,也有研究者認為是藥物對亞細胞器的作用導(dǎo)致心肌細胞損傷[10]。

3.2 放射治療 放射性心臟損傷指心臟受到1次或短時間內(nèi)受到多次外照射的劑量達10 Gy,或分次受到局部外照射的累積劑量達45 Gy而引起的損傷,包括心包損傷、心肌損傷、冠狀動脈損傷和心內(nèi)膜損傷等,其中以放射性心肌損傷最常見。放射性心臟損傷的病理改變表現(xiàn)為心肌細胞凋亡和心肌纖維化。心肌細胞減少會引起心肌壁變薄、心臟重構(gòu)、進行性心室纖維化,導(dǎo)致心肌收縮功能降低,最終導(dǎo)致心力衰竭[12]。也有文獻報道,放射性心肌損傷是輻射誘導(dǎo)的急性炎癥通路激活的結(jié)果,也可導(dǎo)致慢性致病級聯(lián)反應(yīng)[13]。

3.3 分子靶向治療 原癌基因ErbB家族有4個成員,分別為ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4[14]。分子靶向治療的主要靶點是ErbB,目前ErbB靶向治療包括ErbB靶向單克隆抗體、ErbB激酶抑制劑、多靶點酪氨酸激酶抑制劑[10]。(1)ErbB靶向單克隆抗體。曲妥珠單抗是一種靶向ErbB2的單克隆抗體,其單藥治療時有2%~5%的患者會發(fā)生心臟毒性損傷[15]。有研究報道,ErbB2可通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達來增加活性氧的產(chǎn)生[16],抑制ErbB2可改變Bcl-x的剪接,誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡信號[17],也可以導(dǎo)致Bcl-xS/Bcl-xL比值升高,激活Caspase-9和Caspase-3,導(dǎo)致細胞凋亡[17-18]。曲妥珠單抗通過Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt和黏著斑激酶依賴途徑抑制ErbB2二聚體的能力,從而抑制細胞存活[19]。(2)ErbB激酶抑制劑。ErbB激酶抑制劑包括吉非替尼、阿法替尼、奧克替尼等。雖然ErbB激酶抑制劑引起心臟毒性損傷的發(fā)生率很低,但其對心肌細胞的直接作用可導(dǎo)致心力衰竭、心肌病、心電傳導(dǎo)異常和QT間期延長,有時可導(dǎo)致惡性心律失常甚至心臟停搏;除心臟效應(yīng)外,ErbB激酶抑制劑還可引起血管效應(yīng),導(dǎo)致高血壓、動脈損傷和靜脈血栓栓塞等[14]。ALHOSHANI等[20]通過體內(nèi)和體外研究表明,吉非替尼通過調(diào)節(jié)心臟磷酸酶、PTEN/Akt/FoxO3a通路和細胞色素P450同工酶1A1介導(dǎo)的反應(yīng)性代謝物的形成來誘導(dǎo)心臟毒性損傷。但由于吉非替尼引起心臟毒性損傷機制的相關(guān)研究尚不完善,所以其確切機制仍需進一步研究。(3)多靶點酪氨酸激酶抑制劑。多靶點酪氨酸激酶抑制劑包括舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼和尼羅替尼,其很少應(yīng)用于肺癌的治療。伊馬替尼是一種抑制BCR-ABL融合蛋白、酪氨酸激酶受體和血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑,主要用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸道間質(zhì)癌。研究表明,伊馬替尼導(dǎo)致的心臟毒性損傷發(fā)生率非常低,只有不到1%的患者發(fā)生心力衰竭[10]。

免疫檢查點抑制劑主要包括程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)抑制劑和程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑。PD-1和PD-L1可以通過誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)性細胞活化而抑制T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng),進而促使腫瘤細胞凋亡,并促進外周血T淋巴細胞凋亡[21]。有學者對兩萬多例肺癌患者進行隨訪發(fā)現(xiàn),接受免疫檢查點抑制劑治療的肺癌患者1年后發(fā)生心血管事件的絕對風險為9.7%[22]。GIL-CRUZ等[23]研究證實,自身免疫性心肌炎向致命性心臟病發(fā)展取決于心肌肌球蛋白特異性T輔助性細胞在腸內(nèi)的印跡,這些細胞是由一種共生擬桿菌屬肽模擬物所產(chǎn)生的,而共生擬桿菌屬肽模擬物可以促進炎癥性心肌病的發(fā)生,常見的有心肌炎、心包炎/心包積液、心肌病、高血壓和心律失常。

4 肺癌患者心血管疾病的治療

隨著抗癌治療的方法及涉及的機制和藥物靶點不斷增多,早期和晚期心臟毒性損傷患者不斷增多。目前使用β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、他汀類藥物等預(yù)防肺癌治療相關(guān)心臟毒性損傷尚存在爭議[24],而指南推薦的心臟毒性損傷的主要監(jiān)測指標為左心室射血分數(shù)和左心室全軸縱向應(yīng)變,且僅右雷佐生是蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的1A類推薦,而其他藥物對心臟毒性的治療證據(jù)不足[25]。

一項關(guān)于8 002例成年人的隊列研究發(fā)現(xiàn),運動具有廣泛的全身性作用,包括抗炎、改善代謝和內(nèi)皮功能、維持正常體質(zhì)量及降低心血管疾病、糖尿病、癌癥發(fā)病率[26]。所以,針對癌癥合并心血管疾病患者可以采取飲食、運動、藥物三種治療方式相結(jié)合的綜合治療方式。

5 小結(jié)與展望

目前,抗癌治療所致心臟毒性損傷的發(fā)生機制尚不明確,肺癌患者心血管疾病的治療仍存在爭議,且心臟毒性損傷已成為影響肺癌患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵問題。因此,盡早干預(yù)危險因素、早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性損傷、及時給予心臟保護藥物,對預(yù)防肺癌患者發(fā)生心血管疾病至關(guān)重要。所以,未來還需要解決的問題有:(1)探索可以早期預(yù)測肺癌患者發(fā)生心血管疾病的生物學指標,以便早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性損傷;(2)進一步研究化療藥物所致心臟毒性損傷的機制;(3)研發(fā)更多的心臟保護藥物;(4)提倡多學科聯(lián)合、多中心合作,完善交叉學科的建設(shè)。

作者貢獻:馬佳瑞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、可行性分析,撰寫、修訂論文;馬佳瑞、牛雅妮進行文獻/資料收集;馬佳瑞、萬敬強進行文獻/資料整理;謝萍負責文章的質(zhì)量控制及審校,并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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