李東巧，王茜

1. 中國(guó)科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心，北京 100190

2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院，信息資源管理系，北京 100190

引 言

mRNA 被稱為信使RNA（Messenger RNA），是一種能夠攜帶遺傳物質(zhì)DNA 且用于指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的單鏈核糖核酸。與目前的治療方法相比，mRNA 具有成本效益低、研發(fā)周期短、無(wú)基因整合風(fēng)險(xiǎn)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[1]，目前主要用于腫瘤免疫治療、傳染性疾病疫苗、蛋白替代療法、基因組編輯等研究，具有極大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力[2-4]， 2021 年被《麻省理工科技評(píng)論》列為“十大突破性技術(shù)”榜首[5]。尤其是新冠肺炎期間，mRNA 疫苗以前所未有的速度開發(fā)和審批，刺激了mRNA 相關(guān)技術(shù)的成熟和應(yīng)用，使其成為近年來(lái)廣具前景的研究技術(shù)。

從發(fā)展歷程來(lái)看，mRNA 從發(fā)現(xiàn)到首個(gè)產(chǎn)品上市用了近60 年的時(shí)間，主要經(jīng)歷了幾個(gè)里程碑式階段。第一個(gè)階段是mRNA 分子發(fā)現(xiàn)階段（20 世紀(jì)60年代至70 年代）。1960 年Fran?ois Jacob 和Matthew Meselson 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的遺傳信息能夠被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)。1961 年，F(xiàn)ran?ois Jacob 和Jacques Monod 基于前期研究提出了mRNA 假說(shuō)[6-7]，隨后Sydney Brenner等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了mRNA 假說(shuō)[8]。1965 年，Bangham等基于磷脂囊泡的離子透過性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體。1976年，Langer 等[9]首次證明核酸可以被聚合物組成的微小顆粒包裝和遞送，為后續(xù)mRNA 在體內(nèi)的遞送研究奠定基礎(chǔ)。第二階段是人工合成mRNA 階段（20 世紀(jì)80 年代至90 年代）。1984 年，Melton 等[10]首次在實(shí)驗(yàn)室中合成mRNA。1990 年，Wolff等[11]首次發(fā)現(xiàn)在小鼠骨骼肌中注射mRNA 可導(dǎo)致編碼蛋白表達(dá)的現(xiàn)象。隨后，越來(lái)越多的研究表明mRNA 治療的可行性，mRNA 的療法首次被提出[12]，逐漸成為生物領(lǐng)域與醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。第三階段是mRNA臨床應(yīng)用雛形階段（2000—2019 年）。2001 年，離體mRNA 轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)[13]。2005年，Karikó 等[14]首次報(bào)道利用假尿苷替換mRNA 中的尿苷，降低免疫副作用的同時(shí)增強(qiáng)表達(dá)蛋白水平。隨后許多mRNA 應(yīng)對(duì)傳染病、過敏反應(yīng)和癌癥等疾病的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)研究逐漸開展[15-17]。2010 年，有研究發(fā)現(xiàn)假尿苷修飾的mRNA 分子可有效對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重編程[18]；2012 年在小鼠體內(nèi)開展了關(guān)于首個(gè)LNP-mRNA 疫苗臨床實(shí)驗(yàn)[19]；2017 年首次開展關(guān)于mRNA 的個(gè)性化癌癥疫苗臨床試驗(yàn)[20]。mRNA 臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。第四階段是mRNA 快速發(fā)展階段（2020 年—至今）。mRNA 技術(shù)在全球性新冠疫情暴發(fā)后得到快速進(jìn)展。由輝瑞/BioNTech 開發(fā)的全球首款mRNA 新冠疫苗于2020 年12 月獲得FDA 的緊急使用授權(quán)[21]，開啟了在全球范圍內(nèi)的免疫接種。在新冠mRNA 疫苗開發(fā)過程中吸取的經(jīng)驗(yàn)也被用于研制多價(jià)核苷修飾的mRNA 流感疫苗[22]。莫德納在研制mRNA 疫苗的同時(shí)也研發(fā)“新冠與流感”混合疫苗。

除了技術(shù)突破，mRNA 的商業(yè)潛力也逐漸凸顯，國(guó)際越來(lái)越多的大型藥企布局mRNA 技術(shù)研發(fā)，其中Novartis 和Shire 早在2008 年分別成立mRNA疫苗研發(fā)部門和mRNA 藥物研發(fā)部門。mRNA 初創(chuàng)企業(yè)也得到快速發(fā)展，其中專注于mRNA 疫苗、mRNA 藥物和mRNA 療法研究的CureVac、BioNtech和Moderna，雖然成立時(shí)間較晚（分別成立于2000年、2008 年和2010 年），但在新冠疫情期間憑借自身mRNA 技術(shù)優(yōu)勢(shì)，目前已發(fā)展成為全球mRNA 領(lǐng)域的三大巨頭。我國(guó)企業(yè)在mRNA賽道領(lǐng)域也奮起直追，除了艾博生物、斯微生物、麗凡達(dá)生物、藍(lán)鵲生物等初創(chuàng)企業(yè)加速布局mRNA 技術(shù)平臺(tái)建設(shè)外，中國(guó)科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等科研院所以及石藥集團(tuán)、沃森生物等老牌企業(yè)也加速布局mRNA 疫苗和藥物研發(fā)。mRNA 產(chǎn)業(yè)呈井噴之勢(shì)，具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

mRNA 技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，為新型疫苗、藥物的研究和應(yīng)用提供了機(jī)遇。本文基于Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)mRNA 技術(shù)相關(guān)藥物或疫苗的發(fā)展趨勢(shì)、主要國(guó)家/地區(qū)、主要機(jī)構(gòu)、作用靶點(diǎn)、產(chǎn)品類型分布、疾病適應(yīng)癥、臨床階段和市場(chǎng)情況等進(jìn)行分析，力求能全面系統(tǒng)地反映mRNA 領(lǐng)域的現(xiàn)狀，以期為我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域未來(lái)的研發(fā)布局和決策提供一定的參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

本文基于科睿唯安公司Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)mRNA藥物或疫苗進(jìn)行檢索和分析，檢索時(shí)間為2022 年11月1 日。經(jīng)人工清洗后共檢索到在研mRNA 產(chǎn)品327個(gè)。數(shù)據(jù)下載后，利用Derwent Data Analyzer 等工具進(jìn)行計(jì)量分析。

2 年度態(tài)勢(shì)分布

mRNA 產(chǎn)品各個(gè)研發(fā)階段的年度趨勢(shì)如圖1 所示。從發(fā)展趨勢(shì)上，mRNA 產(chǎn)品研發(fā)大致分為3 個(gè)階段。1998 年至2014 年處于萌芽期，雖然早在1998年研究人員已對(duì)mRNA 產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)，但研發(fā)狀態(tài)活躍度較低，相關(guān)年度研發(fā)數(shù)量均小于10 個(gè)。2015年至2019 年處于緩慢增長(zhǎng)期，由于逐漸開始探索mRNA 臨床應(yīng)用，相關(guān)mRNA 產(chǎn)品研發(fā)也受到更多關(guān)注，該階段mRNA 產(chǎn)品由2015 年11 個(gè)波動(dòng)式增長(zhǎng)至2019 年26 個(gè)，其中臨床前階段產(chǎn)品數(shù)量為14 個(gè)，占比最高。2020 年至今處于快速發(fā)展期，2020 年受新冠疫情影響，mRNA 技術(shù)受到研究人員的廣泛關(guān)注，相關(guān)研發(fā)產(chǎn)品增長(zhǎng)速度加快。截至2022 年，mRNA產(chǎn)品數(shù)量增長(zhǎng)至84 個(gè)，其中上市產(chǎn)品數(shù)量為3 個(gè)，達(dá)到歷史最高值。

圖1 mRNA 產(chǎn)品各臨床研究階段年度趨勢(shì)分析Fig.1 Annual trend analysis of mRNA products in each clinical research stage

3 主要國(guó)家/地區(qū)分析

當(dāng)前mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)國(guó)家/地區(qū)分布如圖2 所示。美國(guó)以206 個(gè)mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量位居全球首位，占比63%。中國(guó)和德國(guó)的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量均為42 個(gè)，并列全球第二位，但與美國(guó)的研發(fā)數(shù)量還存在較大差距。加拿大、澳大利亞的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量均超過20 個(gè)，分別位居全球第四位（31 個(gè)）和第五位（20 個(gè)）。其他mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量超過10 個(gè)（含）的國(guó)家/地區(qū)依次是英國(guó)（18 個(gè)）、日本（14 個(gè)）、韓國(guó)（12 個(gè)）、新加坡（11 個(gè)）、南非（10 個(gè)）。

圖2 mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)國(guó)家/地區(qū)分布Fig.2 Mainly R&D countries/regions of mRNA products

4 研發(fā)機(jī)構(gòu)分析

全球參與mRNA 產(chǎn)品的研發(fā)機(jī)構(gòu)約190 家，mRNA 產(chǎn)品的主要研發(fā)機(jī)構(gòu)及其研發(fā)狀態(tài)如表1 所示（mRNA 產(chǎn)品數(shù)量≥4，不包括無(wú)研發(fā)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)）。從機(jī)構(gòu)所屬國(guó)家來(lái)看，研發(fā)機(jī)構(gòu)主要位于北美和歐洲，其中美國(guó)和加拿大的機(jī)構(gòu)數(shù)量均為4 家，德國(guó)機(jī)構(gòu)有2 家，中國(guó)、英國(guó)、比利時(shí)和法國(guó)的機(jī)構(gòu)各為1 家。從機(jī)構(gòu)類型來(lái)看，研發(fā)機(jī)構(gòu)以公司為主（13 家），科研單位較少（1 家）。從研發(fā)數(shù)量來(lái)看，mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量最多的是Moderna 公司，目前已有36 個(gè)mRNA 產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，3 個(gè)產(chǎn)品上市。Moderna 公司上市的3 個(gè)產(chǎn)品均是COVID-19 疫苗，即mRNA-1273/Spikevax?、mRNA-1273.214 疫苗和mRNA-1273.222 疫苗。mRNA產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量位列第二位的是BioNTech 公司，有11個(gè)mRNA 產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，2 個(gè)產(chǎn)品上市。BioNTech 公司上市的產(chǎn)品均為與Pfizer 公司共同推出，第一個(gè)產(chǎn)品是Bivalent（BNT 162b2）疫苗，第二個(gè)產(chǎn)品是BA.4/BA.5-adapted bivalent 二價(jià)疫苗。斯微（上海）生物科技有限公司是TOP14 機(jī)構(gòu)中唯一的一家中國(guó)機(jī)構(gòu)，在LPP 遞送平臺(tái)上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在一定程度上規(guī)避了國(guó)外Moderna 公司和BioNTech 公司采用的技術(shù)，進(jìn)入臨床III 期的mRNA 產(chǎn)品SW-0123 也是一款COVID-19 疫苗。

表1 mRNA 產(chǎn)品的主要研發(fā)公司分布及其研發(fā)狀態(tài)Table 1 Mainly distribution and R&D status of mRNA products

5 作用靶點(diǎn)分析

mRNA 產(chǎn)品主要靶點(diǎn)分布及其研發(fā)階段如表2所示。從靶點(diǎn)種類來(lái)看，mRNA 產(chǎn)品的靶點(diǎn)主要集中在以疫苗、治療性抗體和診斷的關(guān)鍵靶點(diǎn)COVID19尖峰糖蛋白為主，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量為51 個(gè)，其他靶點(diǎn)分布較為分散，如CD40 配體/基因（5 個(gè)）、CFTR 基因（5 個(gè)）和血凝素（4 個(gè)）等。在作用于COVID19尖峰糖蛋白的mRNA產(chǎn)品中，上市產(chǎn)品5個(gè)，注冊(cè)和預(yù)注冊(cè)產(chǎn)品各1 個(gè)，臨床Ⅲ期產(chǎn)品7 個(gè)，臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品分別為9 個(gè)和7 個(gè)。其他進(jìn)入臨床Ⅲ期的mRNA 產(chǎn)品分別作用于人巨細(xì)胞病毒糖蛋白B、人巨細(xì)胞病毒糖蛋白H、呼吸道合胞病毒蛋白F，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量均為1 個(gè)。

表2 mRNA 產(chǎn)品的主要靶點(diǎn)分布及其研發(fā)階段Table 2 Mainly target distribution and development stage of mRNA products

6 產(chǎn)品類型分布

從產(chǎn)品類型分布來(lái)看，在研mRNA 產(chǎn)品以mRNA疫苗為主，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量為180 個(gè)，約占總數(shù)的55%，其他產(chǎn)品為mRNA 藥物，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量為147 個(gè)，約占總數(shù)的45%。

在mRNA 疫苗中，傳染性疾病的預(yù)防性疫苗數(shù)量最多（145 個(gè)），主要是針對(duì)COVID-19 病毒的mRNA 疫苗（82 個(gè)）、針對(duì)流感病毒的mRNA 疫苗（13 個(gè)）和針對(duì)HIV 病毒的mRNA 疫苗（8 個(gè)）。其他mRNA 疫苗還包括針對(duì)腫瘤治療性的mRNA 疫苗（31 個(gè)）和針對(duì)免疫疾病治療的mRNA 疫苗（4 個(gè)）（圖3）。在mRNA 藥物中，針對(duì)腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品數(shù)量最多（48 個(gè)），其次是針對(duì)傳染性疾病領(lǐng)域和內(nèi)分泌/代謝疾病領(lǐng)域，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量均大于20 個(gè)，針對(duì)呼吸疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品數(shù)量為13 個(gè)，其他涉及的疾病領(lǐng)域還包括胃腸道疾病、神經(jīng)病/精神病、肌肉骨骼疾病、免疫疾病等領(lǐng)域（圖4）。

圖3 mRNA 疫苗產(chǎn)品類型分布Fig.3 The type distribution of mRNA vaccine products

圖4 mRNA 藥物產(chǎn)品類型分布Fig.4 The type distribution of mRNA drug products

7 治療領(lǐng)域分布

7.1 主要應(yīng)用疾病領(lǐng)域和適應(yīng)癥分布

從mRNA 產(chǎn)品的疾病應(yīng)用領(lǐng)域來(lái)看（圖5），應(yīng)用于傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量最多，約占產(chǎn)品總量的一半（170 個(gè)，占比46.3%）；其次是應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，相關(guān)mRNA 產(chǎn)品數(shù)量為79 個(gè)（占比21.5%）；應(yīng)用于內(nèi)分泌/代謝疾病領(lǐng)域的mRNA產(chǎn)品數(shù)量位列第三位，為24 個(gè)（占比6.5%）。其他mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量超過10 個(gè)疾病領(lǐng)域還包括呼吸疾?。?4 個(gè)，占比3.8%）和免疫疾?。?4 個(gè)，占比3.0%）。

圖5 mRNA 產(chǎn)品應(yīng)用疾病領(lǐng)域分布Fig.5 Distribution of mRNA product application in disease fields

目前，mRNA 產(chǎn)品的適應(yīng)癥以COVID-19 感染、流感病毒感染和HIV 感染為主，相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量均大于10 個(gè)（表3）。以COVID-19 感染為適應(yīng)癥的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量最多（87 個(gè)），其中上市產(chǎn)品5 個(gè)，注冊(cè)產(chǎn)品和預(yù)注冊(cè)產(chǎn)品分別為1 個(gè)和2 個(gè)，臨床Ⅲ期產(chǎn)品8 個(gè)，臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品分別為16個(gè)和9 個(gè)。以流感病毒感染為適應(yīng)癥的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量為18 個(gè)，其中臨床Ⅲ期產(chǎn)品1 個(gè)，臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品分別為3 個(gè)和6 個(gè)。以HIV 感染為適應(yīng)癥的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量為10 個(gè)，其中臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品分別為1 個(gè)和5 個(gè)。此外，mRNA產(chǎn)品的適應(yīng)癥還包括胰腺癌（9 個(gè)）、呼吸道合胞病毒感染（8 個(gè)）、乳腺癌（7 個(gè)）、卵巢癌（7 個(gè)）、結(jié)腸直腸癌（6 個(gè)）、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（5 個(gè)）等。

表3 mRNA 產(chǎn)品主要適應(yīng)癥及其研發(fā)狀態(tài)Table 3 Mainly indications and development status of mRNA products

7.2 傳染性疾病領(lǐng)域主要國(guó)家和機(jī)構(gòu)分布

傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為170個(gè)，其中排名前十位的國(guó)家如圖6 所示。美國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量高達(dá)100 個(gè)，占比超過50%。中國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為29 個(gè)，約為美國(guó)研發(fā)數(shù)量的1/3。加拿大和德國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量均為20 個(gè)，并列第三位。其他亞洲地區(qū)進(jìn)入前十位的國(guó)家還包括新加坡（10 個(gè)）、韓國(guó)（8 個(gè)）和日本（7 個(gè)）。

圖6 傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)國(guó)家分布Fig.6 Mainly R&D countries/regions of mRNA products in the field of infectious diseases

通過對(duì)比中美兩國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA產(chǎn)品臨床研究階段發(fā)現(xiàn)（圖7），美國(guó)在該領(lǐng)域的各階段進(jìn)程均快于中國(guó)。其中，美國(guó)處于上市的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為5 個(gè)，約是中國(guó)處于上市的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量（1 個(gè)）的5 倍；美國(guó)處于臨床前階段的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為36 個(gè)，遠(yuǎn)大于中國(guó)處于臨床前階段的mRNA產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量（15個(gè)）；美國(guó)處于臨床I 期的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為22 個(gè)，約是中國(guó)處于臨床I 期的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量（2 個(gè)）的10 倍。以上對(duì)比表明中國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品還需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化水平。

圖7 中國(guó)和美國(guó)傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品臨床研究階段Fig.7 The clinical research stages of mRNA products in field of infectious diseases in China and the United States

中國(guó)和美國(guó)在傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)機(jī)構(gòu)（研發(fā)數(shù)量≥2）如表4 所示，其中美國(guó)機(jī)構(gòu)10 家、中國(guó)機(jī)構(gòu)5 家。在美國(guó)機(jī)構(gòu)中，Moderna 公司的產(chǎn)品數(shù)量最多（37 個(gè)），其中上市產(chǎn)品3 個(gè)，臨床Ⅲ期產(chǎn)品7 個(gè)，臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品分別為8 個(gè)和9 個(gè)；位列第二位的是Pfizer 公司（10 個(gè)），其中上市產(chǎn)品2 個(gè)，注冊(cè)和預(yù)注冊(cè)產(chǎn)品各1 個(gè)，臨床Ⅲ期產(chǎn)品1 個(gè)，臨床Ⅱ產(chǎn)品和臨床Ⅰ期產(chǎn)品各1 個(gè)；National Institutes of Health 的產(chǎn)品數(shù)量位列第三位（6個(gè)），其中臨床Ⅰ期產(chǎn)品5 個(gè)。在中國(guó)機(jī)構(gòu)中，斯微（上海）生物科技有限公司的產(chǎn)品數(shù)量最多（6 個(gè)），其與西藏藥業(yè)合作的mRNA 新冠病毒疫苗（SW-0123）進(jìn)入臨床Ⅲ期，上海復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech 基于BioNTech 的mRNA 技術(shù)平臺(tái)，于2021 年時(shí)推出COMIRNATY?（即BNT162b2，中文商品名：復(fù)必泰TM）成為首款獲中國(guó)香港特別行政區(qū)食物及衛(wèi)生局認(rèn)可在香港作緊急使用的新冠疫苗。

表4 中國(guó)和美國(guó)傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)機(jī)構(gòu)（研發(fā)數(shù)量≥2）Table 4 Mainly R&D institutions of mRNA products in field of infectious diseases in China and the United States (Number≥2)

7.3 腫瘤領(lǐng)域的主要國(guó)家和機(jī)構(gòu)分布

腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為79 個(gè)，其中排名前十位的國(guó)家如圖8 所示。美國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為47 個(gè)，占比約為60%。中國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為14 個(gè)，占比約為18%，和傳染性疾病領(lǐng)域相似，均約為美國(guó)研發(fā)數(shù)量的1/3。腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量排名前十位的國(guó)家分布與傳染性疾病領(lǐng)域相似，不同點(diǎn)在于更多的歐洲國(guó)家進(jìn)入此列，包括丹麥、荷蘭、挪威等。

圖8 腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)國(guó)家分布Fig.8 Mainly R&D countries/regions of mRNA products in the field of neoplasm

美國(guó)和中國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品臨床研究階段如圖9 所示，二者略有不同。美國(guó)和中國(guó)處于上市的mRNA 產(chǎn)品為同一種產(chǎn)品——阿他盧侖(Ataluren)，美國(guó)PTC Therapeutics 公司和中國(guó)Giddi Pharma 公司都在研究阿他盧侖對(duì)于宮內(nèi)膜樣癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果。美國(guó)處于臨床Ⅱ期、臨床I 期、初步發(fā)現(xiàn)階段和臨床前階段的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量均為9 個(gè)，中國(guó)處于相關(guān)階段的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量分別為0 個(gè)、1 個(gè)、2 個(gè)和9 個(gè)，表明中國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品有一定突破，但與美國(guó)相比仍有較大發(fā)展空間。

圖9 中國(guó)和美國(guó)腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)狀態(tài)Fig.9 The clinical research stages of mRNA products in field of neoplasm in China and the United States

腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)機(jī)構(gòu)如表5 所示，相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量大于等于2 的機(jī)構(gòu)有8 家。從機(jī)構(gòu)所屬國(guó)家來(lái)看，美國(guó)機(jī)構(gòu)3 家，德國(guó)機(jī)構(gòu)2家，中國(guó)、法國(guó)和英國(guó)各1 家。從產(chǎn)品總數(shù)來(lái)看，BioNTech 公司和Moderna 公司的產(chǎn)品數(shù)量位列第一，數(shù)量均為9 個(gè)，其次是斯微（上海）生物科技有限公司，相關(guān)數(shù)量為6 個(gè)。從臨床研究階段來(lái)看，僅有BioNTech 公司和Moderna 公司的mRNA 產(chǎn)品進(jìn)入臨床II 期試驗(yàn)，斯微（上海）生物科技有限公司針對(duì)腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品均在臨床前階段，離真正轉(zhuǎn)化為臨床可用還存在一定發(fā)展空間。

表5 腫瘤領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)機(jī)構(gòu)（研發(fā)數(shù)量≥2）Table 5 Mainly R&D institutions of mRNA products in field of neoplasm (Number≥2)

7.4 內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的主要國(guó)家和機(jī)構(gòu)分布

內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為24個(gè)，其中排名前列的國(guó)家分布（研發(fā)數(shù)量≥2 個(gè)）如圖10 所示。美國(guó)在內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量為22 個(gè)，參與研發(fā)數(shù)量比例高達(dá)92%。其他內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量排名前列的國(guó)家主要分布在澳大利亞、北美和歐洲等國(guó)家和地區(qū)，亞洲地區(qū)國(guó)家在該領(lǐng)域的產(chǎn)品較少。

圖10 內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品主要研發(fā)國(guó)家分布Fig.10 Mainly R&D countries/regions of mRNA products in the field of endocrine/metabolism

美國(guó)在內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品臨床研究階段如圖11 所示，處于臨床階段的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量共有6 個(gè)，上市產(chǎn)品1 個(gè)。處于臨床前階段和初步發(fā)現(xiàn)階段的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量分別為8 個(gè)和1 個(gè)。中國(guó)研究?jī)?nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 上市產(chǎn)品1 個(gè)，其他各臨床研究階段無(wú)相關(guān)產(chǎn)品。

內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)機(jī)構(gòu)如表6 所示。從機(jī)構(gòu)所屬國(guó)家來(lái)看，美國(guó)機(jī)構(gòu)7 家，加拿大、荷蘭、西班牙、中國(guó)和韓國(guó)各1 家，全球性組織1 家。從產(chǎn)品總數(shù)來(lái)看，Moderna 公司的產(chǎn)品數(shù)量位列第一，為10 個(gè)，其次是Arcturus Therapeutics公司，相關(guān)數(shù)量為2 個(gè)，其他公司產(chǎn)品數(shù)量均為1個(gè)。從臨床研究階段來(lái)看，進(jìn)入臨床研究階段的產(chǎn)品不多，其中，Moderna 公司進(jìn)入臨床II 期產(chǎn)品3 個(gè)，Arcturus Therapeutics 公司進(jìn)入臨床II 期產(chǎn)品1 個(gè)，Giddi Pharma 公司進(jìn)入上市產(chǎn)品1 個(gè)。

表6 內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品的研發(fā)機(jī)構(gòu)分布Table 6 Mainly R&D institutions of mRNA products in field of endocrine/metabolic

8 臨床研究階段分析

在研mRNA 產(chǎn)品所處的臨床研究階段如圖12所示。mRNA 產(chǎn)品主要以臨床前研究階段為主，產(chǎn)品數(shù)量為134 個(gè)，占比41%。處于臨床研究階段的產(chǎn)品數(shù)量為93 個(gè)，占比28%，表明其臨床研究也較為活躍。其中，處于I 期和Ⅱ期臨床研究階段的產(chǎn)品數(shù)量均為40 個(gè)，處于Ⅲ期臨床研究的產(chǎn)品數(shù)量為13個(gè)。此外，目前已上市和注冊(cè)類型產(chǎn)品數(shù)量為9 個(gè)，占比3%。其中，已上市產(chǎn)品數(shù)量為6 個(gè)，預(yù)注冊(cè)和已注冊(cè)產(chǎn)品數(shù)量分別為2 個(gè)和1 個(gè)。

圖12 mRNA 產(chǎn)品臨床研究階段Fig.12 The clinical research stage of mRNA products

8.1 處于臨床 II/III 期的新冠病毒mRNA疫苗

由于臨床I 期階段為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，并不涉及目標(biāo)適應(yīng)癥，因此該部分主要分析涉及評(píng)價(jià)藥物療效的臨床Ⅱ/Ⅲ期階段。目前進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期階段的mRNA 產(chǎn)品53 個(gè)，其中疫苗35 個(gè)，藥物18 個(gè)。

處于臨床Ⅱ/Ⅲ期階段的mRNA 新冠病毒疫苗數(shù)量為24 個(gè)（表7）。其中Moderna 公司的疫苗數(shù)量最多，為9 個(gè)，根據(jù)mRNA-1273、mRNA-1283（包括其原型）、mRNA-1073 進(jìn)行修飾改變的疫苗分別為5 個(gè)、3 個(gè)和1 個(gè)，且所有疫苗均采用LNP 遞送技術(shù)。中國(guó)處于臨床Ⅱ/Ⅲ期階段的mRNA 新冠病毒疫苗為6 個(gè)，分別是LVRNA-009、SARS-CoV-2 vaccine (mRNA vaccine, COVID-19, Omicron variant)、SYS-6006、ARCoV、SW-0123、mRNA vaccine(COVID-19, delta/omicron variant)，其中由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、云南沃森生物技術(shù)股份有限公司研發(fā)的ARCoV疫苗有1款進(jìn)入臨床Ⅲ期階段。當(dāng)前，遞送技術(shù)是限制mRNA 發(fā)展的主要瓶頸。國(guó)外機(jī)構(gòu)主要采用LNP、LPX 作為mRNA 疫苗的遞送技術(shù)，且Moderna 和BioNTech 等機(jī)構(gòu)掌握了相關(guān)技術(shù)的專利許可。雖然國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)現(xiàn)在也紛紛在LNP 技術(shù)上研發(fā)布局，并進(jìn)行改良，但關(guān)鍵核心技術(shù)仍然掌握在國(guó)外Moderna 和BioNTech 等機(jī)構(gòu)手中，我國(guó)仍然需要在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域加緊趕超。

表7 處于臨床II/III 期的mRNA 新冠病毒疫苗Table 7 mRNA COVID-19 vaccines in the clinical stage II/III

8.2 處于臨床II / III 期的其他mRNA 預(yù)防性疫苗

處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 預(yù)防性疫苗數(shù)量為3 個(gè)（表8）。以巨細(xì)胞病毒感染為適應(yīng)癥的預(yù)防性疫苗mRNA-1647 已進(jìn)入臨床Ⅲ期研究階段，寨卡病毒感染和HIV 病毒感染為適應(yīng)癥的預(yù)防性疫苗mRNA-1893 和HIV-TriMix-mRNA vaccine，均已處于臨床Ⅱ期研究階段。

表8 處于臨床II / III 期的其他mRNA 預(yù)防性疫苗Table 8 Other mRNA prophylactic vaccines in the clinical stage II / III

8.3 處于臨床II / III 期的mRNA 腫瘤治療性疫苗

處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 腫瘤治療性疫苗數(shù)量為8 個(gè)（表9）。以Ⅳ期黑色素瘤為適應(yīng)癥的mRNA疫苗較多，分別為NCI-4650、autogene cevumeran、mRNA-4359。Moderna 公司有3 款mRNA 腫瘤治療性產(chǎn)品，分別為NCI-4650、mRNA-4157、mRNA-4359，其臨床階段均處于臨床Ⅱ期。BioNTech 公司有2 款mRNA 腫瘤治療性產(chǎn)品，分別為BNT-112、autogene cevumeran，其臨床階段也均處于臨床Ⅱ期。

表9 處于臨床II / III 期的mRNA 腫瘤治療性疫苗Table 9 mRNA tumor therapeutic vaccines in the clinical stage II / III

8.4 處于臨床II / III 期的mRNA 藥物

處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 藥物數(shù)量為18 個(gè)（表10）。Moderna 公司有9 個(gè)mRNA 藥物處于臨床Ⅱ/Ⅲ期，主要以流感病毒感染、腫瘤以及代謝性疾病為適應(yīng)癥，表明Moderna 公司的mRNA 產(chǎn)品研發(fā)管線類別豐富，上市潛力較大。BioNTech 公司有2個(gè)mRNA 藥物處于臨床Ⅱ/Ⅲ期，均以癌癥為適應(yīng)癥。上海比昂生物醫(yī)藥科技有限公司是中國(guó)唯一一家產(chǎn)品處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的研發(fā)機(jī)構(gòu)，其產(chǎn)品mRNA-DC-CTL 是一款基于樹突狀細(xì)胞裝載的mRNA 產(chǎn)品，主要以轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥。中國(guó)研究機(jī)構(gòu)在相關(guān)領(lǐng)域的數(shù)量較少，且集中在企業(yè)，表明產(chǎn)學(xué)研合作較少。

表10 處于臨床II / III 期的mRNA 藥物Table 10 mRNA drugs in the clinical stage II / III

8.5 中國(guó)和美國(guó)處于臨床II / III 期的各類型mRNA 產(chǎn)品對(duì)比

中國(guó)和美國(guó)處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的各類型mRNA產(chǎn)品分布如表11 所示。美國(guó)機(jī)構(gòu)研發(fā)的各類臨床Ⅱ/Ⅲ期mRNA 產(chǎn)品共計(jì)37 個(gè)，其中mRNA 疫苗21 個(gè)（臨床Ⅱ期15 個(gè)，臨床Ⅲ期6 個(gè)），mRNA 藥物16 個(gè)（臨床Ⅱ期14 個(gè)，臨床Ⅲ期2 個(gè)）。中國(guó)機(jī)構(gòu)研發(fā)的各類臨床Ⅱ/Ⅲ期mRNA 產(chǎn)品共計(jì)8 個(gè)，其中mRNA 疫苗7 個(gè)（臨床Ⅱ期5 個(gè)，臨床Ⅲ期2個(gè)），mRNA 藥物1 個(gè)（臨床Ⅲ期1 個(gè)）。中國(guó)處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量低于美國(guó)，且中國(guó)尚沒有進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 腫瘤治療性疫苗和其他預(yù)防性疫苗，表明中國(guó)在mRNA 相關(guān)技術(shù)的臨床研究水平還有待進(jìn)一步提高。

表11 中國(guó)和美國(guó)處于臨床II / III 期的各類型mRNA 產(chǎn)品Table 11 Various types of mRNA products in clinical stage II / III in China and the United States

9 市場(chǎng)情況分析

基于Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)獲得3 個(gè)上市mRNA 產(chǎn)品的市場(chǎng)數(shù)據(jù)，即新冠病毒mRNA 疫苗（mRNA-1273/Spikevax 和COMIRNATY?（COVID-19 Vaccine,mRNA），以及內(nèi)分泌/代謝疾病的治療性mRNA藥物（阿他盧侖）?；贑ortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，COMIRNATY?(COVID-19 Vaccine, mRNA) 市場(chǎng)銷售額將在2022 年達(dá)到頂峰（324 億美元），隨后呈下降趨勢(shì)；mRNA-1273/Spikevax 的市場(chǎng)銷售額也在2022 年達(dá)到頂峰（212 億美元），短暫下降后到2025年其市場(chǎng)銷售將呈回升趨勢(shì)；阿他盧侖藥物的銷售額從2023 年起會(huì)維持在年度3 億美元的銷售額水平（圖13）。

圖13 上市mRNA 產(chǎn)品的市場(chǎng)銷量Fig.13 Sales of mRNA products on the market

10 結(jié)論與展望

本文通過對(duì)Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)中mRNA 技術(shù)相關(guān)藥物或疫苗進(jìn)行檢索，對(duì)最終遴選的327 個(gè)在研mRNA 產(chǎn)品進(jìn)行發(fā)展趨勢(shì)、主要國(guó)家/地區(qū)、主要機(jī)構(gòu)、作用靶點(diǎn)、產(chǎn)品類型分布、疾病適應(yīng)癥、臨床研究階段和市場(chǎng)情況等多個(gè)維度分析。在發(fā)展趨勢(shì)方面，mRNA 產(chǎn)品受疫情影響，2020 年呈快速發(fā)展趨勢(shì)，2022 年的產(chǎn)品數(shù)量增長(zhǎng)至歷史新高。在主要國(guó)家和研發(fā)機(jī)構(gòu)方面，美國(guó)mRNA 產(chǎn)品遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家，中國(guó)和德國(guó)緊隨其后，大部分研發(fā)機(jī)構(gòu)位于北美和歐洲。在作用靶點(diǎn)和產(chǎn)品類型方面，mRNA 產(chǎn)品的靶點(diǎn)主要集中在以疫苗、治療性抗體和診斷的關(guān)鍵靶點(diǎn)COVID19 尖峰糖蛋白為主，mRNA 產(chǎn)品以mRNA 疫苗為主（占比55%），mRNA 藥物為輔（占比45%）。在治療領(lǐng)域方面，應(yīng)用于傳染性疾病領(lǐng)域的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量最多（占比近50%），其次是應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域和內(nèi)分泌/代謝疾病領(lǐng)域，且在這3 個(gè)領(lǐng)域中，美國(guó)的產(chǎn)品數(shù)量均位列全球首位。在臨床研究階段方面，mRNA 產(chǎn)品主要以臨床前研究階段為主，已上市和注冊(cè)產(chǎn)品數(shù)量還相對(duì)較少；目前進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期階段的mRNA 產(chǎn)品53 個(gè)，其中疫苗35 個(gè)，藥物18 個(gè)，其中Moderna 公司的mRNA新冠病毒疫苗、其他mRNA 預(yù)防性疫苗、mRNA 腫瘤治療性疫苗、mRNA 藥物的數(shù)量均最多，中國(guó)處于臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 產(chǎn)品數(shù)量低于美國(guó)，且中國(guó)尚沒有進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期的mRNA 腫瘤治療性疫苗和其他預(yù)防性疫苗，相關(guān)技術(shù)還有待加強(qiáng)。在市場(chǎng)情況方面，新冠病毒mRNA 疫苗（mRNA-1273/Spikevax 和COMIRNATY?(COVID-19 Vaccine,mRNA)）和內(nèi)分泌/代謝疾病的治療性mRNA 藥物（阿他盧侖）的市場(chǎng)銷售較好，其中mRNA-1273/Spikevax 的市場(chǎng)銷售額將在2022 年達(dá)到頂峰（212億美元），短暫下降后到2025 年其市場(chǎng)銷售將呈回升趨勢(shì)。

總的來(lái)說(shuō)，我國(guó)已處于mRNA 相關(guān)研究技術(shù)的前沿，但與美國(guó)、德國(guó)等具有mRNA 基礎(chǔ)的國(guó)家相比還存在一定差距，未來(lái)我國(guó)應(yīng)加大mRNA 技術(shù)在傳染病領(lǐng)域、腫瘤領(lǐng)域、內(nèi)分泌/代謝領(lǐng)域的項(xiàng)目部署，加強(qiáng)在LNP、LPX、LPP 等遞送等關(guān)鍵核心技術(shù)的基礎(chǔ)研究力度，加大產(chǎn)學(xué)研深度融合，對(duì)mRNA 等基礎(chǔ)研究前沿技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)布局和前瞻謀劃。同時(shí)，當(dāng)前進(jìn)入數(shù)據(jù)爆炸時(shí)代，我國(guó)應(yīng)把握時(shí)機(jī)，著重強(qiáng)化利用人工智能、大數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)提高抗原設(shè)計(jì)平臺(tái)技術(shù)，形成具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA 技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品。此外，我國(guó)還應(yīng)加強(qiáng)mRNA 技術(shù)產(chǎn)學(xué)研融通發(fā)展，提高臨床研究水平和成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)mRNA 技術(shù)能夠真正落地見效。

利益沖突聲明

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。