王亞

中國石化北京化工研究院 北京 100013

1 介紹

過渡金屬催化的有機(jī)烷試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)由于其高化學(xué)選擇性反應(yīng)性、良好的親核性、易得性、低成本和毒性以及優(yōu)異的Lewis酸性，近年來得到了相當(dāng)大的關(guān)注。目前，鈀、鎳、銠、鐵、鈷、銅等多種過渡金屬已成功應(yīng)用于有機(jī)鋁試劑與各種親電試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并取得了顯著的效果[1，2]。在此，我們重點(diǎn)介紹了芳基鋁試劑作為親核試劑在金屬和無金屬體系中交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。

2 過渡金屬輔助交叉偶聯(lián)反應(yīng)

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)合成中形成碳-X （X = C，N，O等）鍵的最有力工具之一[3，4]。過渡金屬催化的有機(jī)烷試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，因其高化學(xué)選擇性反應(yīng)性和良好的親核性，近年來獲得了相當(dāng)大的關(guān)注。

2.1 鈀催化交叉耦合系統(tǒng)

2 0 1 8 年，李勤漢課題組報(bào)道了鈀催化下（雜）芳基鋁試劑與炔基溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以1 mol% Pd（PPh3）4/2 mol% DPPE為催化劑，獲得了1，2-二取代乙炔中等至優(yōu)異的分離收率[5]。此外，無論是烷基鹵化物還是芳基鋁試劑中的芳基載給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)都順利地進(jìn)行了交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并以優(yōu)異的產(chǎn)率生成了偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二取代乙炔。重要的是，在該過程中不需要其他助催化劑。最近，吳曉峰和同事報(bào)道了一個(gè)有趣而實(shí)用的方案，用于從芳基碘化物和芳基鋁試劑合成1，2-二酮[6]。反應(yīng)是使用10 mol%PdCl2/10 mol% DPPP和Kt-OBu （1.3 equiv）在甲苯中在100 ℃下反應(yīng)16 小時(shí)，并提供了產(chǎn)率為64-75%的1，2-二酮。

2.2 鎳催化交叉耦合系統(tǒng)

雖然鈀催化劑已成功應(yīng)用于許多交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，但近年來，成本較低的鎳催化劑在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中也表現(xiàn)出了優(yōu)越的催化性能[7]。在最近的一項(xiàng)研究中，王超和Uchiyama通過裂解C-O、C-F與C-N鍵系統(tǒng)地研究了芳基鋁試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)[8]。這些反應(yīng)是在溫和的條件下，用簡(jiǎn)單的、商業(yè)化的NiCl2（PCy3）2催化劑進(jìn)行的。例如，各種苯酚/醇衍生物、有機(jī)氟化物和含富電子和/或大體積芳香環(huán)的銨鹽順利反應(yīng)，產(chǎn)生了高產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物。芳基鋁試劑與各種活性官能團(tuán)表現(xiàn)出廣泛的相容性，特別是在C-O底物中。此外，C-O鍵、C-F與C-N鍵的裂解活性表明，四氫呋喃的選擇性較差；甲苯中C-O與C-F、C-F與C-N的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)具有較高的選擇性。在2019年的一項(xiàng)研究中，Ong和同事報(bào)告了芳基醚與有機(jī)鋁試劑的交叉偶聯(lián)，這些試劑基于鎳催化劑的C-O鍵激活[9]。該反應(yīng)是在130 ℃的甲苯中使用10 mol%Ni（COD）2和10 mol% dtype作為催化劑進(jìn)行的。在18小時(shí)內(nèi)可獲得中等至良好收率的聯(lián)芳基衍生物。此外，2/4-甲氧基吡啶也適用于該催化體系，并分別以58%和88%的收率獲得耦合產(chǎn)物。

2.3 銅催化交叉耦合系統(tǒng)

鈀和鎳催化劑已廣泛應(yīng)用于許多有機(jī)反應(yīng)中，并取得了良好的效果。與鈀、鎳催化劑相比，銅催化劑具有價(jià)格低廉、易得等優(yōu)點(diǎn)。近年來，銅催化劑在許多交叉偶聯(lián)反應(yīng)中也表現(xiàn)出了優(yōu)異的催化活性[10]。在2009年的一項(xiàng)研究中，Knochel和同事利用銅催化劑評(píng)估了芳基和烷基酸氯化物與芳基鋁試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該方法成功地應(yīng)用于合成一系列雙芳基酮，并獲得了良好的收率。此外，在CuCN·2LiCl（0.1equiv.） 存在下，3-CF3C6H4Al（i-Bu）2與2-（溴甲基）丙烯酸乙酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也可以提供85%的烯丙基化產(chǎn)物。然而，酮、腈或酯基團(tuán)與該過程不兼容，可能是由于鋁的強(qiáng)親核性。在另一項(xiàng)研究中，相同的研究組合成了（雜）芳基鋁試劑，并使用銅催化劑評(píng)估了（雜）芳基酸氯化物或芳基鹵化物（碘化物、溴化物和氯化物）與（雜）芳基鋁試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)使用CuCN進(jìn)行。2LiCl（1.1equiv.）作為催化劑在25 ℃的THF中。在3-10小時(shí)內(nèi)，聯(lián)苯或聯(lián)芳基酮衍生物的產(chǎn)率可達(dá)到良好到極好的水平。在此過程中，可以與酯、氰基和鹵素原子等官能團(tuán)兼容。

此外，Knochel和同事還研究了使用銅催化劑的雙鋁試劑和烯丙基鹵化物的交叉偶聯(lián)。結(jié)果表明，銅催化的烯丙基化可以在THF中進(jìn)行，在-30℃下，偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率為69～74%。

2.4 鐵催化交叉耦合系統(tǒng)。

由于鐵催化劑價(jià)格便宜、易得、環(huán)保，因此鐵催化劑用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)更具有吸引力，研究也更深入。然而，其在有機(jī)鋁試劑上的應(yīng)用卻鮮為人知。Nakamura和同事利用鐵催化劑研究了烷基鹵化物與芳基鋁試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)[15]。交叉偶聯(lián)反應(yīng)在THF中不添加任何添加劑的3 mol%FeCl2（dppbz）2存在下進(jìn)行，所有反應(yīng)均在80 ℃下48 h內(nèi)完成。當(dāng)芳基鋁試劑由AlCl3和3當(dāng)量的PhMgCl（但不是PhMgBr）或4當(dāng)量的格氏試劑形成時(shí)，獲得了最好的結(jié)果。然而，當(dāng)使用無鹽的Ph3Al（THF）作為親核試劑時(shí)，沒有偶聯(lián)產(chǎn)物。在優(yōu)化的條件下，不同芳基與伯、仲烷基溴化物和氯化物在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中具有良好的耐受性，并以高收率（高達(dá)96%）獲得偶聯(lián)產(chǎn)物。

2.5 銠催化交叉耦合系統(tǒng)。

銠催化劑在碳-碳鍵形成反應(yīng)中起著重要作用。特別是在有機(jī)金屬試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，銠表現(xiàn)出顯著的催化活性。2014年，Mori和同事在二異丙基酮存在的情況下，利用銠評(píng)估了芳基鋁試劑與乙烯芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是富電子的還是缺電子的乙烯烯或芳基鋁試劑，在該反應(yīng)條件下都具有高度的反應(yīng)性。此外，在優(yōu)化條件下，二乙基苯鋁與苯乙烯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在定量產(chǎn)率上得到了（E）-二苯乙烯。

后來，該作者又開發(fā)了二乙基芳基鋁試劑分子內(nèi)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的新方法，利用銠催化劑合成1，2-二芳基乙烯衍生物，其中鋁的乙基作為乙烯源形成二苯乙烯。當(dāng)二乙基鋁試劑用2.5 mol%[RhCl（COD）]2（5 mol% Rh）在二異丙基酮（2 equiv）存在下，在THF/正己烷中60 ℃處理24 h時(shí)，可獲得41～99%的（E）-二苯乙烯。然而，如果沒有二異丙基酮，該反應(yīng)就不會(huì)發(fā)生。此外，還考察了乙基和芳基格氏試劑在氯化鋁存在下的聯(lián)合使用，結(jié)果表明，二苯乙烯衍生物可在25 h內(nèi)獲得中等產(chǎn)量。

2.6 氧化釩（V）化合物催化體系

在1998年的一項(xiàng)研究中，Hirao和同事報(bào)道了氧化釩（V）化合物誘導(dǎo)芳基鋁化合物的高選擇性偶聯(lián)。首先，研究了芳基鋁試劑 （由芳基鋰和i-Bu2AlH獲得）與1-炔基鋰在VO（OEt）Cl2存在下，在室溫下在醚中發(fā)生的交耦反應(yīng)，通過高度選擇性的碳-碳鍵形成，獲得了良好的1，2-雙取代炔。然而，這種轉(zhuǎn)化需要等當(dāng)量或過量的VO（OEt）Cl2，沒有VO（OEt）Cl2就不會(huì)發(fā)生反應(yīng)?；谏鲜鼋Y(jié)果，該作者也研究了二乙基鋁試劑（從芳基鋰和二乙基氯化鋁中獲得）的分子內(nèi)偶聯(lián)。該過程可應(yīng)用于各種各樣的帶有給電子基團(tuán)的芳基鋁試劑。在這種條件下發(fā)現(xiàn)甲基硫基是完整的，但在2-氰苯基衍生物的情況下沒有觀察到類似的偶聯(lián)。芳基二乙基鋁試劑中取代基的電子性質(zhì)在對(duì)照反應(yīng)中起著重要作用。偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率受氧化釩（V）化合物中烷氧基的影響。當(dāng)使用VO（Oi-Pr）2Cl時(shí)，乙基化產(chǎn)物的產(chǎn)率降低。從二異丁基鋁衍生物來看，隨著聯(lián)芳基的主要形成，預(yù)期偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率急劇下降。作者認(rèn)為這可能是由于空間位阻效應(yīng)造成的。

3 無催化劑體系

雖然有機(jī)鋁試劑和親電試劑的過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)取得了很好的效果。但是，從綠色化學(xué)的角度來看，發(fā)展在無催化劑條件下構(gòu)建碳-碳鍵和碳-雜原子鍵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)更有前景。2011年，Miyata和同事報(bào)道了一種在溫和反應(yīng)條件下，使用三芳基鋁試劑，通過n -烷氧胺中間體高效α-芳基化酮的策略。在室溫下2-5小時(shí)內(nèi)，在CH2Cl2中獲得了良好的偶聯(lián)產(chǎn)物芳基羰基化合物。該反應(yīng)提供了酮向α-取代酮的簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化，而不需要分離烯胺和中間亞胺。在最近的一篇報(bào)道中，王超和Uchiyama報(bào)道了芳基鋁化合物與有機(jī)鹵化物之間的直接交叉偶聯(lián)反應(yīng)（RX，R=芳基，烯基，烷基；X= I，Br，Cl）在無催化劑條件下的反應(yīng)。反應(yīng)順利進(jìn)行，只需加熱，從而能夠高效和化學(xué)/立體選擇性地形成聯(lián)芳基、烯烴和炔基偶聯(lián)產(chǎn)物，產(chǎn)率為63～97%。作者發(fā)現(xiàn)，烷基碘化物或溴化物與芳基鋁試劑的直接交叉偶聯(lián)，提供了低收率的芳基-炔基偶聯(lián)產(chǎn)物，作為自由炔和芳基-芳基同偶聯(lián)產(chǎn)物的混合物，可能是鹵素鋁交換的結(jié)果。炔基氯化物被發(fā)現(xiàn)是芳基炔基交叉偶聯(lián)作為唯一產(chǎn)物、有中等至良好的產(chǎn)率、沒有交換相關(guān)的副反應(yīng)的反應(yīng)的好的反應(yīng)底物。

4 結(jié)論

芳基鋁試劑由于具有較高的化學(xué)選擇性和良好的親核性，在過去幾十年成功應(yīng)用于各種有機(jī)合成反應(yīng)中，為制備各種結(jié)構(gòu)的芳基化合物提供了一種新的方法。雖然利用過渡金屬作為催化劑或無催化劑條件進(jìn)行芳基鋁試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步的研究來闡明反應(yīng)途徑，最大限度地減少過渡金屬對(duì)環(huán)境的破壞，并探索其他環(huán)保金屬催化劑。未來，有機(jī)鋁試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究將主要集中在高性能催化劑的設(shè)計(jì)和綠色溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)的使用上。同時(shí)，微波、超聲波或光波等新型反應(yīng)介質(zhì)的開發(fā)也是重要的研究領(lǐng)域。