閆忠忠，羅再剛，方麗

（1.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，安徽 淮南 232001；2.安徽理工大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，安徽 淮南 232001）

“藥物化學(xué)”課程是藥學(xué)類和制藥工程類各專業(yè)的重要專業(yè)課程之一，它是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞或者生物大分子之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科[1]。由此可看出，“藥物化學(xué)”建立在化學(xué)學(xué)科基礎(chǔ)上，涉及藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等學(xué)科內(nèi)容，探尋有機(jī)化合物用作新藥對(duì)機(jī)體特定疾病的防治作用。隨著化學(xué)學(xué)科的發(fā)展，探索有效植物中存在的有活性作用的內(nèi)在物質(zhì)成為了可能。早在十九世紀(jì)，人們便從有效植物中發(fā)現(xiàn)了具有藥用價(jià)值的小分子有機(jī)化合物，例如從罌粟的未成熟果實(shí)中得到的膠狀物質(zhì)阿片中分離得到純品嗎啡，用作鎮(zhèn)痛藥物；從顛茄等茄科植物中分離得到阿托品，被廣泛用于解除平滑肌痙攣的抗膽堿藥物；從古柯樹葉中分離得到了具有局部麻醉作用的可卡因，后在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)了普魯卡因、利多卡因等。這一系列發(fā)現(xiàn)為“藥物化學(xué)”的形成奠定了基礎(chǔ)。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的不斷進(jìn)步，人民生活水平的不斷提高，公眾對(duì)藥品安全性越來越關(guān)注，藥品直接關(guān)系著人民的健康和生命安全。近年來，國(guó)家對(duì)藥學(xué)行業(yè)也越來越重視，國(guó)內(nèi)在藥物領(lǐng)域不斷推陳出新，不斷積累行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，行業(yè)對(duì)藥學(xué)人才的需求也在不斷增加[2]。自2019 年12 月新冠疫情爆發(fā)以來，人民的生命安全和身體健康受到了嚴(yán)重威脅，此外，本次疫情也讓我們認(rèn)識(shí)到國(guó)內(nèi)對(duì)部分重大疾病治療藥物自主研發(fā)能力的不足，同時(shí)意識(shí)到國(guó)家藥品研發(fā)人才的短缺。為此，2020年國(guó)家已經(jīng)明確提出要加強(qiáng)藥學(xué)人才培養(yǎng)?！八幬锘瘜W(xué)”作為藥學(xué)領(lǐng)域中的帶頭學(xué)科，在培養(yǎng)新藥創(chuàng)新人才方面扮演著重要角色。因此，培養(yǎng)學(xué)生對(duì)“藥物化學(xué)”的興趣，提高“藥物化學(xué)”課程的教學(xué)質(zhì)量尤為重要。

1 “藥物化學(xué)”課程教學(xué)現(xiàn)狀

在第一堂課上，老師們會(huì)給同學(xué)們講授“藥物化學(xué)”的重要性，同學(xué)們?cè)谝庾R(shí)到該課程學(xué)習(xí)的重要性的同時(shí)充滿了學(xué)好“藥物化學(xué)”的激情。老師在“藥物化學(xué)”課堂上往往會(huì)引入課程思政，同學(xué)們?cè)诹私馑幬锘瘜W(xué)發(fā)展史和一些藥物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)和發(fā)明藥物案例的同時(shí)也引導(dǎo)同學(xué)們樹立了學(xué)好“藥物化學(xué)”為今后我國(guó)藥學(xué)事業(yè)發(fā)展作出貢獻(xiàn)的偉大志向。然而，在真正進(jìn)入課程實(shí)質(zhì)內(nèi)容的學(xué)習(xí)后，由于在現(xiàn)有教學(xué)模式中教師仍然以講授法為主，多媒體教學(xué)為輔“滿堂灌”方式授課，加之該課程所涉及藥物種類繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，理化性質(zhì)繁瑣，合成路線多樣，臨床用途易混，構(gòu)效關(guān)系抽象等，致使學(xué)生的學(xué)習(xí)任務(wù)重，學(xué)習(xí)興趣逐漸下降，尤其是對(duì)于化學(xué)基礎(chǔ)薄弱的學(xué)生來說更是出現(xiàn)了畏懼甚至厭煩情緒[3]。學(xué)生在有限的課堂時(shí)間內(nèi)往往忙于記筆記、劃要點(diǎn)，導(dǎo)致動(dòng)腦少，創(chuàng)傷學(xué)習(xí)積極性，教學(xué)效果較差，甚至導(dǎo)致了一些學(xué)生的志向由“學(xué)好藥物化學(xué)，為我國(guó)藥學(xué)事業(yè)做貢獻(xiàn)”變成了“期末考試60 分萬歲”?？此茟騽⌒缘霓D(zhuǎn)變，卻是現(xiàn)實(shí)存在的。究其原因，是這種“填鴨式”的教學(xué)忽視了學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和創(chuàng)造性，在一定程度上影響了學(xué)生對(duì)“藥物化學(xué)”的學(xué)習(xí)興趣以及科研思維和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，導(dǎo)致學(xué)生在今后的學(xué)習(xí)和工作中容易產(chǎn)生依賴性，缺乏獨(dú)立分析和解決問題的能力，無法滿足“健康中國(guó)”背景下社會(huì)對(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的需求[4]。根據(jù)藥物化學(xué)學(xué)科特點(diǎn)，在教學(xué)過程中利用翻轉(zhuǎn)課堂這一教學(xué)理念，讓學(xué)生成為課堂的主導(dǎo)，調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性，發(fā)揮學(xué)生的主動(dòng)性并訓(xùn)練學(xué)生的科研思維，能夠兼顧學(xué)生專業(yè)素質(zhì)能力培養(yǎng)和職業(yè)生涯發(fā)展需求，是培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的重要途徑之一。

2 翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)法

2007 年春天，美國(guó)科羅拉多州洛基山林地公園高中化學(xué)教師喬納森·伯爾曼（Jon Bergmannn）和亞倫·薩姆斯（Aaron Sams）使用屏幕捕捉軟件錄制PowerPoint演示文稿的播放和講解聲音，并把結(jié)合實(shí)時(shí)講解和ppt演示的視頻上傳到網(wǎng)絡(luò)，幫助課堂缺席的學(xué)生補(bǔ)課，與此同時(shí)，兩位教師更是開創(chuàng)性地讓學(xué)生在家看視頻、聽講解，并將節(jié)省出的課堂時(shí)間用于幫助在完成作業(yè)或做實(shí)驗(yàn)過程中遇到困難的學(xué)生。此后，翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)模式引起了越來越多的關(guān)注。如今，隨著互聯(lián)網(wǎng)的普及和計(jì)算機(jī)技術(shù)在教學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，學(xué)生可以通過互聯(lián)網(wǎng)獲取優(yōu)質(zhì)的教育資源，不需要依賴教師在課堂上教授知識(shí)，這讓課堂轉(zhuǎn)變成了教師與學(xué)生之間互動(dòng)的場(chǎng)所，從而獲得更好的教學(xué)效果。隨著這種轉(zhuǎn)變，教師的責(zé)任更多的是為學(xué)生答疑解惑并引導(dǎo)學(xué)生去運(yùn)用知識(shí)。因此，這種顛倒“教”與“學(xué)”的反轉(zhuǎn)模式被人們稱為“翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)法”[5]。

3 “藥物化學(xué)”翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)模式設(shè)計(jì)

針對(duì)目前“藥物化學(xué)”授課模式存在的問題，我們以“藥物化學(xué)”“第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物”中的“第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥”為例實(shí)施課堂翻轉(zhuǎn)教學(xué)，探索該模式下本課程的教學(xué)效果。本節(jié)內(nèi)容主要包括嗎啡及其衍生物、合成鎮(zhèn)痛藥、阿片受體和內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)和阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系。關(guān)于嗎啡發(fā)明背后的故事能夠吸引同學(xué)們的興趣，然而“藥物化學(xué)”教材上由于篇幅問題卻很少有介紹藥物發(fā)現(xiàn)背后的故事。此外，人們合成了哌替啶、芬太尼和美沙酮等很多合成鎮(zhèn)痛藥，但是這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相差很大，卻為什么都具有鎮(zhèn)痛作用？這些藥物之間又有什么共同點(diǎn)？課本上均未深入講解，同學(xué)們也很少主動(dòng)關(guān)注。為此，我們利用翻轉(zhuǎn)課堂在課程設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)將學(xué)生分成六組，分別以教材第四章1~6 節(jié)中的代表性藥物發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)特征主題，根據(jù)老師課前給的資料以及教材和網(wǎng)絡(luò)資源在課前制作ppt，然后在課堂中就各自的主題向大家介紹。具體流程如圖1所示。

圖1 翻轉(zhuǎn)課堂在“藥物化學(xué)”課程的實(shí)踐流程Fig.1 The practice process of flipped classroom in Medicinal Chemistry course

3.1 課前準(zhǔn)備

3.1.1 資料獲取

課前老師將ChemDraw 化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖等軟件包及本章節(jié)的課件等資料發(fā)給學(xué)生，圍繞本節(jié)的主要內(nèi)容，學(xué)生還可以通過參考書籍、視頻教程、網(wǎng)上查閱資料和文獻(xiàn)等教學(xué)資源獲取最新研究動(dòng)態(tài)。此外，學(xué)生還可以使用老師給的軟件包繪制課本上的藥物結(jié)構(gòu)和合成路線，并通過運(yùn)行軟件程序來獲取信息，并對(duì)課本上的知識(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。在資料獲取的過程中，學(xué)生可以自由安排學(xué)習(xí)時(shí)間，在寢室、圖書館、教室甚至食堂等場(chǎng)合觀看教學(xué)視頻及資料，不受場(chǎng)地限制，給予了學(xué)生學(xué)習(xí)的最大時(shí)間和空間自由性。

3.1.2 引導(dǎo)學(xué)習(xí)

“藥物化學(xué)”是一門跨學(xué)科、綜合性的學(xué)科，它將化學(xué)和生命科學(xué)聯(lián)系起來，并將它們?nèi)诤显谝黄?。學(xué)生想要學(xué)好“藥物化學(xué)”就需要掌握化學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)知識(shí)，但傳統(tǒng)的“填鴨式”教學(xué)方法不能充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，影響教學(xué)效果，這就要求老師引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)需要去補(bǔ)充相關(guān)學(xué)科知識(shí)。此外，近年來與藥學(xué)相關(guān)的生物和醫(yī)學(xué)學(xué)科不斷發(fā)展，不斷有新的化學(xué)藥物或靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，受體的結(jié)構(gòu)、功能和疾病相關(guān)信號(hào)通路逐漸明確。這些發(fā)現(xiàn)不斷豐富藥物化學(xué)的內(nèi)容，為新藥的發(fā)現(xiàn)提供了重要線索和手段。因此，“藥物化學(xué)”課程在現(xiàn)有教學(xué)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，有必要增加相關(guān)新藥研究和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)前沿知識(shí)的學(xué)習(xí)，引導(dǎo)學(xué)生在學(xué)習(xí)“藥物化學(xué)”教材知識(shí)的基礎(chǔ)上，利用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，了解藥物化學(xué)最新研究動(dòng)態(tài)。由于課時(shí)有限，這部分的學(xué)習(xí)主要以課后自主學(xué)習(xí)和課下指導(dǎo)的模式進(jìn)行。例如，學(xué)生在制作ppt 的過程中需要繪制藥物結(jié)構(gòu)與合成路線，所需的ChemDraw 軟件由老師提供，老師引導(dǎo)學(xué)生網(wǎng)上查閱信息自行安裝并學(xué)習(xí)軟件，針對(duì)軟件安裝和使用過程中遇到的問題，老師采用線上或線下指導(dǎo)的方式進(jìn)行答疑。

3.1.3 反饋交流

學(xué)生在資料獲取和被引導(dǎo)學(xué)習(xí)的過程中遇到問題可以通過微信、QQ 或者“雨課堂”等線上教學(xué)工具隨時(shí)與老師建立聯(lián)系，老師在為學(xué)生答疑解惑的同時(shí)也能夠很好地掌握學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解程度，有助于老師在課堂上有針對(duì)性地講解。學(xué)生則需要自己預(yù)習(xí)課本內(nèi)容，并思考老師提出的問題。小組成員之間通過討論、交流，對(duì)課本上的疑問或者老師提出的問題給出自己的看法。“授人以魚不如授人以漁”，老師在反饋交流環(huán)節(jié)中更多的是向?qū)W生傳遞獲取答案的方法和途徑，而不是直接將答案告訴學(xué)生。以課本“第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物”中“第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥”為例提出問題：如何理解“嗎啡及本類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)”這句話？在和同學(xué)們交流的時(shí)候老師提示可以利用ChemDraw 畫出結(jié)構(gòu)并運(yùn)行ChemDraw3D 程序優(yōu)化得到藥物的優(yōu)勢(shì)立體構(gòu)象，并比較該類藥物構(gòu)象有何異同。同學(xué)們?cè)谶M(jìn)行授課時(shí)要能夠?qū)蠋熖岢龅膯栴}進(jìn)行回答。

（1）學(xué)生授課

圍繞“藥物化學(xué)”“第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物”6 節(jié)內(nèi)容，這6 節(jié)內(nèi)容分別講述不同類別藥物，因此將學(xué)生分成6組，每組5～6人。以“第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥”為例，要求學(xué)生在準(zhǔn)備ppt 時(shí)必須多方面查閱資料，形成自己的看法，不能照本宣科，一味地講述課本內(nèi)容。在這一過程中，學(xué)生可以講述藥物發(fā)現(xiàn)背后的故事及對(duì)我們的啟示，也可以講述該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)或分析臨床應(yīng)用上的案例。例如在講解嗎啡時(shí)，同學(xué)們講述嗎啡的發(fā)現(xiàn)故事，并講解鎮(zhèn)痛藥嗎啡與毒品之間的區(qū)別與聯(lián)系，引發(fā)同學(xué)們關(guān)于藥品與毒品的思考；講授嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)并引導(dǎo)學(xué)生思考合成鎮(zhèn)痛藥與嗎啡在結(jié)構(gòu)上的關(guān)聯(lián)等，比如具有活性的左旋嗎啡在質(zhì)子化狀態(tài)時(shí)構(gòu)象成三維的“T”形，合成鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象是否和左旋嗎啡構(gòu)象一致，同學(xué)們可以通過ChemDraw 3D 程序?qū)铣涉?zhèn)痛藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，尋找能量最小構(gòu)象，并觀察能量最小構(gòu)象是否為“T 型”；在思辨查找問題的同時(shí)，也幫助學(xué)生掌握了知識(shí)。此外，在學(xué)生上課過程中優(yōu)先安排后排學(xué)生和老師作為評(píng)委共同對(duì)學(xué)生授課情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)并打分，其他同學(xué)也可以主動(dòng)舉手對(duì)學(xué)生匯報(bào)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，老師根據(jù)評(píng)價(jià)者意見的合理性給予評(píng)價(jià)者平時(shí)分酌情加分，這樣可以調(diào)動(dòng)學(xué)生積極性，讓學(xué)生充分參與到課堂中來，一方面學(xué)生在獲得知識(shí)的同時(shí)各方面能力也能夠得到很大的鍛煉；另一方面老師在聽取其他同學(xué)對(duì)授課學(xué)生評(píng)價(jià)的同時(shí)，在一定程度上也能夠反省自身，以提高教學(xué)質(zhì)量。這樣不僅帶給學(xué)生不一樣的聽課體驗(yàn)，提高課堂趣味性，保證了學(xué)習(xí)內(nèi)容的全面性，也有助于老師自身教學(xué)方式向著更符合學(xué)生要求的方向提升。

（2）評(píng)委點(diǎn)評(píng)

老師及課前指定的5 位同學(xué)（優(yōu)先考慮后排或者學(xué)習(xí)積極性不高的學(xué)生）組成評(píng)委組，分別對(duì)學(xué)生授課情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，主要針對(duì)授課內(nèi)容、語言表達(dá)、課件制作等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)并分別打分，非評(píng)審組同學(xué)也可以對(duì)發(fā)現(xiàn)授課過程中的問題進(jìn)行提問或評(píng)價(jià)。老師對(duì)學(xué)生授課內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，給出自己的評(píng)價(jià)并打出相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。學(xué)生授課最終成績(jī)由學(xué)生評(píng)委去掉最高分和最低分后的平均分和老師打分兩部分構(gòu)成。學(xué)生授課、學(xué)生點(diǎn)評(píng)、教師補(bǔ)充，不僅實(shí)現(xiàn)了師生角色翻轉(zhuǎn)，將課堂還于學(xué)生，也給予了學(xué)生自我展現(xiàn)的機(jī)會(huì)。這一過程不僅讓學(xué)生學(xué)到了課本知識(shí)，并且訓(xùn)練了學(xué)生收集資料、查閱文獻(xiàn)、制作課件、語言表達(dá)等各方面能力。

4 結(jié)論

對(duì)于藥學(xué)和制藥工程專業(yè)來說，如何有效提升“藥物化學(xué)”課程的教學(xué)效果一直是相關(guān)專業(yè)任課教師所面臨并亟需解決的問題?！八幬锘瘜W(xué)”課程所涉及藥物品種繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且涉及大量的化學(xué)合成知識(shí)，為了避免學(xué)生學(xué)習(xí)過程中出現(xiàn)任務(wù)重、壓力大甚至產(chǎn)生厭煩情緒，采取翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)模式不失為一種理想的選擇。翻轉(zhuǎn)課堂可有效調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性、參與性及課堂專注度，充分運(yùn)用學(xué)生為教學(xué)主體的教育方式。相比歐美國(guó)家，我國(guó)在創(chuàng)新藥研發(fā)上明顯落后，尤其是在首創(chuàng)藥（first-in-class）研發(fā)方面，為了實(shí)現(xiàn)派生藥（Me-Too 藥）向首創(chuàng)藥的轉(zhuǎn)變，就需要培養(yǎng)學(xué)生對(duì)于“藥物化學(xué)”的研究興趣，培養(yǎng)學(xué)生對(duì)于問題思考和科研創(chuàng)新的能力。因此，我們?cè)凇八幬锘瘜W(xué)”教學(xué)方面絕不能一味采用傳統(tǒng)“填鴨式”模式教授知識(shí)，而需要利用翻轉(zhuǎn)課堂模式培養(yǎng)學(xué)生對(duì)于藥物化學(xué)課程的興趣，培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)和解決問題的能力以及培養(yǎng)學(xué)生科研創(chuàng)新和為我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)做貢獻(xiàn)的意識(shí)。事實(shí)上，在教授“藥物化學(xué)”課程中，翻轉(zhuǎn)課堂模式需要不斷在教學(xué)過程中實(shí)踐、總結(jié)和完善，完成翻轉(zhuǎn)課堂和“藥物化學(xué)”教學(xué)有機(jī)融合，真正實(shí)現(xiàn)“藥物化學(xué)”-翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)模式，從而更好地達(dá)到“藥物化學(xué)”課程的培養(yǎng)目標(biāo)。