石青 楊明夏

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一組主要影響肺間質(zhì)的彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病,特征是間質(zhì)間隙內(nèi)的炎癥或纖維化,影響氣體交換,從而導(dǎo)致呼吸困難、運(yùn)動耐量下降和生活質(zhì)量下降[1]。與普通人群相比,ILD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)要高出3.5～7.3倍,發(fā)生率估計(jì)為10%～20%[2]。近年來,隨著靶向治療及免疫治療的發(fā)展,肺癌患者的預(yù)后得到了很大改善[3],但是抗腫瘤藥物引起的ILD也有逐年升高的趨勢[4],還可導(dǎo)致已有的ILD急性加重(acute exacerbation of ILD,AE-ILD),嚴(yán)重者可危及患者生命,臨床上需要引起足夠的重視。

隨著尼達(dá)尼布和吡非尼酮針對特發(fā)性纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的抗纖維化治療獲得廣泛認(rèn)可[5-6],在其他ILD中也開展了多項(xiàng)抗纖維化治療臨床試驗(yàn)。尼達(dá)尼布已被多個國家批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性硬化病相關(guān)ILD及具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性ILD(包括自身免疫性相關(guān)ILD)的治療[7-9]。而吡非尼酮也可延緩無法分類或非IPF的進(jìn)行性纖維化ILD患者肺功能下降[10-11]。此外,多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞和分子生物學(xué)水平分析了這兩種藥物的抗腫瘤效應(yīng),主要是抑制癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[12-13]和改變腫瘤免疫微環(huán)境[14-16]。因此,抗纖維化藥物作為聯(lián)合治療方案用于間質(zhì)性肺疾病合并肺癌(interstitial lung disease with lung cancer,ILD-LC)患者的治療引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。已有臨床研究評估了聯(lián)合治療方案的有效性及安全性。本文主要就ILD-LC的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為ILD-LC患者的治療提供參考。

一、流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

1 IPF合并肺癌

IPF是ILD的典型疾病形式[1]。與普通人群相比,IPF患者的肺癌發(fā)病率增加了3.34倍,并且IPF是一個獨(dú)立于吸煙的肺癌危險(xiǎn)因素[17]。韓國一項(xiàng)基于全國人口的研究報(bào)道IPF患者1年、3年和5年的LC累積發(fā)病率分別為1.7%、4.7%和7.0%,從IPF診斷到肺癌發(fā)生的中位時(shí)間為16.3個月,5年生存率僅為15.6%[18]。而中國的一項(xiàng)單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)IPF患者肺癌的發(fā)病率為3.9%[19]。Kato等報(bào)道吸煙指數(shù)≥35包年以及合并肺氣腫是肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20]。另一項(xiàng)納入938例IPF患者的回顧性研究認(rèn)為男性、吸煙和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)每年下降超過10%與肺癌發(fā)生有關(guān)[21]。

2 其他ILD-LC

結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)常累及肺部,ILD是一種常見的表現(xiàn)形式。Enomoto等報(bào)道了127例結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)患者1年、3年和5年的LC累計(jì)發(fā)病率分別為0、1.8%和2.9%,并且肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加可能與高吸煙指數(shù)與肺氣腫有關(guān)[22]。韓國一項(xiàng)納入2491例CTD-ILD患者的研究發(fā)現(xiàn)男性和女性的肺癌發(fā)病率比分別為27%和28%[23],高于Enomoto的數(shù)據(jù),但是性別上無明顯差異。而CTD-ILD亞型中,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥可能更易合并肺癌[24-25]。多因素分析表明肺氣腫是CTD-ILD患者LC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

與普通人群相比,結(jié)節(jié)病患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。但是有關(guān)結(jié)節(jié)病后患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)較少。職業(yè)性二氧化硅暴露與肺癌之間存在正相關(guān)關(guān)系,優(yōu)勢比OR從1.15上升至1.45,同時(shí)二氧化硅暴露和吸煙對總體肺癌總風(fēng)險(xiǎn)存在超乘性相互作用[27]。

二、發(fā)病機(jī)制

ILD中肺癌發(fā)生的機(jī)制尚未明確,但兩種疾病模式之間具有許多致病相似性。有學(xué)者認(rèn)為,特定種系突變易導(dǎo)致癌基因和抑癌基因之間的失衡,最終導(dǎo)致纖維化肺組織的癌變[28]。煙草濫用、職業(yè)和環(huán)境暴露是ILD和肺癌共同的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。DNA甲基化及某些非編碼RNA的失調(diào)而引起的表觀遺傳學(xué)改變是ILD和肺癌之間的致病共性[29]?；蚣斑z傳學(xué)異常可導(dǎo)致常見轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異?；罨?包括Wnt/β-catenin、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR以及Hedgehog等在內(nèi)的多個信號通路,繼而介導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的化生和過度增殖,激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fbroblasts ,CAFs),促進(jìn)EMT,參與ILD與肺癌的發(fā)病過程[28,30-31]?；贗LD與肺癌的共同發(fā)病途徑發(fā)現(xiàn)的新治療靶點(diǎn)是未來很有前景的研究方向。

三、診斷

目前還沒有ILD的特異性肺癌篩查指南。IPF患者的肺癌病灶傾向于外周,主要在下葉、鄰近或在纖維化區(qū)域[17,20-21]。但是纖維化的存在使得臨床醫(yī)生很難在CT上區(qū)分潛在的肺癌病灶和局灶性纖維化,易造成漏診誤診。PET-CT被認(rèn)為有助于區(qū)分IPF患者的良性和惡性孤立性肺結(jié)節(jié),檢測惡性肺結(jié)節(jié)的敏感度和特異度分別為98%和86%[3]。PET- CT在NSCLC合并IPF患者的縱隔淋巴結(jié)分期方面也比CT更有特異性[32]。ILD患者,若存在直徑≤8mm的結(jié)節(jié),建議每3-6個月復(fù)查胸部高分辨率CT(HRCT);但是對于直徑>8mm的肺結(jié)節(jié),則建議行PET-CT掃描,若提示可疑惡性成分,可行穿刺活檢,如支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下肺活檢術(shù)(EBUS-TBLB)或經(jīng)胸壁肺穿刺活檢術(shù)(TTNB)[33]。鑒于IPF患者的結(jié)節(jié)多傾向于外周,TTNB是一種更推薦的活檢方法。一項(xiàng)研究估計(jì)CT引導(dǎo)下TTNB對IPF患者肺結(jié)節(jié)的敏感度和特異度分別為90%和84%,但是存在較高的并發(fā)癥發(fā)生率(12%),沿著穿刺針的路徑存在蜂窩肺組織是并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。

ILD的肺癌病理類型以NSCLC為主,但大多數(shù)研究還是以鱗癌最為常見[17,20-21]。部分學(xué)者認(rèn)為,肺癌的病理類型與ILD的形態(tài)學(xué)表型或?qū)е翴LD的原發(fā)病有關(guān),若ILD以UIP或IPF為主,則鱗癌是最常見的病理類型;非UIP型ILD則以腺癌最為常見[35-36]。

四、治療

1 全身治療

由于多數(shù)肺癌治療方案的研究在開始時(shí)就排除了合并ILD患者,因此,目前對化療和潛在ILD之間相互作用的大部分理解都來自于回顧性研究、Meta分析和一些主要在亞洲人群中進(jìn)行的單臂Ⅱ期和試點(diǎn)研究。Koda等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示,21.1%的ILD-LC患者在化療期間發(fā)生了AE-ILD,其中,在一線化療和二線化療期間分別是11.9%(13/109)和14.1%(9/64)。但是NSCLC和SCLC患者一線化療的總緩解率為41.3%和91.1%,與無ILD患者類似[37]。而另一項(xiàng)包含684例ILD-NSCLC患者一線化療的Meta分析中,客觀緩解率為43%[38],與Koda等的結(jié)果類似。這些結(jié)果表明合并ILD的肺癌患者仍然能從全身治療中獲益。此外,與其他方案相比,卡鉑聯(lián)合白蛋白型紫杉醇方案的AE-ILD的發(fā)生率較低(4.98%)[38]。Sakashita等[39]、Kenmotsu等[40]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果(4%),卡鉑和白蛋白型紫杉醇聯(lián)合治療被評估為NSCLC合并ILD患者的一線治療。另一方面,含培美曲塞的化療是所有非鱗狀NSCLC患者最常見的方案,但尚未在ILD患者的前瞻性試驗(yàn)中得到正式評估。在一項(xiàng)納入48例NSCLC-ILD患者的回顧性研究中,培美曲塞單獨(dú)或聯(lián)合治療后AE-ILD的總累積發(fā)生率為29.2%[41],遠(yuǎn)高于白蛋白型紫杉醇聯(lián)合卡鉑的研究結(jié)果。

這些研究表明卡鉑聯(lián)合白蛋白型紫杉醇有可能成為NSCLC合并ILD患者最合適的治療方案。然而,雖然在大多數(shù)研究中,ILD急性加重的發(fā)生率<5%,但也有一些患者經(jīng)歷了致命的AE-ILD[40]。

2 靶向治療

對于存在基因突變的肺癌患者,越來越多地將優(yōu)先接受口服靶向藥物作為初始治療。但是靶向治療可能使既往存在ILD的患者發(fā)生肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。吉非替尼相關(guān)急性ILD的累積發(fā)生率為4%,合并ILD與發(fā)生急性ILD事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[42]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑單藥治療的肺炎總發(fā)生率為2.14%[43]。在ILD-NSCLC患者中,腫瘤驅(qū)動基因突變率是顯著降低的[36]。此類患者接受靶向治療的ILD急性加重發(fā)生率的數(shù)據(jù)有限,需要進(jìn)一步研究來了解該患者人群中治療相關(guān)肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

3 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在包括局部晚期和轉(zhuǎn)移性狀態(tài)的各種癌癥中顯示出了臨床益處。然而,Meta顯示,接受PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療的患者中ICIs相關(guān)ILD的發(fā)生率分別約為4%和2%[44]。在一些研究中,肺癌合并ILD與ICIs相關(guān)ILD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于納武利尤單抗相關(guān)ILD在NSCLC、頭頸部癌和胃癌中的患病率的研究中,已存在的ILD是ICI相關(guān)ILD的獨(dú)立預(yù)測因子[45]。并且在另一項(xiàng)關(guān)于NSCLC中已存在的ILD與PD-L1抑制劑相關(guān)ILD之間相關(guān)性的回顧性研究中,合并ILD的患者中ICI相關(guān)ILD的發(fā)生率高于無ILD的患者(29%vs10%,P=0.027)[46]。但是在接受帕博利珠單抗治療的患者中,合并ILD組與未合并ILD組相比,ICI相關(guān)ILD的頻率沒有差異[47]。此外,一項(xiàng)納入了179例患者的Meta分析顯示,合并ILD的NSCLC患者接受免疫治療后,總緩解率顯著高于無ILD的患者,疾病控制率和無進(jìn)展生存期并不低于無ILD的患者[12]。這些結(jié)果表明,盡管ILD-NSCLC患者行ICIs治療會導(dǎo)致ICI相關(guān)間質(zhì)性肺病的頻繁發(fā)生,但是預(yù)后是有效的。

4 抗纖維化藥物

(1)吡非尼酮

吡非尼酮是一種口服的吡啶酮類小分子化合物,主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化、膠原蛋白合成以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,從而發(fā)揮抗纖維化作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮顯著降低了IPF患者肺癌的發(fā)生率[13]。這提示吡非尼酮可能具有預(yù)防或治療肺癌的作用。

近年來,多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)分析了吡非尼酮的抗腫瘤效應(yīng),主要是抑制癌細(xì)胞的EMT[15-16]和改變腫瘤免疫微環(huán)境[48-50]。Liu等報(bào)道外泌體miR-200抑制NSCLC細(xì)胞的EMT,吡非尼酮可促進(jìn)miR-200的分泌,下調(diào)NSCLC細(xì)胞ZEB1的水平[15]。Fujiwara等發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可通過損害NSCLC細(xì)胞中的Smad信號通路來抑制TGF-β1誘導(dǎo)的N-鈣黏蛋白的表達(dá)[16]。另一方面,CAFs和骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloidderived suppressor cells,MDSCs)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。吡非尼酮不僅可直接抑制CAFs活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,干擾腫瘤-間質(zhì)相互作用[48],還可降低MDSCs的密度[49],增加T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤[50]。

鑒于吡非尼酮的抗腫瘤免疫反應(yīng),可推斷其聯(lián)合免疫治療或化療的可能性。Qin等通過小鼠模型評估了吡非尼酮聯(lián)合PD-L1阻斷劑的療效。吡非尼酮可增加細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)和促進(jìn)T細(xì)胞浸潤,進(jìn)而增強(qiáng)PD-L1阻斷劑的抗腫瘤效應(yīng)[49]。在化療方面,Fujiwara等發(fā)現(xiàn)吡非尼酮還可抑制卡鉑處理后NSCLC細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1誘導(dǎo)的EMT,減弱化療耐藥性[16]。Branco等發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可使紫杉醇、紫杉醇加卡鉑對NSCLC細(xì)胞更敏感,顯著降低癌細(xì)胞的生長率[51]。此外,合并IPF的NSCLC患者應(yīng)用吡非尼酮聯(lián)合以卡鉑為基礎(chǔ)的化療,與以往未使用吡非尼酮相比,AE-IPF的發(fā)生率降低[52]。

(2)尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是一種三聯(lián)生長因子受體抑制劑,通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和血小板源性生長因子的受體酪氨酸激酶磷酸化,從而發(fā)揮抗纖維化及抗血管生成作用。LUME-Lung 1研究結(jié)果表明,接受尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽治療的腺癌患者的中位總生存期顯著延長,因此在歐洲尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽被批準(zhǔn)用于肺腺癌患者的二線治療[53]?；谀徇_(dá)尼布的雙重效果,日本J-SONIC Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)評估了尼達(dá)尼布聯(lián)合化療(卡鉑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇)治療IPF合并晚期NSCLC患者的療效,發(fā)現(xiàn)該方案是有效且可耐受的,并且可延長非鱗狀NSCLC患者的總生存期[54]。一項(xiàng)卡鉑、依托泊苷聯(lián)合尼達(dá)尼布治療IPF合并不可切除的SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[55]。

最近的研究證據(jù)表明,在腫瘤微環(huán)境中,尼達(dá)尼布可通過抑制CAFs的激活和增加CD8+T細(xì)胞的浸潤,進(jìn)而抑制腫瘤增殖[56-57]。因此,Tu等利用IPF-荷瘤小鼠模型(包括肺癌)評估尼達(dá)尼布聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。尼達(dá)尼布和αPD-L1聯(lián)合治療可促進(jìn)腫瘤血管正?；?同時(shí)通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干擾素-γ應(yīng)答和激活MHC-Ⅰ介導(dǎo)的抗原提呈過程重塑腫瘤免疫微環(huán)境。此外,尼達(dá)尼布還可上調(diào)PD-L1的表達(dá),增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對αPD-L1應(yīng)答。因此,尼達(dá)尼布聯(lián)合αPD-L1可提高ICI治療的療效和克服部分ICI耐藥[58]。

綜上,ILD患者在診斷后建議盡早行抗纖維化治療,降低肺癌發(fā)生的可能。合并ILD的NSCLC患者,白蛋白型紫杉醇聯(lián)合卡鉑,可能是其合適的化療方案,聯(lián)合吡非尼酮可增強(qiáng)化療敏感性,同時(shí)減弱化療耐藥性。另一方面,ILD-LC患者也可采用吡非尼酮或尼達(dá)尼布聯(lián)合免疫治療,可同時(shí)發(fā)揮抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移、抗纖維化作用。

五、總結(jié)與展望

ILD患者建議每3-6個月行HRCT復(fù)查,尤其是合并有高吸煙指數(shù)或肺氣腫的患者,若存在疾病進(jìn)展,強(qiáng)烈建議行PET-CT掃描,及早發(fā)現(xiàn)腫瘤存在。吡非尼酮和尼達(dá)尼布可聯(lián)合化療或免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用,雖然協(xié)同作用的機(jī)制目前尚未闡明,但是聯(lián)合方案應(yīng)用于ILD-LC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果是值得期待。目前該方面的研究數(shù)據(jù)相對較少,且僅針對IPF-LC患者,未來可開展多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。