陳世才 張 婷 張漢霆 張芳芳

1. 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）藥理學研究所，山東 泰安 271016； 2. 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）臨床與基礎醫(yī)學院，山東 濟南 250117

慢性疼痛患者常伴有抑郁樣癥狀，而抑郁患者對疼痛的敏感性也較高，一旦二者共病，其治療難度會大幅增加。因此，深入探索慢性疼痛與抑郁共病的機制非常迫切。 近年，磷酸二酯酶（phosphodiesterase， PDEs），尤其是PDE2、4、5 和7在慢性疼痛與抑郁中的作用逐漸受到關注［1-4］。本文就近年來有關PDEs在慢性疼痛和抑郁中作用的相關研究作一簡要綜述，探討PDEs 是否有可能成為慢性疼痛與抑郁共病的新靶點。

1 慢性疼痛和抑郁的關聯(lián)性

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷，包含感覺、認知、情緒等多種成分［5］。持續(xù)3 個月以上的持續(xù)性或間歇性的疼痛被稱之為慢性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)慢性痛患者伴有輕、中和重度的抑郁情緒，其抑郁癥的發(fā)病率是普通人群的數(shù)倍［6］。抑郁癥主要表現(xiàn)為長時間的情緒低落，部分患者可能存在自傷、自殺傾向，甚至會出現(xiàn)幻覺等精神疾病癥狀，抑郁癥患者對疼痛的敏感性極高，顯著增加了慢性疼痛的患病風險［7-9］。

慢性疼痛和抑郁存在普遍共病率。Liu 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，重復性酸性鹽肌肉注射引起的疼痛模型大鼠表現(xiàn)出明顯抑郁癥狀。Pere 等［11］在脊髓損傷引起的疼痛模型小鼠中也發(fā)現(xiàn)了不同程度的抑郁癥狀。Bura等［12］研究發(fā)現(xiàn)，神經損傷引起的疼痛模型小鼠，在術后10 天時出現(xiàn)了明顯的抑郁樣癥狀。Li等［13］在大鼠疼痛模型中也發(fā)現(xiàn)抑郁樣行為。超過80%的抑郁癥患者會出現(xiàn)慢性疼痛癥狀，而疼痛持續(xù)6個月以上時，患者也會引發(fā)抑郁癥狀，疼痛發(fā)生的概率與抑郁的嚴重程度存在正相關［14-16］。受慢性疼痛困擾的患者出現(xiàn)焦慮、抑郁樣行為后，長久的疼痛和抑郁情緒相互作用，最終導致疼痛的進一步敏感化及抑郁情緒的進一步加重，從而形成惡性循環(huán)，引起慢性疼痛與抑郁共?。?］。Strigo等［17］對抑郁癥患者及健康受試者的左前臂掌側進行疼痛刺激后發(fā)現(xiàn)，與健康被試者相比，抑郁患者右側杏仁核的激活明顯，并且在前額葉皮層、前扣帶回以及中腦導水管周圍灰質等與疼痛密切相關的大腦區(qū)域有異常變化。由此可見，慢性疼痛與抑郁存在緊密聯(lián)系，相互影響，嚴重降低患者的生活質量。綜上所述，慢性疼痛與抑郁存在普遍的共病率。因此，解析慢性疼痛與抑郁之間的關聯(lián)及詳細機制已成為相關研究者面臨的迫切任務之一。

2 PDE

PDE 是水解環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）和 環(huán) 磷 酸 鳥 苷（cyclic guanosine monophosphate， cGMP）的超級酶家族［18］。PDEs 由21 個基因編碼組成，分為11 個家族成員（PDE1 ～ 11），其中對cAMP有特異性水解作用的是PDE4、7 和8；對cGMP 有 特 異 性 水 解 作 用 的 是PDE5、6 和9；對cAMP 和cGMP 均有水解作用的是PDE1、2、3、10 和11［18］。cAMP 和cGMP 作為體內重要的第二信使，通過細胞內信息傳遞作用參與一系列的生理病理反應。cAMP 和cGMP 主要通過激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）引起環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化。腦源性神經營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）是CREB 的下游蛋白，主要存在于海馬和皮層之中，可以調節(jié)神經元的存活、突觸傳遞和突觸重塑。當前多項研究表明，PDEs 可調節(jié)cAMP 或cGMP 水平，調控CREBBDNF 信號通路，而這些信號與慢性疼痛和抑郁癥的發(fā)病密切相關［19-20］。因此，PDEs有望成為治療慢性疼痛與抑郁共病的新的藥物靶點。但由于PDE家族成員眾多，在機制研究中需要明確具體亞型，從而靶向抑制特異性PDEs。

3 PDEs可能參與慢性疼痛與抑郁共病的亞型

PDE2 對cAMP 和cGMP 均有水解作用，在大腦皮層和杏仁核、海馬、下丘腦、腎上腺皮層和腦垂體等邊緣系統(tǒng)有較高分布。而上述部位是調控人體情緒的重要部位，故PDE2 可能參與到中樞神經系統(tǒng)情緒調節(jié)中。慢性應激被認為是抑郁發(fā)病的促發(fā)因素之一，它會觸發(fā)活性氧的產生。Huang 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，PDE2抑制劑BAY 60-7550可以通過介導ROS 和cAMP-CREB-BDNF 信號通路改善慢性應激誘導的抑郁樣行為。有趣的是，PDE2 對慢性疼痛也有調控作用。Mark 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PDE2 抑制劑可改善骨關節(jié)炎模型大鼠的疼痛反應。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，Bay 60-7550可減輕非壓縮性腰椎間盤突出模型大鼠的神經炎癥和機械性痛覺超敏［22］。上述實驗結果表明，PDE2 可同時參與慢性疼痛和抑郁，提示其可能是參與慢性疼痛與抑郁共病的潛在靶點。

PDE4 對cAMP 有特異性水解作用，具有PDE4A、B、C 和D 4 個亞型。各亞型的分布有腦區(qū)特異性，PDE4A和D均在海馬CA1區(qū)和齒狀回區(qū)有高度表達；PDE4B 主要存在于下丘腦、杏仁核和紋狀體；而PDE4C 在中樞神經系統(tǒng)中表達很少，主要分布在 周圍神經系統(tǒng)［23］。Wang 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，PDE4 抑制劑羅氟司特可通過PDE4B/D 介導的cAMP-PKA-BDNF 信號通路，減弱阿爾茨海默病小鼠的抑郁樣行為。Xia 等［24］研究也發(fā)現(xiàn)，PDE4DcAMP信號通路參與白藜蘆醇對抑郁行為的保護作用。有趣的是，PDE4也參與慢性疼痛，疼痛模型大鼠鞘內注射PDE4B-siRNA 或PDE4 抑制劑后，可抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，進而介導促炎性細胞因子，緩解疼痛反應［25-26］。上述實驗結果表明，PDE4可同時參與慢性疼痛和抑郁，提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

PDE5 對cGMP 有特異性水解作用，通過增加cGMP水平特異性干擾cGMP-PKG-CREB通路，從而增加BDNF水平［27］。Shim等［28］研究發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑可以改善勃起功能障礙患者的認知和抑郁。Marcio 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，神經病理性疼痛模型小鼠給予PDE5 抑制劑碳酸洛地那非后，減弱了小鼠的熱痛覺和機械性痛覺異常，且PDE5A可能作用于由三叉神經血管系統(tǒng)異常導致的偏頭痛［3］。PDE5 既參與慢性疼痛的發(fā)生也參與抑郁的發(fā)生，提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

PDE7抑制劑在中樞神經系統(tǒng)疾病中的應用相關的報道較多，且副作用少。Jankowska等［4］研制的1-（2-甲氧基苯基）哌嗪衍生物可同時抑制PDE4 和7，在大鼠抑郁行為檢測中發(fā)現(xiàn)，其有抗抑郁樣作用。Gra?yn 等［30］研制的1，3-二甲基-2，6-二氧代嘌呤-7-烷基羧酸新型化合物也可同時抑制PDE4B 和7A，并在體內產生強烈的抑制TNF-α 效應，最終在疼痛和炎癥的動物模型小鼠中觀察到較強的抗炎和鎮(zhèn)痛作用；且該化合物在化療誘導的小鼠周圍神經病變的早期階段也顯示出顯著的抗痛覺過敏特性。雖然，PDE7與抑郁和疼痛的研究較少，但也能夠提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

除上述列舉的PDE 亞型之外，其他亞型對疼痛或抑郁的作用也依次被報道。PDE3A和3B可能作用于由三叉神經血管系統(tǒng)異常導致的偏頭痛［3］。PDE9A 抑制劑WYQ-C36D 可通過激活cGMP-PKG信號通路產生抗抑郁和抗焦慮作用［31］。PDE10A抑制劑可使MK-801 注射小鼠在強迫游泳中的不動時間減少，從而產生抗抑郁樣作用［32］。PDE11A也被報道可能參與抑郁的病理過程［33］。因此，PDEs 有可能成為研究慢性疼痛與焦慮抑郁共病的新靶標。

4 小 結

隨著社會的發(fā)展，人們生活水平不斷提高，壓力也隨之增大，導致抑郁的患病率不斷升高，現(xiàn)已經成為關注的重點。慢性疼痛與抑郁具有很高的共病率?；加新蕴弁吹幕颊吲c普通人相比更易患抑郁，反之亦然。PDEs作為特異性水解cAMP和cGMP的大家族有11種亞型，其中PDE2、4、5和7均可同時參與慢性疼痛和抑郁。因此這些亞型很有可能通過調節(jié)cAMP/cGMP 及其下游信號通路，在二者共病中發(fā)揮重要調控作用。綜上所述，全面研究PDEs，尤其是PDE2、4、5 和7 對慢性疼痛和抑郁共病中的變化情況，可為疼痛抑郁共病的機制研究提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突