葉英，張勇慧

（華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，湖北 武漢 430030）

天然產物主要來源于植物和微生物，是植物和微生物長期進化和適應環(huán)境的結果，有助于植物和微生物與其他物種競爭和抵御昆蟲侵害等。天然產物是藥物最重要的來源，約50%的小分子藥物來自天然產物。2015 年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了我國藥學家屠呦呦、愛爾蘭科學家坎貝爾和日本科學家大村智，以表彰他們對植物來源的青蒿素和真菌來源的阿維菌素的研究所做出的偉大貢獻，天然產物的研究大有可為。但是，天然產物化學領域長期存在結構新穎的天然產物發(fā)現(xiàn)困難、微量天然產物制備困難、天然產物藥理活性篩選困難和基于天然產物的創(chuàng)新藥物缺乏等重大科學問題。

1 傳統(tǒng)天然產物研究面臨發(fā)展瓶頸

20 世紀中后期，天然產物研究面臨發(fā)展瓶頸。一方面，分子生物學和合成化學的興起搶占了部分研究的關注度；另一方面，傳統(tǒng)的天然產物研究方法的缺點逐漸凸顯。例如，許多自然資源材料被重復提取，導致化合物的重復發(fā)現(xiàn)，新的化學空間難以擴展，從而使新天然產物發(fā)現(xiàn)的速度放緩。此外，天然產物難以制備，大量的提取過度消耗自然資源，且分離過程復雜，耗時耗力。同時，天然產物的活性及毒性難以確定，缺乏高效的篩選或者預測手段。盡管如此，天然產物研究在解決一些全球最緊迫的健康問題，如抗生素抗性、新出現(xiàn)的傳染病和癌癥方面，是不可或缺的。因此，需要采取新的策略來解決上述困難，以使天然產物研究重新煥發(fā)活力。

2 現(xiàn)代天然產物研究新策略與方法

隨著21 世紀的科學技術高速發(fā)展，天然產物研究迎來了變革與發(fā)展，這離不開多學科間的交叉融合以及不斷涌現(xiàn)的新策略。在提高天然產物發(fā)現(xiàn)速率和擴展天然產物化學空間方面，出現(xiàn)了諸多新的策略，包括：1）基因組挖掘，從海量的植物、微生物的基因組中獲得天然產物生物合成相關基因，并通過原位基因編輯或者異源表達來尋找新的代謝產物；2）代謝組學挖掘，高通量液質聯(lián)用、分子網(wǎng)絡及核磁技術，關注新穎結構的發(fā)現(xiàn)，避免重復分離；3）面向新的生態(tài)環(huán)境，例如從人體微生物中、從極端地理環(huán)境的植物或微生物中來尋找天然產物；4）基于天然產物的組合化學，化學催化和酶催化相結合，形成擬天然產物，擴展化學空間。另外，在解決天然產物制備困難的問題上，合成生物學是一個重要新型領域，它利用生物技術來合成新的生物分子和細胞，從而穩(wěn)定供應來源困難的高價值天然產物；在天然產物活性研究方面，分子建模與模擬、虛擬靶點篩選等策略可以幫助預測天然產物的潛在生物活性。值得關注的是，人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展使得以上策略的應用更加容易，降低了工作量及成本，以更高的準確性和更快的速度來實施新策略新方法。

3 本期文章點評

以上所提到的新策略，離不開研究人員不斷的探索和創(chuàng)新。本期專題，邀請了來自不同研究領域的專家學者，對天然產物的新研究策略進展進行了較為詳細的介紹。

由中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所胡友財教授撰寫的綜述《微生物中自抗性基因導向的基因組挖掘及其應用》主要介紹微生物中的自抗性機制及其應用。該團隊長期致力于基于生物信息學和分子生物學技術，發(fā)掘微生物中的新天然產物及其生物合成基因簇，并深入研究自抗性基因的作用機制。該綜述詳細介紹了基于自抗性基因的基因組挖掘策略，以及如何利用自抗性基因作為“定位標簽”和“活性標簽”對基因簇進行挖掘，展示了自抗性酶作用機制與天然產物活性的相關性，并結合該課題組的成果，列舉了多個具有自抗性酶基因的生物合成基因簇及其合成的天然產物。同時，文章簡述了相關生物信息學工具并且歸納了多個以自抗性基因為焦點進行基因簇搜索和注釋的例子，展現(xiàn)了生物信息學工具對于這一新策略的推動作用。最后，綜述總結了該策略存在的一些不足，并展望了利用AI 和機器學習等手段設計出更加高效的生物信息學工具和數(shù)據(jù)庫，以更加精準地預測生物合成基因簇、基因簇產物及天然產物的靶點。

由中國科學院微生物研究所尹文兵教授撰寫的綜述《基于微生物互作的新天然產物發(fā)掘研究進展》總結了基于不同微生物互作體系挖掘新穎天然產物的最新研究進展。尹教授在微生物互作研究領域取得了一系列重要成果，在微生物的相互作用機制、代謝產物的共同誘導和合成等方面進行了深入的研究。該文綜述了共培養(yǎng)策略下微生物之間的相互作用機制、沉默基因簇的誘導激活機制和新技術方法，列舉了大量基于細菌-細菌、真菌-細菌、真菌-真菌的共培研究實例，提出了具有共培誘導潛力的菌株。文章結合該課題組近年來取得的成果，總結了互作及其刺激基因簇表達的機制，為更好地應用這一策略打下了理論基礎。另外，文章還列舉了諸如“微流體共培養(yǎng)平臺”等新興微生物共培養(yǎng)技術，為執(zhí)行該策略提供了新思路。最后，文章提出了該策略尚存在的問題與挑戰(zhàn)及解決方法和發(fā)展方向的展望。

由中國科學院微生物研究所微生物資源前期開發(fā)國家重點實驗室陳義華教授撰寫的《人體微生物天然產物研究進展》綜述了人體微生物天然產物研究這一新興領域的進展。該團隊致力于發(fā)現(xiàn)和研究微生物天然產物，特別是與人體健康相關的活性天然產物，并在AI 領域開展了相關研究。文章以發(fā)現(xiàn)人體微生物活性天然產物的策略為脈絡，介紹了傳統(tǒng)策略、序列導向的基因組挖掘以及AI 輔助的天然產物挖掘策略。文章列舉了多個具有代表性的人體微生物來源的活性天然產物，并介紹了它們的結構特點和活性特征。文章還介紹了團隊的代表性成果，即利用自然語言學習的多種神經網(wǎng)絡方法，構建和優(yōu)化抗菌肽挖掘模型，通過該預測模型在大規(guī)模微生物組中挖掘并合成了216 種潛在的新型抗菌肽，大部分具有抗菌活性。最后，文章總結了研究的不足之處并展望了人體微生物天然產物的研究在促進相關領域研究和人類健康研究方面的潛力。

由中國海洋大學李德海教授撰寫的《擬天然產物化學進化研究進展》聚焦了一類特殊天然產物——“擬天然產物”。李德海教授主要從事海洋生物活性物質的研究，并在擬天然產物研究方向做出了重要成績。這些物質具有類似于天然產物的結構和生物活性，但是它們不是完全由生物合成，而是通過化學或非酶催化等方法合成。該文首先介紹了天然產物化學進化策略，然后從化學合成驅動、非酶催化驅動、生物合成中的酶催化驅動、化學和生物合成聯(lián)合驅動這4 個方面，對擬天然產物領域的研究成果進行了全面的整理。最后，文章展望了微生物來源的化學活潑中間體（產物）參與的擬天然產物研究，將為挖掘微生物的代謝潛能及其生態(tài)功能提供重要信息和元器件。

4 展望

化學、生物技術、生物信息學及AI 等技術的發(fā)展正在顯著影響天然產物研究的方向。本期4 篇綜述介紹了4 種天然產物發(fā)現(xiàn)策略，都體現(xiàn)了對新技術的綜合應用及對天然產物生物活性的重視。其中讓人印象深刻的是生物信息學及AI 愈發(fā)突出的作用。利用生物信息學技術，研究人員可以更系統(tǒng)和全面地研究天然產物。通過分析大量的基因信息數(shù)據(jù)，可以確定產生天然產物的基因，預測這些化合物的結構和功能。利用這些方法已經發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的新型天然產物，如抗癌藥物和抗生素。同時，AI 也正在改變天然產物研究領域，利用機器學習算法分析大量數(shù)據(jù)，包括化學結構和生物活性，可以預測哪些天然產物具有研究和應用前景。這種方法可以顯著縮短發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)天然產物所需的時間并降低研發(fā)成本，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有重要生物活性的新化合物比以往任何時候都更快、更高效，這在迫切需要各種疾病治療藥物的全球健康背景下尤為重要。