穆妮熱·阿塔吾拉 郭艷英

Gitelman綜合征(gitelman syndrome, GS)是常見的遺傳性腎小管疾病之一,發(fā)生率為(1～10)/4萬,目前報道提示該疾病在亞洲人群中發(fā)生率更高,是腎單位遠曲小管重吸收NaCl障礙從而引起的原發(fā)性低鉀性失鹽性腎小管疾病,該疾病多表現為正常或偏低的血壓,腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活以及低氯性堿中毒、低血鉀、低血鎂和低尿鈣等臨床特征[1]。

GS的并發(fā)癥包括糖代謝異常、生長發(fā)育與骨關節(jié)改變、其他腎小管疾病、高血壓、甲狀腺疾病;合并癥包括原發(fā)性醛固酮增多癥、干燥綜合征、癲癇等疾病。國內外目前有一些文獻以病例報道形式報告了這些相關并發(fā)癥及常見合并癥的個例,但缺乏對GS相關并發(fā)癥及常見合并癥的病因及診治的系統闡述,本文就GS目前文獻中出現的相關并發(fā)癥及常見合并癥及最新診治進展做進一步闡述。

一、糖代謝異常

GS患者的糖代謝異常包括空腹血糖升高、糖耐量異常和發(fā)生2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)。有報道統計47.8%的中國GS患者糖代謝異常,其中19.4%患有T2DM[2]。Blanchard等[3]研究對GS患者、雜合子攜帶者及非攜帶者進行互相對比研究發(fā)現,GS患者較正常人及雜合子攜帶者而言更容易發(fā)生T2DM,且GS患者的空腹血糖濃度明顯高于非攜帶者和雜合子攜帶者,并且胰島素抵抗標志物水平也遠遠高于其他二者,還有其體重指數的增加是非攜帶者和雜合子攜帶者的3倍,這提示GS患者較容易發(fā)生糖代謝的異常。目前T2DM和GS之間的確切分子機制研究還不是很透徹,部分報道稱對噻嗪敏感的氯化鈉協同轉運體蛋白的功能障礙及大量深層內含子的突變可能是患者胰島素抵抗導致患者從慢性高血糖狀態(tài)轉為糖尿病的重要原因之一[4]。

GS和T2DM相互影響,有研究指出GS導致的長期低鉀血癥、低鎂血癥和高醛固酮血癥都與胰島素分泌異常有關,長時間補鉀及補鎂可改善GS患者的葡萄糖代謝[5]。這些電解質的改變可能導致了葡萄糖的運輸障礙、胰島素受體的信號接收缺陷及胰島素的分泌受損,但更多具體的機制并沒有進一步闡述。在上述研究中也提到,伴有嚴重低鎂血癥的GS患者的胰島素抵抗指數高于非攜帶者和雜合子攜帶者,而且無論是否存在嚴重的低鉀血癥,體重指數都有升高的趨勢,這表明鎂缺乏是GS胰島素抵抗的重要因素,低鎂血癥通過降低胰島素受體水平上的酪氨酸激酶活性,并使β細胞中的K+-ATP和L型鈣通道失調,導致胰島素分泌減少[5]。

有研究證明了攜帶SLC12A3突變的GS患者出現糖代謝異常在發(fā)病10年以后,但是早期糖耐量試驗和定期血糖監(jiān)測仍然是必要的,攜帶SLC12A3突變的GS患者及其家屬應定期監(jiān)測葡萄糖耐量及血糖水平,且做到控制飲食來達到控制體重的目的,控制血鉀、血鎂水平,防止糖耐量受損[3, 5]。

二、生長發(fā)育與骨關節(jié)改變

兒童時期發(fā)病的GS患者可表現為身材矮小。國內1項針對9例GS兒童的研究提示,在這些患兒中,有6例表現為骨骼的畸形,有2例表現出身材矮小,GS患兒的年齡越小,生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率越高[6]。Fujimura 等[7]報道185例基因診斷的GS患者16.3%身材矮小,其中10例存在生長激素缺乏。GS表現為低尿鈣,國外1例GS患者合并有成骨不全,此患者同時攜帶COL1A1和SLC12A3基因突變,SLC12A3基因突變會導致COL1A1肽翻譯的提前終止,導致嚴重的骨形成缺陷和生長障礙,這也提示在2種基因突變導致的遺傳性疾病中,可能會出現相互影響,從而發(fā)生更嚴重的表型改變[8]。而在成年后發(fā)病的GS患者中研究表明,GS組的骨密度、骨幾何學及骨顯微組織等參數均優(yōu)于同性別的健康人,其特點是體積骨密度增高,骨橫斷面面積減小,骨顯微組織結構最優(yōu),氯化鈉協同轉運體蛋白的失活可以促進骨組織的進一步分化和骨礦的沉淀,這一看法已得到了國際上的證實[9,10]。

GS患者還可能發(fā)生骨關節(jié)炎,原因包括鈣離子的排泄降低,導致軟骨鈣質沉積,在急性骨關節(jié)炎中,可使用非甾體類抗炎藥或小劑量秋水仙堿對癥治療,而且,鎂是許多焦磷酸鹽的輔酶,在低鎂狀態(tài)下,會出現焦磷酸鈣的溶解性下降,在關節(jié)處堆積,造成軟骨鈣化。因此,補充鎂鹽可以防止或減輕焦磷酸鹽沉淀癥的發(fā)生;經補鉀、鎂類藥物等藥物后,GS伴有骨性關節(jié)炎的患者癥狀改善[11]。在兒童體格矮小、低血鉀的情況下,要及時進行GS篩查,采取適當的措施,給予適當的補充鉀、補鎂等措施,避免發(fā)生更嚴重的并發(fā)癥。

三、腎臟疾病

GS可導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活,長期發(fā)生低血容量及低血鉀,容易導致腎臟纖維化及腎小管的慢性損傷;但GS的臨床癥狀和腎臟病變在總體上是輕微和良性的,長期低鉀導致的嚴重的腎功能不全是極其罕見的。有GS患者的腎功能不全表現為反復嘔吐,嘔吐引起的血容量耗竭,加上潛在的腎小管的慢性損傷,使腎衰竭加速,導致急性腎損傷和慢性腎功能不全。更應該警惕的是患者沒有表現出明顯的臨床表現,在發(fā)現時已經是腎衰竭狀態(tài)[12]。

GS的腎損害通?？杀憩F為遠端腎小管性酸中毒,目前的研究結果并未提示遠端腎小管性酸中毒與基因突變及位點的相關性,腎小管性酸中毒的臨床表型因患者而異,一般包括慢性代謝性酸中毒、低鉀血癥、堿性尿、腎鈣沉著癥和腎結石等,目前報道提示腎結石和蛋白尿在GS患者中的發(fā)生概率很低,在出現蛋白尿的GS中應該積極行腎穿刺,明確是否有糖尿病腎病、高血壓腎損害及原發(fā)性腎病等病變[13～15]。

GS患者的腎功能不全可在透析治療后得以緩解[16]。控制好的GS患者還可以成為捐贈腎的供體,只要對GS患者的鉀和鎂水平進行監(jiān)測和適當隨訪管理,GS的臨床癥狀就能得到有效的控制,截至目前全世界范圍內報道有5例成為腎移植供體的GS患者[17～20]。

四、心血管損害

正常人群中,長期激活的腎素-血管緊張素-醛固酮體系可能導致高血壓和靶器官損傷,但是 GS患者的血壓正?；蚱?它與AngⅡ、RhoA/Rho激酶途徑和NO的長期作用有關;GS組中醛固酮水平增高,而當高鹽攝入時,醛固酮對左心室壁增厚及間質纖維化有明顯的影響[21];部分患者可能有血壓升高的表現,這可能提示GS合并高血壓病。血壓升高、腎素和醛固酮的降低均不能排除GS的發(fā)生,要根據相關檢查排除GS是否同時存在多種疾病,同時要進行遺傳學檢查以明確 GS并發(fā)高血壓的可能[22]。高血壓在我國人口中的發(fā)生率很高,目前已有文獻報道GS與高血壓的關系,GS患者合并高血壓在臨床上發(fā)生的可能性較大,高血壓與GS患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統的持續(xù)性活化有關。一種有關GS與Bartter綜合征的機制的探討表明p63Rhogef參與了AngⅡ的RhoA/Rho激酶的信號轉導途徑,在GS患者心血管疾病的發(fā)展中起著重要的角色,并引起了血管的緊縮和重塑,這有可能成為今后治療GS合并高血壓患者的靶點[23]。

五、甲狀腺疾病

GS伴有甲狀腺病變的案例研究較少,當前可查到的GS合并的甲狀腺疾病有自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD),主要是亞洲成人患者。亞洲地區(qū)AITD及GS發(fā)生率明顯高于歐洲,即使是妊娠女性也有報道[24]。1例2歲GS患者合并AITD,其遺傳學檢查結果表明SLC12A3基因發(fā)生了1種復合變異,同時有c.1077C>G(p.N359K)和c.1567G>A突變[25]。在成人 AITD患者中,以彌漫性甲狀腺腫為主,也有少量慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者,彌漫性甲狀腺腫和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的患者都發(fā)生了低血鉀性周期性麻痹[26]。

AITD是一種由自身免疫引起的一種遺傳疾病,引起AITD的基因主要有兩類,一類為HLA、CTLA-4、蛋白酪氨酸磷酸酶、PTPN22基因、CD40、CD25、FCRL3基因,另一類為TSHR和TG;然而,沒有研究表明這些基因與導致GS的SLC12A3基因之間存在相關性。在AITD合并GS的發(fā)病機制上,目前發(fā)現碘和鎂的代謝密切相關,長期高攝入鎂可能會導致甲狀腺功能異常。也有研究提示,SLC12A3 基因中核苷酸 c.1456 G>A 的突變可能影響甲狀腺功能,也需要開展進一步的研究來探索潛在的分子機制[27]。這些研究均提示,臨床上有甲狀腺疾病和持續(xù)性低鉀血癥的患者應考慮GS的可能性。

目前提出的觀點認為AITD可能是GS發(fā)生的原因,GS是AITD導致的獲得性疾病,但也不排除GS長期低鉀會導致甲狀腺疾病,以上均說明腎臟在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。在甲狀腺疾病合并GS的患者隨訪中,患者在接受甲狀腺功能亢進治療后,GS未充分緩解,低血鉀癥仍持續(xù)存在。

綜上所述,GS還可合并原發(fā)性醛固酮增多癥、干燥綜合征、橫紋肌溶解、癲癇、甚至心律失常等疾病。GS的并發(fā)癥及合并癥是復雜多樣的,而且GS的發(fā)生、發(fā)展往往與多種并發(fā)癥共存,并發(fā)癥及合并癥對GS的生存和預后具有重要的臨床意義。雖然GS被認為是一種良性小管病變,GS在成年人群中癥狀隱匿、發(fā)病年齡較晚,不受重視,但GS與生活質量的顯著下降有關。目前,GS眾多并發(fā)癥的發(fā)病機制、臨床病理生理及治療方面的研究仍然欠缺,GS的相關并發(fā)癥及合并癥也只是通過病例報道的形式展現,可能與GS的發(fā)生率低相關,目前仍需開展大規(guī)模、高質量的研究予以進一步證實。