馬素霞 馬海燕 王艷 王勇

476100 商丘市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

既往研究提示,睡眠收縮壓和非杓形血壓,與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)系最密切[1-3]。異常的晝夜節(jié)律血壓模式是糖尿病和一般人群心血管事件的危險(xiǎn)因素。夜間收縮壓(nighttime systolic blood pressure,nSBP)非杓型下降(下降<日間收縮壓值的10%)在1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中較為常見,并與頑固性高血壓、高血壓介導(dǎo)的靶器官損傷、內(nèi)皮功能障礙和頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[4]。在一般人群中,異常的晝夜節(jié)律血壓模式是心血管事件的危險(xiǎn)因素[5]。但是,其對(duì)老年糖尿病患者的長(zhǎng)期心腎血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的相關(guān)研究仍較少[6]。本研究連續(xù)納入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民醫(yī)院收治的829例老年T2DM患者,分析不同血壓類型對(duì)隨訪3年發(fā)生心腎血管事件的影響,并分析影響心腎血管事件的因素,以期為相關(guān)問題提供證據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性隊(duì)列研究。連續(xù)納入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民醫(yī)院收治的829例老年T2DM患者,根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)情況分為三組:杓型血壓組(417例)、非杓型血壓組(304例)和反杓型血壓組(108例)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～80歲,男女不限;(2)根據(jù)《中國(guó)老年糖尿病診療指南(2021年版)》診斷老年糖尿病,診斷依據(jù)包括典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降)加上隨機(jī)靜脈血葡萄糖≥11.1 mmol/L;或加上空腹靜脈血葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h靜脈血葡萄糖≥11.1 mmol/L。無糖尿病典型癥狀者,需改日復(fù)查[7];(3)有完整的24 h ABPM監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù);(4)臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整,無缺失;(5)知情同意,并配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院前12個(gè)月內(nèi)發(fā)生心腦血管事件,包括心肌梗死、卒中和急性心力衰竭;(2)合并主動(dòng)脈夾層、肺栓塞等;(3)有嚴(yán)重肺、肝、腎功能衰竭;(4)有嚴(yán)重感染者;(5)有惡性腫瘤等,預(yù)期存活期少于12個(gè)月;(6)臨床資料不完整。本研究得到患者或監(jiān)護(hù)人的知情同意,得到我院的倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理號(hào):HS2021005)。

1.2 方法

收集并整理患者的一般情況(年齡、性別、身高、體重、吸煙)、病史(糖尿病病程、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、腦卒中、心房顫動(dòng))、入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室血生化檢查結(jié)果、24 h ABPM結(jié)果、超聲心動(dòng)圖和治療藥物。

1.3 24 h ABPM

選用ABPM-05動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)美林醫(yī)療公司)。 受試者取左上臂佩戴血壓測(cè)量袖帶,行24 h晝夜動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。白天(7∶00～22∶00)記錄間隔時(shí)間為20 min,夜間(22∶01～6∶59)為30 min。24 h有效監(jiān)測(cè)次數(shù)≥全部監(jiān)測(cè)次數(shù)的90%為有效。每次測(cè)量時(shí)袖帶充氣≤270 mmHg,且袖帶的最大充氣壓力不超過被測(cè)者本身收縮壓5 mmHg,首次測(cè)量時(shí)如果偽跡較多應(yīng)再次測(cè)量。若受試者無效測(cè)壓次數(shù)>20%,則重新開始測(cè)量?；颊弑苊鈩×一顒?dòng),手臂放松垂直。所有受試者觀察并記錄24 h SBP、24 h平均舒張壓(diastolic BP,DBP)、nSBP、夜間平均舒張壓(nighttime DBP,nDBP)、白天平均收縮壓(daytime SBP,dSBP)、白天平均舒張壓(daytime DBP,dDBP)。較dSBP,nSBP下降≥10%定義為杓型血壓,nSBP下降<10%定義為非杓型血壓,nSBP的任何增加定義為反杓型血壓。24 h ABPM的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為24 h血壓≥130/80 mmHg、白天血壓≥135/85 mmHg或夜間血壓≥120/70 mmHg[8]。

1.4 研究終點(diǎn)和隨訪

由我科受過專門培訓(xùn)的醫(yī)師在隨訪門診進(jìn)行3年的隨訪。其他隨訪方式包括電話、微信公眾號(hào)。參考REWIND研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)是心腎血管事件,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、大量蛋白尿、腎功能持續(xù)下降和需要持續(xù)腎臟替代治療的復(fù)合終點(diǎn)[9]。其中,大量蛋白尿定義為尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g,腎功能持續(xù)下降定義為估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)較基線下降≥40%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料比較

829例老年T2DM患者,女性448例(54.0%),平均年齡為(67.9±6.8)歲。三組的年齡、女性比例、吸煙、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動(dòng)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、白蛋白肌酐比、相對(duì)室壁厚度、左室質(zhì)量指數(shù)和鈣通道阻滯劑的應(yīng)用率等均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表現(xiàn)為反杓型血壓組患者的年齡更大、女性更多、吸煙比例更高,更多合并高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中和心房顫動(dòng),空腹血糖、糖化血紅蛋白和白蛋白/肌酐比的水平更高,相對(duì)室壁厚度和左室質(zhì)量指數(shù)更高,應(yīng)用鈣通道拮抗劑的患者更多(均為P<0.05)。但三組間的其他臨床資料相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 三組患者的臨床資料比較

2.2 24 h ABPM結(jié)果比較

如表2所示,24 h ABPM結(jié)果提示,三組的24 h SBP、dDBP、nSBP和nDBP均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P<0.05),表現(xiàn)為反杓型血壓組患者的dSBP降低,而nSBP和nDBP均明顯升高(均為P<0.05)。其他血壓水平三組間相似,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表2 三組患者的24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

2.3 隨訪結(jié)果比較

如表3所示,中位隨訪32個(gè)月,共有82例心腎血管事件,包括10例心血管死亡,27例非致死性心肌梗死,13例非致死性卒中,19例大量蛋白尿,6例腎功能持續(xù)下降,5例需要腎臟替代治療。最終發(fā)現(xiàn),三組間的總體心腎血管事件有顯著差別(6.71%比10.20%比21.30%),特別是非致死性心肌梗死(2.16%比3.29%比7.40%),表現(xiàn)為反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死(7.40%,3.29%比2.16%,分別為HR=2.837,95%CI:1.409～5.712,P=0.004;HR=1.442,95%CI:1.055～1.971,P=0.022)和心腎血管事件(圖1)(21.30%,10.20%比6.71%,分別為HR=2.342,95%CI:1.163～4.716,P=0.017;HR=1.284,95%CI:1.012～1.629,P=0.040)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于杓型血壓組。其他事件三組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P>0.05)。

圖1 三組患者的隨訪心腎血管事件發(fā)生情況比較

表3 三組患者的隨訪心腎血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 Cox回歸分析結(jié)果

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡、女性比例、吸煙、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動(dòng)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血沉、尿白蛋白/肌酐比、eGFR、舒張末期內(nèi)徑、相對(duì)室壁厚度、左室質(zhì)量指數(shù)、24 h SBP、dDBP、nSBP、nDBP、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、鈣通道阻滯劑和血壓類型均與老年T2DM患者隨訪發(fā)生心腎血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(均為P<0.05)(表4)。

表4 單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡(HR=1.152)、女性(HR=1.146)、吸煙(HR=1.437)、高血壓(HR=1.519)、陳舊心肌梗死(HR=1.413)、既往卒中(HR=1.462)、心房顫動(dòng)(HR=1.129)、糖化血紅蛋白(HR=1.263)、尿白蛋白/肌酐比(HR=1.269)、左室質(zhì)量指數(shù)(HR=1.147)、nSBP(HR=1.219)、nDBP(HR=1.106)和ACEI(HR=0.862)均為老年T2DM患者隨訪發(fā)生心腎血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。此外,血壓類型也與心腎血管事件顯著相關(guān),其中,反杓型血壓與心腎血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)(HR=2.337),其次為非杓型血壓(HR=1.519)。

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn):(1)發(fā)生率:老年T2DM患者中,杓型血壓占50.3%(417/829),非杓型血壓占36.7%(304/829),反杓型血壓占13.0%(108/829);(2)基線資料:反杓型血壓組患者的年齡更大、女性更多、吸煙比例更高,更多合并高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中和心房顫動(dòng),空腹血糖、糖化血紅蛋白和白蛋白肌酐比的水平更高,相對(duì)室壁厚度和左室質(zhì)量指數(shù)更高,應(yīng)用鈣通道拮抗劑的患者更多;(3)預(yù)后:中位隨訪32個(gè)月,共有82例心腎血管事件,反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死和心腎血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于杓型血壓組;(4)相關(guān)因素:年齡、女性、吸煙、高血壓、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動(dòng)、糖化血紅蛋白、尿白蛋白/肌酐比、左室質(zhì)量指數(shù)、nSBP、nDBP、非杓型血壓、反杓型血壓和ACEI均為老年T2DM患者隨訪發(fā)生心腎血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素。因此,在臨床中,需要重視老年T2DM患者中合并非杓型血壓和反杓型血壓患者的發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠時(shí)非杓型血壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加明顯相關(guān)。多項(xiàng)研究表明,在預(yù)測(cè)心血管事件方面,夜間血壓比日間血壓和24 h平均血壓更準(zhǔn)確[10]。睡眠時(shí)非杓型血壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),不僅可見于高血壓患者,也見于血壓正常人群[11]。Hygia研究發(fā)現(xiàn),不論是否給予降壓治療,睡眠血壓均是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。近期的另一項(xiàng)研究中,納入了349例門診糖尿病患者,其中52%為女性,平均年齡為(57.1±11.9)歲,81.4%為T2DM和18.6%為T1DM。根據(jù)24 h ABPM分為杓型血壓、非杓型血壓和反杓型血壓三組,隨訪21年,共有136例(39%)死亡。與杓狀血壓者相比,非杓狀血壓者和反杓狀血壓者的慢性腎臟病、心臟自主神經(jīng)病變和體位性低血壓的患病率逐年升高。校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后,反杓狀血壓者平均總生存率降低13.4%,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍[13]。由此可見,在糖尿病患者中,反杓狀血壓與較高的慢性腎臟病、心臟自主神經(jīng)病變患病率相關(guān),并使調(diào)整后的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上。與既往研究類似,我們納入829例老年T2DM患者,隨訪3年,發(fā)現(xiàn)反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死和心腎血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于杓型血壓組。與既往研究不同,雖然我們的研究隨訪時(shí)間短(3年),但均納入老年T2DM患者,年齡大,糖尿病病程較長(zhǎng),合并癥較多,故導(dǎo)致心腎血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[14-15]。

睡前服藥可較好地控制夜間血壓,獲得較高比例的杓形血壓,從而降低了心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前也有相當(dāng)多的臨床試驗(yàn)證實(shí),當(dāng)睡前服用長(zhǎng)效降壓藥物或者聯(lián)合降壓藥物時(shí),睡眠時(shí)間血壓降低更明顯,且不良反應(yīng)減少[16]。Syst-Eur試驗(yàn)納入4 695例診室血壓診斷為收縮期高血壓的老年人,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,夜間服用尼群地平治療2年后,卒中減少了42%,心血管病死亡率降低了27%[17]。采用幾乎相同方案的Syst-China試驗(yàn)包括2 394例老年患者,隨訪3年,夜間尼群地平治療可使卒中減少38%,總死亡率減少39%,心血管疾病死亡率減少39%[18]。HOPE研究也發(fā)現(xiàn),睡前服用雷米普利可顯著降低心血管病死亡、心肌梗死和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。MAPEC研究是第一個(gè)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)試驗(yàn),旨在專門驗(yàn)證睡前降壓治療比常規(guī)日間降壓能更好地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡前服用≥1種降壓藥物的患者,在中位隨訪5.6年后,平均睡眠血壓顯著降低,非杓形血壓的患病率較低,心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[19]。薈萃分析和MAPEC研究均證實(shí),睡前服用≥1種常規(guī)降壓藥物,尤其是ACEI和ARB類藥物,與日間服用降壓藥物相比,顯著改善睡眠血壓控制,顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。安全性良好[19]。但是,近期發(fā)表的TIME研究并未顯示出睡前服藥的臨床獲益。該研究納入21 104例高血壓患者,分為睡前服藥組(10 503例)和早晨服藥組(10 601例),中位隨訪5.2年,發(fā)現(xiàn)兩組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)類似(HR=0.95,95%CI:0.83～1.10)[20]。因此,還需要更多研究評(píng)估分析睡前服用降壓藥的獲益人群。

本研究有一些局限性。為單中心研究,樣本量有限,兩組的基線資料不匹配,隨訪時(shí)間短,沒有多次動(dòng)態(tài)評(píng)估血壓。總之,反杓型血壓和非杓型血壓可能會(huì)顯著增加老年T2DM患者發(fā)生心腎血管事件、特別是非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn),睡前服藥有可能降低此類患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但需要更多大樣本的研究來進(jìn)一步證實(shí)[21-23]。

利益沖突:無