袁永麗　宋永民　馮曉毅　郭學(xué)平

摘 要：通過人體試食試驗(yàn)，探討透明質(zhì)酸鈉氨糖片對關(guān)節(jié)炎患者的疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)活動困難等骨關(guān)節(jié)問題的治療效果。選取50例關(guān)節(jié)炎患者作為受試者，每日口服4片透明質(zhì)酸鈉氨糖片，觀察試食前后西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)得分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試食組在服用4周后，與試食前相比，WOMAC總評分以及疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能分?jǐn)?shù)均顯著下降，其中，疼痛評分下降得最明顯。由此可知，口服透明質(zhì)酸鈉氨糖片緩解關(guān)節(jié)炎的臨床療效較好，可改善患者身體狀況及關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛癥狀，且具有良好的安全性。

關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)炎；人體試食試驗(yàn)；透明質(zhì)酸鈉；氨糖

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種以疼痛、關(guān)節(jié)軟骨退行性變化、關(guān)節(jié)僵硬為主要癥狀的常見疾病，嚴(yán)重影響人體的機(jī)能，尤其在老年人中普遍發(fā)生。隨著社會老齡化的加劇，如何治療骨關(guān)節(jié)炎，減輕患者的疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)腫脹等病癥，是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。治療骨關(guān)節(jié)炎的口服藥物主要有傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥、非甾類抗炎藥等。這類藥物雖能起到短暫的疼痛緩解作用，但副作用大，且不能延緩病情的發(fā)展，尤其對患有基礎(chǔ)疾病的老年患者而言風(fēng)險(xiǎn)更大。

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制包括軟骨分解代謝和合成代謝以及滑膜、軟骨下骨和肌腱等其他組織的一系列變化[1-3]。本研究以透明質(zhì)酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白作為組合物的形式制備普通食品，通過人體試食試驗(yàn)探究其對關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)功能的輔助改善作用。透明質(zhì)酸鈉是透明質(zhì)酸（Hyaluronate，HA）中糖醛酸的羧基解離后與鈉離子結(jié)合生成的更穩(wěn)定的鈉鹽，可應(yīng)用于普通食品中。HA廣泛存在于關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滑膜液中，能與蛋白多糖分子結(jié)合，抑制炎癥因子，提供關(guān)節(jié)潤滑功能，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、緩解疼痛[4]。氨基葡萄糖被用于改善人類關(guān)節(jié)炎已經(jīng)有超過30年的歷史[5]。氨基葡萄糖鹽酸鹽簡稱氨糖，能促進(jìn)蛋白多糖的合成，抑制軟骨降解酶的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，發(fā)揮抗炎和維持關(guān)節(jié)軟骨正常結(jié)構(gòu)的作用[6-7]。除了以上作用，氨基葡萄糖還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化以及鈣化，對骨質(zhì)疏松也有一定的治療效果[8]。在緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀方面，硫酸軟骨素常與氨基葡萄糖聯(lián)合使用，起到1+1大于2的作用[9]。另有動物研究表明，添加天然Ⅱ型膠原蛋白可以更好地延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[10-11]。

因此，本研究以透明質(zhì)酸鈉氨糖片為研究對象，以普通食品為樣品，擬通過人體試食試驗(yàn)來評價(jià)其改善關(guān)節(jié)炎的效果。

1?材料與方法

1.1? 受試樣品

透明質(zhì)酸鈉氨糖片，樣品規(guī)格為每片880 mg，每片含透明質(zhì)酸鈉70 mg、氨基葡萄糖鹽酸鹽400 mg、硫酸軟骨素50 mg、膠原蛋白28 mg，其余為輔料，用于片劑成型，由華熙生物科技股份有限公司提供。

1.2? 受試者

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)

參考1995年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的膝關(guān)節(jié)OA診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇受試者（4項(xiàng)均需符合）：1個(gè)月以來多數(shù)時(shí)間膝痛；性別不限，年齡在50～70歲；晨僵持續(xù)時(shí)間不超過30 min；活動時(shí)有關(guān)節(jié)摩擦音。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除以下條件人群：（1）對實(shí)驗(yàn)品過敏者或服用對試驗(yàn)有影響藥物者；（2）飲酒過度者；（3）參與其他臨床試驗(yàn)或服用相似作用藥物和保健品者；（4）有重癥肝、腎損傷、心肌梗死病史、肝炎、高度貧血者；（5）易腹瀉或腹痛者；（6）懷孕中或可能懷孕的人群、處于哺乳期的人群。

1.3? 試驗(yàn)方法

1.3.1? 步驟

按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選50例受試者作為試食組，試食組每日口服透明質(zhì)酸鈉氨糖片4片，連續(xù)服用4周，在試驗(yàn)過程中未口服及外用能改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物。

1.3.2? 評價(jià)方法

測試觀察點(diǎn)的評價(jià)根據(jù)西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）評分量表完成。該評分量表從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個(gè)方面（共24個(gè)項(xiàng)目）分別評估患者關(guān)節(jié)癥狀及治療效果，其中，疼痛項(xiàng)目5個(gè)、僵硬項(xiàng)目2個(gè)和涉及日?；顒油瓿衫щy程度的功能項(xiàng)目17個(gè)。WOMAC總分為0～240分，其中，疼痛0～50分、僵硬0～20分、關(guān)節(jié)功能0～170分，分值越高表明關(guān)節(jié)問題越嚴(yán)重。測試點(diǎn)分別是口服前（0周）、口服中（2周）、口服結(jié)束（4周），共3次。

1.3.3? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行方差分析，p＜0.05表示有顯著性差異，p＜0.01表示有極顯著性差異。

2?結(jié)果

2.1? 描述性統(tǒng)計(jì)

按意向處理分析，入選受試者50例，進(jìn)入結(jié)果分析50例，試驗(yàn)過程中無脫落者。50例受試者的基本情況如表1所示。

2.2? 數(shù)據(jù)分析與討論

WOMAC總評分可以反映受試者在疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個(gè)方面的整體關(guān)節(jié)炎癥狀，分值越高表明骨關(guān)節(jié)炎癥狀越嚴(yán)重。圖1為試驗(yàn)期間WOMAC總評分的變化，與未口服相比，口服2周和4周后，WOMAC總評分隨著口服時(shí)間的延長而逐漸降低；口服4周后，總評分為29.22分，較第0周下降了49.60%，證明透明質(zhì)酸鈉氨糖片具有緩解關(guān)節(jié)疼痛、緩解僵硬和提高關(guān)節(jié)功能的作用。其機(jī)制可能為：氨基葡萄糖鹽酸鹽通過維持蛋白聚糖同時(shí)抑制關(guān)節(jié)軟骨中Ⅱ型膠原蛋白的降解和增強(qiáng)Ⅱ型膠原蛋白的合成，從而保護(hù)軟骨的正常結(jié)構(gòu)，提高關(guān)節(jié)功能[1]。透明質(zhì)酸鈉氨糖片中添加的膠原蛋白可以作為一種補(bǔ)充劑，減緩OA引發(fā)的膠原蛋白減少導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨不可逆破壞[12]。另外，硫酸軟骨素能抑制軟骨的降解，且HA能提供減震潤滑、改善病態(tài)關(guān)節(jié)液的作用，從而使受試者的關(guān)節(jié)炎癥狀得到明顯改善。

疼痛是受試者在患有關(guān)節(jié)炎時(shí)最常見的癥狀，其關(guān)節(jié)軟骨損傷導(dǎo)致骨與骨之間摩擦，滑膜受到刺激后產(chǎn)生炎性反應(yīng)，關(guān)節(jié)內(nèi)會產(chǎn)生大量積液，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛。在WOMAC評分中，關(guān)于疼痛方面的評分設(shè)置了5個(gè)項(xiàng)目，圖2為試驗(yàn)期間疼痛分?jǐn)?shù)的變化。在未口服樣品時(shí)，疼痛分?jǐn)?shù)為12.86分，而在口服4周后，疼痛評分降為6.02分，表明透明質(zhì)酸鈉氨糖片具有緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。

患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬時(shí)一般存在一定的活動度，但常伴有疼痛、腫脹、無力等癥狀，關(guān)節(jié)伸展的角度減小，活動會受到一定限制。在WOMAC評分中，關(guān)于僵硬方面的評分設(shè)置了2個(gè)項(xiàng)目，圖3為試驗(yàn)期間僵硬分?jǐn)?shù)的變化，在未口服樣品時(shí)，僵硬分?jǐn)?shù)為4.88分，而在口服4周后，疼痛評分降低為2.50分，表明透明質(zhì)酸鈉氨糖片具有緩解關(guān)節(jié)僵硬的作用。

在WOMAC評分中，關(guān)于關(guān)節(jié)功能評分設(shè)置了17個(gè)涉及日?；顒油瓿衫щy程度的項(xiàng)目。圖4為試驗(yàn)期間關(guān)節(jié)功能分?jǐn)?shù)的變化，在未口服樣品時(shí)，關(guān)節(jié)功能分?jǐn)?shù)為41.20分，而在口服4周后，關(guān)節(jié)功能評分降低為21.20分，表明受試者在服用透明質(zhì)酸鈉氨糖片后，其關(guān)節(jié)功能有所提升，能完成更多的關(guān)節(jié)活動行為。

為了更好地分析受試者在疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個(gè)方面的改善程度，對各項(xiàng)關(guān)節(jié)癥狀的評分下降比例做了數(shù)據(jù)分析。圖5為試驗(yàn)期間各項(xiàng)關(guān)節(jié)癥狀改善程度，2周與4周兩組的評分下降比例存在極顯著差異（p＜0.01），其中，疼痛分?jǐn)?shù)下降得最明顯，在服用2周時(shí)下降率為32.04%，僵硬和關(guān)節(jié)功能分?jǐn)?shù)下降率分別為25.00%和23.25%。在服用4周時(shí)，疼痛分?jǐn)?shù)下降得仍最明顯，為53.19%。由此可見，口服透明質(zhì)酸鈉氨糖片對關(guān)節(jié)炎癥狀起到了改善作用，特別是對疼痛有特別明顯的緩解作用。這可能與樣品添加的高含量透明質(zhì)酸鈉有密切聯(lián)系，多篇文獻(xiàn)證實(shí)HA能減緩關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀。HA存在于人體內(nèi)的各個(gè)結(jié)締組織和器官中，且在關(guān)節(jié)滑液中的質(zhì)量濃度最高，為3～4 mg/mL[13]。HA能在關(guān)節(jié)處積累，這在一項(xiàng)研究中得到了證實(shí)：大鼠和狗口服HA后，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記的HA可以在關(guān)節(jié)處積累[14]。隨著年齡的增加，尤其是老年人，體內(nèi)的內(nèi)源性HA含量和相對分子質(zhì)量會有所降低，進(jìn)而降低滑膜液黏彈性，引起炎癥。關(guān)節(jié)疼痛主要是由關(guān)節(jié)的炎癥因子引起的，如IL-1、TNF-α等，會對軟骨組織造成損傷，導(dǎo)致滑膜細(xì)胞受損，HA的合成功能也會下降，引起軟骨基質(zhì)的分解。受試者在口服透明質(zhì)酸鈉氨糖片一段時(shí)間后，其中的HA在關(guān)節(jié)處積累，提供關(guān)節(jié)潤滑功能，同時(shí)降低血清中IL-1、TNF-α等指標(biāo)的含量，抑制炎癥因子，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛[10-11]。另外，透明質(zhì)酸鈉氨糖片中的氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素和膠原蛋白與透明質(zhì)酸鈉相輔相成，共同發(fā)揮著緩解關(guān)節(jié)炎癥的作用。

2.3? 不良事件和副反應(yīng)

所有受試者在4周的試食試驗(yàn)中未發(fā)生不良事件和副反應(yīng)。

3?結(jié)論

透明質(zhì)酸鈉氨糖片以透明質(zhì)酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白為主要原料，氨基葡萄糖鹽酸鹽是人和動物肌腱及韌帶中的必需物質(zhì)，能改善和延緩骨性關(guān)節(jié)炎，經(jīng)機(jī)體吸收后可以提供關(guān)節(jié)柔韌性。同時(shí)，硫酸軟骨素與氨基葡萄糖鹽酸鹽配合使用可刺激軟骨再生，具有抑制炎癥因子的功效。透明質(zhì)酸作為骨與軟骨生長必需的物質(zhì)，可提供潤滑作用，減少關(guān)節(jié)間的摩擦，而膠原蛋白能刺激軟骨細(xì)胞合成膠原蛋白，保護(hù)軟骨組織，對骨關(guān)節(jié)炎以及老年骨質(zhì)疏松都有良好的預(yù)防與改善作用。

受試者服用透明質(zhì)酸鈉氨糖片4周后，WOMAC總評分以及疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能各項(xiàng)分?jǐn)?shù)均顯著下降，WOMAC總評分較第0周下降了49.60%，表明該透明質(zhì)酸鈉氨糖片具有緩解疼痛和僵硬以及提升關(guān)節(jié)活動功能的效果。其中，對疼痛的緩解效果最顯著，在服用2周后疼痛評分下降率為32.04%，在服用4周后下降率為53.19%。綜上所述，透明質(zhì)酸鈉氨糖片對緩解患者的關(guān)節(jié)炎癥狀具有良好的功效和安全性，因此，透明質(zhì)酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白組合物形式的產(chǎn)品在緩解關(guān)節(jié)炎方面具有良好的發(fā)展前景。

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