覃德龍,陳家璐,唐玥,湯朝暉,全志偉
(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科,上海 200092)
肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的人類第二大常見肝臟惡性腫瘤,約占原發(fā)性肝癌的10%~15%,近年來在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率和病死率都呈明顯上升趨勢[1-2]。iCCA發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速,早期臨床癥狀不明顯且缺乏特異性,很快便會進(jìn)展至晚期階段,表現(xiàn)出顯著的周圍臟器、血管、神經(jīng)侵犯特性,并且在較早期就易發(fā)生外周轉(zhuǎn)移,患者極易錯過最佳的手術(shù)治療時間窗,預(yù)后往往很差[3-4]。如何走出iCCA病死率高、生存期短、疾病預(yù)后差的臨床困境,是擺在全世界肝膽外科醫(yī)生面前的一道難題。
歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver,EASL)及國際肝癌協(xié)會(International Liver Cancer Association,ILCA)是世界著名的肝病領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)組織,一直致力于提高iCCA的診療水平。早在2014年,EASL-ILCA首次發(fā)布《肝內(nèi)膽管癌的診斷和治療指南》[5](簡稱舊版指南)。近年來,iCCA相關(guān)研究取得了令人樂觀的進(jìn)展,例如進(jìn)一步加深對iCCA病理生物學(xué)理解、確定了一系列有樂觀藥物開發(fā)前景的分子靶點等。出于對認(rèn)識的更新以及澄清臨床管理各個方面的需要,2020年EASL-ILCA理事會聯(lián)合委托國際專家小組起草了最新版本的《肝內(nèi)膽管癌治療臨床實踐指南》[6](簡稱新版指南)。為幫助促進(jìn)我國肝膽外科同道對新版指南的認(rèn)識以及對國內(nèi)外iCCA臨床診療最新進(jìn)展的了解,本文對新版指南的更新要點進(jìn)行詳細(xì)解讀,并結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有iCCA指南的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行比較和討論,以資參考。
與舊版指南順序遞進(jìn)的闡述方式不同,新版指南采取全新的“提出問題—回答問題—討論問題”問題導(dǎo)向式文章架構(gòu),精準(zhǔn)聚焦iCCA領(lǐng)域亟待回答的關(guān)鍵臨床問題,尤其是舊版指南未包括的或需要根據(jù)最近的科學(xué)進(jìn)展加以更新的問題,并通過提出與關(guān)鍵問題所對應(yīng)的推薦意見,在分類、風(fēng)險因素、診斷、分期及治療等幾個方面對iCCA的臨床診療指導(dǎo)意見進(jìn)行了大幅更新。新版指南旨在指導(dǎo)參與iCCA患者診療的全科醫(yī)師和專業(yè)臨床醫(yī)師采用循證方法來管理iCCA的診斷、預(yù)后和治療(表1)。
表1 新版指南更新要點匯總Table 1 Summary of updated points in the new guidelines
新版指南的制定過程中成立了專家組和Delphi小組。專家組由與iCCA相關(guān)的各領(lǐng)域?qū)<覍W(xué)者廣泛地組成,負(fù)責(zé)確定指南所要解決的關(guān)鍵臨床問題以及提出相應(yīng)的推薦意見(最終均須取得專家組內(nèi)75%以上的同意)。每個關(guān)鍵問題的提出都遵循詳細(xì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腜ICO[人群(population)/問題(problem)、干預(yù)(intervention)、比較(comparison)和結(jié)果(outcome)]路徑。Delphi小組由34名性別平衡、有地域代表性和能力出眾的醫(yī)生以及1名患者代表組成,負(fù)責(zé)對專家小組所提交的問題及推薦意見進(jìn)行投票。根據(jù)其投票結(jié)果判定該推薦意見的共識強度:投票一致度>95%為強共識,一致度>75%~95%為共識,一致度>50%~75%為多數(shù)同意,一致度<50%為無共識。指南采用的證據(jù)水平(level of evidence,LoE)和推薦強度評價方法見表2-3。
表2 基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)水平(改編自牛津2011年證據(jù)水平)Table 2 Level of evidence based on Oxford Centre for Evidence-based Medicine (adapted from Oxford 2011 Level of Evidence)
表3 推薦等級Table 3 Recommendation grade
值得注意的是,由于新版指南是以解決關(guān)鍵臨床問題為導(dǎo)向,因此新版指南在內(nèi)容上不像舊版指南那樣涵蓋到iCCA相關(guān)的所有方面,而是集中在與這些關(guān)鍵臨床問題相關(guān)的部分。因此,對于新版指南中未提及的內(nèi)容,本文暫不予討論。
iCCA宏觀上可分為四個亞型:腫塊形成型(mass-forming,MF;呈結(jié)節(jié)狀)、導(dǎo)管周圍浸潤型(periductal-infiltrating,PI;沿膽管浸潤)、腫塊形成+導(dǎo)管周圍浸潤型(MF+PI;沿膽管浸潤的同時向外侵犯形成腫塊)、導(dǎo)管內(nèi)生長型。根據(jù)《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(第5版)》[7],iCCA包括大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型,兩者表現(xiàn)出完全不同的臨床病理特征和突變譜。新版指南建議將iCCA細(xì)分為大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型(LoE 4/5,弱推薦,共識),因為這可能具有基于其預(yù)后和治療意義的臨床應(yīng)用,尤其是考慮到IDH1/2和FGFR2的遺傳改變主要發(fā)生在小導(dǎo)管型中,有著進(jìn)行靶向治療的樂觀前景。此外,考慮到MF+PI亞型常被誤認(rèn)為是MF亞型,新版指南建議iCCA宏觀分類應(yīng)該與病理亞分類相結(jié)合,這樣更可靠(LoE 4,弱推薦,共識)。
歐洲膽管癌研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ,ENS-CCA)共識[4]總結(jié)了iCCA特有的風(fēng)險因素與相對優(yōu)勢比(odds ratio,OR)。新版指南明確建議PSC患者使用無創(chuàng)放射技術(shù)(如超聲、MRCP、CT)進(jìn)行年度監(jiān)測(LoE 4,弱推薦,強共識)。研究[8-10]表明,使用非侵入性工具對iCCA進(jìn)行年度監(jiān)測可有效提高PSC患者的生存率。新版指南進(jìn)一步提出,根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù),對于PSC患者CCA的監(jiān)測,在不同的成像方式中,建議選擇MRI+MRCP,因為它具有最高的診斷準(zhǔn)確性(LoE 4;弱推薦,共識)[11]。此外,新版指南建議肝硬化患者每6個月進(jìn)行1次超聲檢查,因為它可能對早期發(fā)現(xiàn)iCCA有效(LoE 4,弱推薦,共識)[12-13],感染肝吸蟲的患者,每6個月進(jìn)行腹部超聲監(jiān)測(LoE 2,強推薦,強共識),這與患者的病死率降低相關(guān)[14-15]。新版指南認(rèn)為患者教育及預(yù)防宣教可能是改變患者行為以預(yù)防肝吸蟲感染和再感染的有用手段(LoE 4,弱推薦,強共識)[16]。而對于肝內(nèi)膽管結(jié)石而言,鑒于相互矛盾的研究結(jié)果以及已發(fā)表研究的性質(zhì)和低質(zhì)量性(回顧性、觀察性、單中心和僅限于特定地理區(qū)域),新版指南明確指出無法推薦肝切除術(shù)作為預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石患者iCCA的策略(LoE 4,無法提供建議,強共識)。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),新版指南建議僅在特定情況下(即單葉肝結(jié)石、結(jié)石導(dǎo)致肝臟萎縮、狹窄持續(xù)時間超過10年、膽腸吻合史長)才能考慮肝切除術(shù)[17]。
由于現(xiàn)有文獻(xiàn)中缺乏足夠的數(shù)據(jù),對具有iCCA剩余已知危險因素的患者實施監(jiān)測或預(yù)防方案的益處無法進(jìn)行評估。
與傳統(tǒng)觀點一致,新版指南建議必須進(jìn)行腫瘤活檢才足以獲得明確的診斷,它仍然是評估包括成像在內(nèi)的非侵入性工具診斷準(zhǔn)確性的參考金標(biāo)準(zhǔn)[18-19]。盡管證據(jù)質(zhì)量較低,但由于明確診斷具有重要的臨床意義,這一建議還是被提出來(LoE 4,強推薦,強共識)。舊版指南對于轉(zhuǎn)移性肝腫瘤與原發(fā)性iCCA的鑒別是否需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測持謹(jǐn)慎態(tài)度,而新版指南明確免疫組化可以用于鑒別(LoE 4,弱推薦,強共識),尤其是考慮到形態(tài)學(xué)上的解釋在低分化腫瘤的情況下可能不夠或通過細(xì)針活檢獲得的組織樣本有限,并且免疫組化檢查有助于區(qū)分大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型[20-21]。對于最新的分子診斷技術(shù),新版指南建議復(fù)發(fā)風(fēng)險高(如淋巴結(jié)或切緣陽性、血管侵犯或多灶性肝內(nèi)疾?。┑膇CCA患者在診斷時進(jìn)行全面的分子譜分析[實際上是下一代DNA測序(nextgeneration DNA sequencing,NGS)](LoE 5;弱推薦,共識)。分子譜分析技術(shù)在診斷時的臨床應(yīng)用目前存在著爭議,歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南[21]推薦所有CCA患者使用NGS?;卺槍Ψ肿佣x的晚期CCA患者亞群中選擇這些畸變的抑制劑的臨床益處的證據(jù),以及在二線化療有限療效的背景下,多個國家和國際組織指南[22-24]推薦腫瘤分子譜來指導(dǎo)晚期CCA患者的治療決策并且建議在診斷晚期或轉(zhuǎn)移性CCA時進(jìn)行腫瘤分子譜分析。
對于iCCA的分期,新版指南首次明確提出應(yīng)考慮MRI而不是CT掃描(LoE 2,強推薦,共識),在評估iCCA的關(guān)鍵分期系統(tǒng)的時候,MRI對T1B,T2,甚至T3/T4腫瘤的分期優(yōu)于CT[25]。舊版指南認(rèn)為PET掃描作為一種分期方式的作用存在爭議,新版指南對此明確,在分期評估期間,明顯可切除的iCCA患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行FDG-PET掃描,以便識別標(biāo)準(zhǔn)CT掃描或MRI未顯示的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LoE 2,強推薦,共識),兩項系統(tǒng)綜述/Meta分析[26-27]的結(jié)果支持新版指南的這一建議。明顯可切除的iCCA患者應(yīng)在分期評估期間接受內(nèi)鏡超聲細(xì)針穿刺淋巴結(jié)取樣,以確定是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,陽性結(jié)果將改變治療(LoE 2,強推薦,共識)[28]。
1.4.1 手術(shù)治療 iCCA唯一有效的治療方法是根治性切除,不幸的是,大多數(shù)患者由于發(fā)現(xiàn)較晚,就診時常處于進(jìn)展期或晚期,導(dǎo)致無法實現(xiàn)R0切除。根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(the Surveillance Epidemiology and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),在1983—2010年間診斷為iCCA的患者中,只有15%的患者接受了切除[29]。不同的指南和共識聲明[24,30-32]強烈推薦R0手術(shù)切除,因為這比R1/R2切除具有更好的臨床結(jié)果。對于小病變和周圍病變可以進(jìn)行非解剖性或解剖性切除,而對于較大的iCCAs,通常進(jìn)行解剖性肝切除術(shù)[33]。Si等[34]使用傾向評分匹配分析技術(shù)分析了702例連續(xù)患者的數(shù)據(jù),得出結(jié)論:與非解剖切除相比,IB期或無血管侵犯的Ⅱ期iCCA的解剖切除與更好的生存率相關(guān)。術(shù)后肝功能衰竭是延長肝切除術(shù)后最常見的死亡原因,殘肝體積(residual liver volume,RLV)對于避免術(shù)后肝衰竭至關(guān)重要,對于肝臟正常的患者,25%~30%的RLV足以防止術(shù)后肝衰竭,而對于慢性肝病患者,通常需要40%以上的RLV[33]。在RLV不足的情況下,肝內(nèi)門脈支栓塞(portal vein-branch embolization,PVE)是接受右肝切除術(shù)、擴(kuò)大右肝切除術(shù)或其他實質(zhì)切除術(shù)患者防止肝衰竭最常用的手術(shù)。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)也被認(rèn)為是一種誘導(dǎo)殘肝顯著肥大的方法。
與之前的觀點一致,新版指南認(rèn)為不需要常規(guī)地進(jìn)行腹腔鏡分期,但也強調(diào)對于符合多灶性、高CA19-9水平、可疑血管侵犯或懷疑腹膜疾病等情況的iCCA患者,可以進(jìn)行該檢查以明確排除可切除性[32]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃是目前大多數(shù)中心都會選擇的例行步驟,但仍然存在爭議。新版指南推薦局部淋巴結(jié)切除術(shù)作為iCCA肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù),因為它可以正確分期以及得到更好的預(yù)后。有證據(jù)[35]表明充分的淋巴結(jié)切除術(shù)為病理上淋巴結(jié)陽性的cN0患者提供了更好的生存結(jié)果,這進(jìn)一步支持常規(guī)使用充分的淋巴結(jié)切除術(shù)治療cN0 iCCA患者的建議。美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/國際癌癥控制聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)第8版iCCA分期[36]指出,完全淋巴結(jié)分期建議至少取6枚淋巴結(jié)。一項對來自15個中心的603例患者的多機(jī)構(gòu)分析[37]表明,當(dāng)檢查超過6枚淋巴結(jié)時,鑒別力最大,并且對肝動脈共結(jié)的分析信息量很大。
由于術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高且發(fā)生早,多灶性iCCA預(yù)后不佳。AJCC/UICC第8版iCCA分期將伴有肝轉(zhuǎn)移但未累及淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的iCCA歸類為早期疾病,ENS-CCA提出了新的“M1a期”(即肝轉(zhuǎn)移:多發(fā)性肝臟病變,伴或不伴血管侵犯)。因為與其他早期疾病相比,M1a期患者的預(yù)后較差,而與肝外轉(zhuǎn)移患者相比則預(yù)后相對較好[38]。新版指南認(rèn)為,選擇性多灶、單葉iCCA患者可考慮行iCCA切除術(shù)(LoE 4,弱推薦,共識)。但對于是否將其作為首選治療手段,新版指南沒有正面回答,需要更好地比較研究資料支撐進(jìn)一步的結(jié)論。對于下腔靜脈、肝靜脈或門靜脈宏觀血管累及的iCCA患者,沒有足夠的證據(jù)支持考慮切除而不是局部和/或全身治療(LoE 4,無法提供建議,共識)。
1.4.2 輔助治療和新輔助治療 對于技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性但可切除的疾病,新版指南認(rèn)為如果可能實現(xiàn)R1切除,則可以考慮新輔助全身化療(LoE 4,弱推薦,共識)[33,39-42]。在iCCA根治性切除后,強烈推薦6個月的口服氟嘧啶療程(卡培他濱或S-1)(LoE 2,強推薦,強共識)[43-45]。
1.4.3 移植治療 舊版指南不推薦iCCA或混合HCC-iCCA進(jìn)行肝移植,新版指南則認(rèn)為肝硬化背景下出現(xiàn)的早期iCCA (病灶直徑≤3 cm)可以考慮肝移植(LoE 4,弱推薦,共識)[46-47]。另外,新版指南認(rèn)為局部晚期iCCA不應(yīng)在臨床試驗之外進(jìn)行肝移植(LoE 4,弱推薦,共識)[48]。
1.4.4 不可切除疾病的治療 對于狀態(tài)良好的不可切除iCCA患者,新版指南強烈推薦選擇GemCis作為一線化療方案,并強調(diào)在可用的情況下應(yīng)該添加度伐利尤單抗 (LoE 1,強推薦,強共識)[49-53]。該推薦意見獲得了Delphi小組所有成員的一致贊成。而對于功能狀態(tài)受損的iCCA患者,吉西他濱單藥治療或加S-1聯(lián)合治療可提供相當(dāng)?shù)寞熜?,并且不良事件較少(LoE 2,弱推薦,共識)[54-55]。
1.4.5 局部區(qū)域的治療 與舊版指南謹(jǐn)慎的態(tài)度不同,新版指南認(rèn)為經(jīng)動脈手術(shù)(選擇性內(nèi)放射治療、化療栓塞和動脈內(nèi)化療)是可行和安全的,盡管目前尚缺乏有力的研究證據(jù),但對于某些不可切除的疾病患者可能是一種合理的選擇(LoE 4,弱推薦,共識)。對于無法耐受手術(shù)或手術(shù)條件不理想的單個病灶直徑<2 cm的iCCA患者,熱消融是可行和安全的選擇(LoE 4,弱推薦,共識)[56-57]。
1.4.6 放射治療 對于不可切除、肝臟受限的iCCA,由于證據(jù)不足,新版指南不推薦支持或反對外部束消融劑量放射治療(external beam ablative dose radiation therapy,EBRT)作為不可切除的肝局限性iCCA的全身治療替代方案(LoE 4,無法提供建議,共識)。
1.4.7 靶向治療和免疫治療 在iCCA中最常見的突變或擴(kuò)增基因是ARID1A、BAP1、EPHA2、FGFR2、IDH1、IDH2、KRAS、MCL1、PTEN、PTPN3、TP53,導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞內(nèi)通路過度激活。隨著對iCCA的分子生物學(xué)和相關(guān)的靶向治療理解的深入,新版指南首次提出,對于具有錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability high,MSI-H)特征的iCCA患者,在一線化療取得進(jìn)展后,免疫檢查點阻斷應(yīng)被視為一種治療選擇(LoE 4,強推薦,強共識)[58-59]。此外,新版指南強烈推薦在標(biāo)準(zhǔn)一線化療取得進(jìn)展后,iCCA和FGFR2融合或其他重排的患者使用FGFR抑制劑(LoE 2,強推薦,強共識)[60-62]。
總而言之,在一線治療取得進(jìn)展的iCCA患者應(yīng)接受以下治療:⑴IDH1突變的患者應(yīng)接受FOLFOX化療(5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑)或艾伏尼布(IDH1抑制劑)治療;⑵FGFR2融合或重排的患者應(yīng)接受FGFR抑制劑;⑶未在一線接受度伐利尤單抗的dMMR/MSI-H患者應(yīng)接受免疫檢查點阻斷(LoE 2,強推薦,共識)[63-64]。
通常在評估手術(shù)或介入治療后的復(fù)發(fā)時,應(yīng)在綜合考慮不同治療(如經(jīng)動脈化療栓塞、經(jīng)動脈放射栓塞、手術(shù))的相關(guān)技術(shù)問題后,選擇一個正確的肝臟成像方法。在此基礎(chǔ)上,新版指南提出了一個方向性的建議:任何肝臟的影像學(xué)評估都應(yīng)輔以胸部、腹部和骨盆的CT掃描,因為復(fù)發(fā)可能發(fā)生在肝臟內(nèi)部或外部(LoE 4;弱推薦,共識),這與ESMO指南[65]觀點一致。
目前全球iCCA臨床實踐指南的數(shù)量仍然相對較少,并且其內(nèi)容常常被包含在膽道腫瘤或膽管癌的臨床指南中。2012—2022年間全球范圍內(nèi)發(fā)布了12篇針對或涵蓋iCCA臨床診療信息的共識、指南[66]。
部分指南[24,67-70]推薦將CA19-9、癌胚抗原(CEA)和CA125作為早期發(fā)現(xiàn)和診斷iCCA的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物,但舊版指南[5]明確認(rèn)為血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物如CA19-9對iCCA的診斷不敏感,不足以建立診斷,新版指南更是沒有將血清標(biāo)志物作為關(guān)鍵的臨床問題進(jìn)行討論[5-6]。病理活檢仍然是iCCA確診的唯一金標(biāo)準(zhǔn),這已經(jīng)取得了廣泛且一致的共識。除此之外,新版指南則更加強調(diào)影像學(xué)手段尤其是MRI在iCCA診斷中的地位。在臨床分期方面,目前中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)均明確建議使用AJCC/UICC第8版TNM分期系統(tǒng),但日本肝癌研究組的指南指出該分期標(biāo)準(zhǔn)不適用于日本患者[24,67-68]。而新版指南僅強調(diào)了在分期中完整分子譜分析及PET的使用[6]。在治療方面,目前所有指南均認(rèn)為手術(shù)治療,尤其R0手術(shù)切除是iCCA患者首選的可能根治的方法,并獲得強烈推薦。盡管具體術(shù)式各有不同,但均要求謹(jǐn)慎、妥善地處理RLV與術(shù)后肝衰竭的問題[24,31-32,68,71]。關(guān)于淋巴結(jié)清掃,雖然常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃已成為各大指南的廣泛共識,但是清掃的范圍及數(shù)量目前仍存在較大爭議,且觀點不一。國內(nèi)指南[68,70]認(rèn)為,起源于肝左葉的iCCA需清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié);起源于肝右葉的需清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié);清掃數(shù)目則應(yīng)≥6枚。ENS-CCA指南[4]和AJCC/UICC 第8版TNM分期系統(tǒng)[24]也建議淋巴結(jié)數(shù)目≥6枚。美國肝膽胰協(xié)會指南[71]則認(rèn)為,應(yīng)首先考慮切除肝十二指腸韌帶、肝動脈處的淋巴結(jié),起源于右半肝的iCCA在此基礎(chǔ)上還需加做胰后淋巴結(jié)清掃,起源于左半肝的需加做胃小彎和胃心臟面淋巴結(jié)清掃,雖然其未說明確切的淋巴結(jié)切除數(shù)量,但強調(diào)了年齡、解剖結(jié)構(gòu)、病理學(xué)檢查方法和清掃的徹底性會對切除范圍造成影響。新版指南推薦將局部淋巴結(jié)切除術(shù)作為iCCA肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù),但未予詳細(xì)討論,并傾向于贊成AJCC/UICC 第8版TNM分期系統(tǒng)提出的淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6枚的觀點。雖然目前肝移植仍不是iCCA的常規(guī)治療方法,但部分國內(nèi)外指南[4,68-71]提出,在無外周侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且最大徑<2 cm的單發(fā)iCCA患者,經(jīng)過合理的術(shù)前放化療后,可以考慮肝移植治療,新版指南則認(rèn)為僅有在肝硬化背景下出現(xiàn)的早期iCCA(直徑≤3 cm)可以考慮肝移植。目前,包括新版指南在內(nèi)的國內(nèi)外各指南[6,31-32,65,67-68,70]對術(shù)后輔助治療方案的觀點較為統(tǒng)一,即強烈推薦GemCis作為一線化療方案,推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的二線化療方案。由于尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)臨床研究證據(jù)支撐,國內(nèi)外指南對于免疫治療和靶向治療的推薦較少。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),新版指南提出了FOLFOX、FGFR抑制劑及免疫檢查點阻斷的個體化靶向治療推薦方案。在放療及區(qū)域局部治療方面,由于方案較為成熟且適用情形較為清楚,各指南建議分別用于符合特定條件的 iCCA患者。
新版指南是世界范圍內(nèi)關(guān)于iCCA研究最新進(jìn)展的集中體現(xiàn),代表了國際上目前對于iCCA臨床實踐的主流觀點,對于提升全球iCCA臨床診療水平具有積極的引領(lǐng)作用。單獨針對iCCA的臨床實踐指南數(shù)量有限,這更加凸顯了新版指南的臨床指導(dǎo)價值。與舊版指南相比,新版指南在諸多方面進(jìn)行了大幅更新與全面總結(jié),緊跟iCCA研究的最前沿。
當(dāng)然,必須指出的是,由于對iCCA的研究仍在進(jìn)行之中,不少問題尚存爭議,最終結(jié)論仍有待觀察。因此,一方面,對于新版指南中尚缺乏確切臨床研究證據(jù)或與其他指南觀點不一致的內(nèi)容,應(yīng)等待后續(xù)大規(guī)模、多中心隨機(jī)臨床試驗的結(jié)果,不應(yīng)局限于現(xiàn)有指南的觀點;另一方面,考慮到國際上主流指南在制定過程中采取的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)大多是來自西方國家的iCCA研究,這可能會造成最終結(jié)論受到遺傳背景、生活飲食習(xí)慣、種族差異及環(huán)境影響等多方面因素的影響,進(jìn)而使得中國醫(yī)師在學(xué)習(xí)應(yīng)用指南建議時出現(xiàn)矛盾。因此我國應(yīng)該重視組織更多更大規(guī)模的臨床研究以獲取來自中國iCCA患者的第一手資料,為制定適用于中國患者群體的臨床實踐指南提供強有力的支撐證據(jù)。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:覃德龍直接參與文獻(xiàn)選題和文章思路,負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集、解讀與分析,以及文章初稿撰寫和后續(xù)修改;陳家璐、唐玥負(fù)責(zé)文獻(xiàn)內(nèi)容審閱和修改;全志偉負(fù)責(zé)把控文獻(xiàn)中關(guān)鍵性理論要點及稿件最終審閱定稿;湯朝暉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)總體選題和設(shè)計、文章思路、文獻(xiàn)稿件最終審閱定稿,對學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答,并最終同意論文發(fā)表。