姚志紅,劉文廣,任志強,劉陽

作者單位: 413000 湖南省益陽市中心醫(yī)院藥劑科(姚志紅、任志強、劉陽),呼吸內科(劉文廣)

隨著臨床藥學工作深入開展,臨床藥師在臨床藥物治療、合理用藥監(jiān)管中的作用逐步提升,臨床藥師參與查房、會診、病例討論等。特別是抗菌藥物的管理及合理使用日益受到重視,需要臨床藥師協助臨床醫(yī)師選擇合適的抗菌藥物,適宜的給藥劑量、途徑、頻次及時間,對患者進行用藥教育等。筆者選取所參與的抗感染典型案例進行藥物治療管理總結和分析,從感染病原菌特征及敏感性方面介紹了臨床藥師的分析方法和思路,提出合理優(yōu)化的抗感染治療方案,同時主動參與臨床安全用藥,評估藥物不良反應和治療結果等情況,探討臨床藥師在藥物治療管理中的作用。

1 根據感染病原菌特征及敏感性調整治療方案

病例1.患者,男,55歲,因咳嗽、咯痰、發(fā)熱5 d、咯血2 d,于2019年6月14日入住我院呼吸科?；颊? d前咳嗽、咯痰,發(fā)熱,最高體溫40 ℃,伴畏冷,下肢肌肉疼痛,3 d后咯黃豆大小血塊3～4口,去當地醫(yī)院體檢,2 d后體檢報告血白細胞計數(WBC)15.60×109/L,中性粒細胞百分比(NEU)91.40%,胸部CT未見明顯異常。入我院呼吸科:體溫39 ℃,心率110 次/min,呼吸25 次/min,血壓101/70 mmHg,指脈氧飽和度85%。雙肺呼吸音粗糙,雙肺可聞及散在干濕性啰音,WBC 15.78×109/L,紅細胞計數(RBC)3.37×1012/L,血紅蛋白(Hb)112 g/L,血小板計數(PLT)73.00×109/L,NEU 91.00%;血氣分析(吸氧濃度2 L/min):動脈血氧分壓55.70 mmHg,動脈血氧飽和度(SaO2)88.60%;降鈣素原(PCT)6.34 ng/ml;白蛋白(Alb)29.50 g/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)133 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)213 U/L,總膽紅素(TBil)27.38 μmol/L,直接膽紅素(DBil)13.63 μmol/L,間接膽紅素(IBil)13.75 μmol/L,總膽汁酸(TBA)41.70 μmol/L,免疫球蛋白G 4.78 g/L;胸部CT示雙肺彌漫性滲出;大便隱血陽性。入院診斷“重癥肺炎,I型呼吸衰竭”。給予亞胺培南西司他汀1.0 g泵入6 h 1次,左氧氟沙星0.5 g靜脈滴注,每天1次抗感染,同時護肝護胃。入院第3天,WBC 18.3×109/L,RBC 3.04×1012/L,Hb 101.00 g/L,PLT 79.00×109/L,NEU 89.50%,Alb 26.60 g/L,ALT 79 U/L,TBil 24.34 μmol/L,DBil 15.56 μmol/L,肌紅蛋白(Mb)280.5 ng/ml,乳酸脫氫酶(LDH)442 U/L;C反應蛋白(CRP)139.35 mg/L;行纖維支氣管鏡檢查,送檢支氣管肺泡灌洗液。3 d后回報示鉤端螺旋體。WBC 22.58×109/L,RBC 3.07×1012/L,Hb 102.00 g/L,NEU 83.90%;血培養(yǎng)陰性。臨床藥師詳細詢問患者病史,得知患者入院前10余天有插水稻勞作史,告知臨床醫(yī)師,結合患者病史資料,考慮為鉤端螺旋體病(肺出血型)?！稛岵　肥走x青霉素G[1]。臨床藥師考慮小劑量青霉素進入體內,抑制鉤體的繁殖,逐步殺死鉤體,作用緩和,防止發(fā)生赫氏反應,建議停用亞胺培南西司他汀,調整為青霉素鈉80萬U靜脈滴注,8 h 1次,并且治療期間密切監(jiān)護患者有無發(fā)熱、咯血、肌痛等情況。醫(yī)師采納藥師建議。3 d后,患者無發(fā)熱,PCT 0.18 ng/ml,WBC 24.29×109/L,RBC 3.25×1012/L,Hb 107.00 g/L,PLT 445.00×109/L,NEU 86.80%;臨床藥師分析患者癥狀好轉,無明顯不適,但血常規(guī)較前升高,可能鉤端螺旋體殺滅不充分,建議予青霉素鈉160萬U靜脈滴注,8 h 1次,臨床醫(yī)師采納建議。治療5 d康復出院。

2 協助制定抗感染治療方案及藥學監(jiān)護

病例2.患者,女,72歲,反復咳嗽、咯痰3年,加重伴氣促10余天,于2020年4月7日入院。胸部CT示右上肺不張及阻塞性肺炎。門診纖維支氣管鏡提示右上肺葉異物可能,同時送病檢。入院查右肺可聞及濕啰音。診斷為“右上葉病變性質待定:異物?肺癌?其他?阻塞性肺炎”。給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注,8 h 1次。WBC 18.3×109/L,NEU 83.90%;血清結核抗體陰性,支氣管灌洗液抗酸染色陰性,入院第3天患者在全麻下行氣管插管支氣管鏡異物(腫塊)取出術。術中取出一異物(巖石)。病理結果為壞死組織中見少量放線菌。臨床藥師建議給予青霉素鈉320萬U靜脈滴注,6 h 1次,臨床醫(yī)師采納。第6天右上葉病理回報為無結構似鈣化樣物。支氣管結石明確。青霉素鈉治療8 d,患者咳嗽、咯痰及氣促明顯好轉出院。

該例患者雖未在整個支氣管結石中發(fā)現放線菌,但是在壞死物中發(fā)現有放線菌,說明患者支氣管結石合并阻塞性肺炎(放線菌)診斷明確,結合相關檢查陰性可初步排除結核,臨床藥師考慮結石已于支氣管鏡下手術取出,當前主要治療肺放線菌病。有學者認為手術后患者可不使用抗生素治療[2];有報道放線菌病術后需抗生素療程3個月[3];也有報道肺放線菌感染積極治療后預后仍不樂觀[4]。臨床藥師查閱資料顯示,放線菌病的治療主要依靠抗生素,且對β-內酰胺類抗生素高度敏感,臨床醫(yī)師認為哌拉西林他唑巴坦也是β-內酰胺類抗生素,可繼續(xù)使用?！稛岵　穂1]及《國家抗微生物治療指南》[5]均首選青霉素和氨芐西林。臨床藥師認為青霉素鈉和哌拉西林他唑巴坦兩種藥物的抗放線菌活性存在較大差異,建議青霉素鈉320萬U靜脈滴注,6 h 1次,醫(yī)師采納建議。使用青霉素鈉期間,臨床藥師告知患者不可自行調快滴注速度,因為用量過大、靜滴速度過快時,大量藥物迅速進入腦組織,血及腦脊液中藥物的濃度升高,可導致幻覺、抽搐等“青霉素腦病”反應。治療8 d后,患者病情好轉出院,臨床藥師建議患者出院后改為氨芐西林膠囊每天2 g分4次口服,臨床醫(yī)師采納建議,出院半月后臨床藥師電話隨訪,患者無不適癥狀。

3 根據病原學特點及藥物不良反應調整治療方案

病例3.患者,男,52歲,因咳嗽、發(fā)熱1 d于2020年6月14日入院,患者入院前6 d,因頸部及頭部疼痛,并向肩背部放射,至外院行頸部扎銀針及放血治療,癥狀未見明顯緩解。入院前1 d出現咳嗽、發(fā)熱,以干咳為主,體溫38.5 ℃,入我院呼吸科,頸、胸、腰椎MR示C2～7椎體后緣椎管內病變性質待定,考慮硬膜下感染性病變可能性大。胸部CT示雙肺多發(fā)滲出性類圓形病灶,近胸膜,考慮炎性病變可能性大。WBC 15.57×109/L,NEU 93.60%。診斷為“雙肺病變性質待查:肺炎?結核?頭痛查因:頸椎病?”予哌拉西林他唑巴坦4.5 g靜脈滴注,8 h 1次聯合左氧氟沙星0.5 g靜脈滴注,每天1次抗感染治療。第3天,胸部CT示雙肺見多發(fā)斑片狀、結節(jié)狀、條索狀影,較前增大,密度較前增高,部分可見小空洞影,雙肺紋理增多增粗,模糊。PCT 1.99 ng/ml,WBC 16.71×109/L,NEU 90.20%,血培養(yǎng)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA),藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星,調整為去甲萬古霉素0.8 g靜脈滴注,8 h 1次抗感染。第6天,患者血培養(yǎng)仍為MRSA,WBC 22.80×109/L,NEU 90.70%,CRP 42.12 mg/L,臨床藥師建議加用利福霉素鈉0.5 g靜脈滴注,12 h 1次和蘋果酸奈諾沙星膠囊0.5 g口服,每天1次,醫(yī)師采納。第9天,患者頸部及頭部疼痛較前稍緩解,PCT 0.25 ng/ml,ALT 91 U/L,AST 64 U/L,CRP 13.03 mg/L,WBC 19.97×109/L,NEU 88.40%,腎功能正常?；颊咿D氨酶較前輕度升高,給予護肝治療。第11天,患者前胸、后背及頸部可見紅色皮疹,建議停用蘋果酸奈諾沙星膠囊,同時對癥抗過敏治療。第13天,患者頸部、前胸及后背皮疹較前增多,頸部及頭部疼痛程度稍緩解。血培養(yǎng)示無菌生長,WBC 15.36×109/L,NEU 85.90%,CRP 28.62 mg/L,PCT 0.09 ng/ml,ALT 43 U/L,AST 20 U/L,胸部CT示經治療后雙肺病灶較前好轉。建議停用利福霉素鈉,繼續(xù)去甲萬古霉素抗感染及抗過敏對癥處理。第15天,患者頸部、胸背部皮疹消失,頸部及頭部疼痛較前緩解,WBC 12.58×109/L,NEU 84.30%,CRP 34.83 mg/L,PCT 0.05 ng/ml?；颊咄Ｓ美Ｃ顾剽c后皮疹消失,復查指標較前下降,去甲萬古霉素改為0.8 g靜脈滴注,12 h 1次,聯合蘋果酸奈諾沙星膠囊0.5 g 口服,每天1次,繼續(xù)抗感染治療。治療過程臨床藥師進行藥學監(jiān)護,患者未再發(fā)生藥物不良反應。

該例患者在病原學未明確的情況下,聯合哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星可較好地覆蓋成人社區(qū)獲得性肺炎的常見病原菌,經抗感染治療后感染指標仍較前上升,血培養(yǎng)為MRSA。結合病史分析:患者入院前因頸部疼痛在外院行扎銀針及放血治療,可能導致菌血癥,菌栓經血行播散到肺,引起小血管栓塞、炎性反應和壞死而形成肺膿腫,符合金黃色葡萄球菌血流感染患者肺部遷徙多見的報道[6]。中國CHINET數據顯示MRSA檢出率有所下降[7],但仍是醫(yī)院相關性感染最重要的革蘭陽性球菌。獲得細菌學結果后,根據《亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內獲得性肺炎管理共識》[8]推薦使用萬古霉素,因當時醫(yī)院無萬古霉素,且實驗室不能監(jiān)測血藥濃度,從藥物耐受性、可及性方面考慮,臨床藥師首先推薦去甲萬古霉素,去甲萬古霉素也是治療MRSA感染的一線藥物,且治療成本低于萬古霉素[9]。按照說明書使用去甲萬古霉素每次0.4～0.8 g溶媒應≥200 ml,同時輸注時間應≥1 h,避免輸注過快導致發(fā)生紅人綜合征。臨床藥師建議該例患者應用去甲萬古霉素0.8 g溶于250 ml溶媒,滴注時間1～2 h,醫(yī)師及護士均采納建議。同時藥師密切監(jiān)護,動態(tài)評估患者的癥狀、體征及實驗室檢查,逐步到使用“去甲萬古霉素、利福霉素鈉、蘋果酸奈諾沙星膠囊”聯合抗感染治療。

患者治療過程中出現了肝功能異常,排除其他原因后,認為與抗生素有關。有報道顯示,利福霉素鈉引起肝功能異常發(fā)生率為6.36%[10],去甲萬古霉素只有個例患者有一過肝功能異常(升高)。蘋果酸奈諾沙星對于輕、中度肝功能損害患者無需調整劑量[11]。臨床藥師認為利福霉素鈉致肝功異?？赡苄源?。但患者目前抗感染治療為重,經上述治療方案后,感染指標逐漸趨于正常,說明抗菌藥物治療有效,不建議停藥,可加用還原性谷胱甘肽保肝治療,臨床醫(yī)師采納,經對癥治療后患者肝功能恢復正常。

患者出現全身皮疹,鑒于去甲萬古霉素、利福霉素鈉、蘋果酸奈諾沙星膠囊均可引起皮疹,聯合用藥皮疹風險增大,臨床藥師建議按皮疹發(fā)生風險,逐個停用可能引起皮疹的藥物,觀察皮疹變化,同時抗過敏處理。首先停用奈諾沙星膠囊,奈諾沙星停用2 d后患者全身皮疹仍在增多,此時需考慮其他藥物,去甲萬古霉素使用時間較長,使用過程中特別注意了輸液濃度、速度、時間等,最大程度避免了紅人綜合征的發(fā)生,引起皮疹的可能性低。劉楊等[12]研究表明,去甲萬古霉素不良反應發(fā)生率較低,皮疹發(fā)生率為1.76%。利福霉素鈉有引起剝脫性皮炎的報道[13],臨床藥師判斷患者皮疹很可能與利福霉素鈉有關,與醫(yī)師共同討論后決定停用利福霉素鈉,繼續(xù)使用去甲萬古霉素抗感染治療。經臨床藥師和臨床醫(yī)師共同管理,患者皮疹逐步消退。

4 總結與體會

臨床藥師對藥品較為熟悉,對臨床實際應用中的藥品相關問題有高度敏感性。在參與感染性疾病的治療過程中,臨床藥師利用相關專業(yè)知識,結合患者病情等情況,提供臨床合理選藥建議,同時優(yōu)化抗菌藥物給藥方案,包括劑量與溶媒的選擇、輸液速度等,密切關注患者用藥前后變化,及時發(fā)現藥物不良反應。筆者作為臨床藥師,每天深入臨床,對此3例典型案例均進行密切監(jiān)護,從藥學角度發(fā)揮優(yōu)勢,對于鉤體病患者使用青霉素鈉宜先小劑量,避免赫氏反應的發(fā)生,密切監(jiān)護患者情況及時增加青霉素劑量,也提醒臨床醫(yī)師在流行季節(jié)、疫區(qū)醫(yī)務人員應加強對病史的詢問,重視各型鉤體病的診治工作。

放線菌是絲狀分枝的單細胞原核生物,致病菌主要是以色列放線菌。而肺放線菌病較為罕見,癥狀、體征不具備特異性,臨床確診肺放線菌病主要依靠組織病理或病原學檢查。支氣管結石常見病因是肺結核、長期粉塵接觸,曲霉菌及奴卡菌感染少見[14-15]。支氣管結石合并放線菌病不常見[16]。目前尚不清楚放線菌病是先導致淋巴結鈣化隨后侵蝕氣道,產生支氣管結石,還是現有的支氣管結石被放線菌所定植。本文病例2患者為支氣管結石合并阻塞性肺炎(放線菌),對于此類患者除手術治療外,抗生素應用也是主要的,首選青霉素鈉并足量使用,且療程宜長。

臨床上金黃色葡萄球菌需考慮菌株是MRSA可能性,還需關注是否存在遷徙性感染病灶。對于MRSA肺炎,在條件受限的情況下,選擇去甲萬古霉素聯合利福霉素鈉及蘋果酸奈諾沙星治療效果確切,此聯合方案可供同行參考借鑒。另外,臨床藥師面對患者藥品不良反應的發(fā)生,根據國家藥品與不良反應之間關聯性評價標準做了詳細的分析,篩查及評估藥物與患者肝功能損傷及皮疹的相關性,盡早停用可疑藥品,確保患者治療順利進行?？傊?臨床藥師要不斷參與實踐工作,選用合適的抗菌藥物,關注患者療效,警覺其發(fā)生不良反應,保證用藥安全,并及時對病例進行分析總結,積累經驗。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。