王佳云,胡國華,陳 靜,萬怡婷,谷燦燦,張亞楠

(上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)指卵巢內(nèi)的可募集卵泡數(shù)量減少,卵泡發(fā)育障礙,與女性不孕率、流產(chǎn)率提高及輔助生殖技術(shù)的成功率下降相關(guān)[1]。DOR的患病率約為10%～35%,且呈逐年上升及年輕化趨勢,嚴重影響女性生殖健康[2]。同時,長期不孕帶來的家庭社會壓力將直接影響女性的心理狀態(tài),使其產(chǎn)生焦慮、抑郁等負面情緒,極大影響個人的生活質(zhì)量[3]。研究顯示,中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素、免疫系統(tǒng)、細胞凋亡及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路等環(huán)節(jié)來干預DOR,具有良好的臨床效果[4]。胡國華教授臨床經(jīng)驗豐富,且注重中醫(yī)適宜技術(shù)在婦科臨床工作中的推廣運用,提出“調(diào)體、調(diào)經(jīng)、調(diào)神”三調(diào)理論治療DOR[5]。本研究觀察了上海市名中醫(yī)胡國華教授的臨床驗方補腎止衰方口服聯(lián)合中藥離子導入治療DOR的效果,現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準

1.1.1診斷標準 DOR西醫(yī)診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》[6]和《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》[7]制定:①連續(xù)2次間隔4周以上的基礎(chǔ)促卵泡生成素(FSH)≥10 IU/ L;②兩側(cè)卵巢竇卵泡計數(shù)(AFC)<5～7枚;③抗繆勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL。腎虛證中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學》[8]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]。主癥:①月經(jīng)先期指連續(xù)3個或3個以上月經(jīng)周期提前7 d以上,月經(jīng)量基本正常;②月經(jīng)后期指連續(xù)3個或3個以上月經(jīng)周期延后7 d以上,月經(jīng)量基本正常;③月經(jīng)過少指月經(jīng)量明顯少于平時正常經(jīng)量的1/2,經(jīng)期不足2 d,甚或點滴即凈,月經(jīng)周期基本正常。次癥:腰膝酸軟,脛酸膝軟或足跟痛,頭暈耳鳴或耳聾,神疲肢倦,面色晦暗,小便清長,畏寒肢冷,口干失眠,五心煩熱,性欲減退。舌脈:舌淡黯或淡紅,苔薄白或紅少苔,兩尺脈沉弱或細數(shù)。具備主癥①③或②③,次癥2項及以上,結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛證。

1.1.2納入標準 ①18歲<年齡<40歲;②符合DOR診斷標準;③符合腎虛證中醫(yī)診斷標準;④自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.3排除標準 ①遺傳因素或者染色體因素、醫(yī)源性因素(生殖系統(tǒng)手術(shù)、放化療)引起的DOR者;②患有多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等引起閉經(jīng)者;③近3個月內(nèi)接受其他藥物或非藥物治療者(如激素類藥物、針灸、輔酶Q10、脫氫表雄酮、維生素E等);④伴嚴重的心、肝、腦、腎等內(nèi)科疾病者;⑤對本試驗相關(guān)藥物過敏者。

1.1.4脫落和剔除標準 ①患者中途自主要求退出本研究;②病例失訪;③治療期間妊娠者;④治療期間不能遵循醫(yī)囑要求用藥,患者不配合導致資料不完善無法判定療效者。

1.2一般資料 選擇2020年10月—2022年3月上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診就診的腎虛證DOR患者共90例,采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組,每組各45例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查通過(2021SHL-KY-07-01)。

1.3治療方案

1.3.1對照組 采用上海市名中醫(yī)胡國華教授的臨床驗方補腎止衰方治療。藥物組成:生熟地各12 g,黃芪18 g,黨參15 g,女貞子12 g,桑椹子12 g,菟絲子18 g,巴戟天9 g,肉蓯蓉9 g,紫丹參18 g,雞血藤18 g,靈芝18 g。上述藥物均由上海市中醫(yī)醫(yī)院草藥房供應,每日1劑,水煎400 mL,早晚飯后溫服。4周為1個療程,連續(xù)治療3個療程(12周)。

1.3.2治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予以中藥離子導入治療。將補腎止衰方中的藥物研磨成粉,用姜汁調(diào)成水糊狀,均勻涂抹在單層紗布上,要求直徑6～7 cm、厚約0.5 cm,外敷于腎俞、命門、八髎、中極、關(guān)元、歸來、子宮、雙側(cè)三陰交穴,將中醫(yī)定向透藥治療儀(威諾敦WND-ZZ-ZTD, 桂食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20140014號)電極片放置在相應穴位并用松緊帶固定,選擇合適的溫度及電流強度,同時予以紅外線燈照射神闕穴,每周治療3次,每次30 min。4周為1個療程,連續(xù)治療3個療程(12周)。

1.4觀察指標 ①卵巢功能:治療前后于月經(jīng)第2～5天采血檢測血清FSH、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、FSH/LH、AMH水平。②月經(jīng)情況:比較2組患者治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)期經(jīng)量、月經(jīng)血質(zhì)情況。月經(jīng)周期按正常(28±7)d、月經(jīng)錯后7～14 d或提前7～10 d、月經(jīng)錯后14～21 d或提前10～15 d、月經(jīng)錯后>21 d或提前15 d分為4個等級,經(jīng)期經(jīng)量按正常、經(jīng)期<3 d經(jīng)量<正常1/3量、經(jīng)期<2 d經(jīng)量<正常1/2量、經(jīng)期<1 d經(jīng)量點滴即凈分為4個等級,月經(jīng)血質(zhì)按正常、經(jīng)行不暢經(jīng)色暗紅、經(jīng)色紫黯夾少許血塊、經(jīng)色黯黑夾大量血塊分為4個等級,各計以0,2,4,6分。③中醫(yī)證候評分:比較2組患者治療前后神疲乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、寐淺多夢、夜尿頻多、大便溏薄、畏寒肢冷、性欲減退、陰部干澀、五心煩熱、潮熱汗出11項評分及總積分,按無、偶發(fā)、經(jīng)常、嚴重分為4個等級,各計以0,2,4,6分。④情志狀況:2組患者均于治療前后填寫漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD),比較2組患者的HAMA評分和HAMD評分。⑤臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]相關(guān)療效評定標準評估臨床療效,療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%。痊愈:各項癥狀基本恢復正常,血清激素水平恢復正常范圍,療效指數(shù)≥95%;顯效:各項癥狀顯著改善,血清激素水平明顯改善,70%≤療效指數(shù)<95%;有效:各項癥狀有所改善,血清激素水平較治療前改善,30%≤療效指數(shù)<70%;無效:各項癥狀無明顯改善或加重,血清激素水平無變化甚至更異常,療效指數(shù)<30%。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 本研究對照組和治療組各45例患者均完成研究。治療組年齡28～39(33.5±3.2)歲;病程(21.60±10.26)個月(最短4個月,最長3年9個月)。對照組年齡27～39(34.1±3.3)歲;病程(20.94±11.40)個月(最短3個月,最長4年5個月)。2組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。

2.2激素水平比較 治療前,2組患者血清FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后,2組患者FSH、LH、FSH/LH水平均較治療前明顯下降,AMH、E2水平均較治療前明顯上升,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),但治療后2組間各血清性激素指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組腎虛證卵巢儲備功能減退患者治療前后血清性激素水平比較

2.3月經(jīng)情況比較 治療前,2組患者月經(jīng)周期、經(jīng)期經(jīng)量、月經(jīng)血質(zhì)評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后,2組患者各項評分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組經(jīng)期經(jīng)量、月經(jīng)血質(zhì)評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛證卵巢儲備功能減退患者治療前后月經(jīng)情況比較[M(Q1,Q3),分]

2.4中醫(yī)證候積分比較 治療前,2組患者中醫(yī)證候各項評分及總積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后,2組患者各項評分及總積分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組神疲乏力、腰膝酸軟、寐淺多夢、大便溏薄、畏寒肢冷、五心煩熱、潮熱汗出評分及總積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 組腎虛證卵巢儲備功能減退患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(Q1,Q3),分]

2.5情志量表評分比較 治療前,2組患者HAMA評分、HAMD評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后,2組患者HAMA評分、HAMD評分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組HAMA評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組腎虛證卵巢儲備功能減退患者治療前后HAMA評分、HAMD評分比較分)

2.6臨床療效比較 治療組愈顯率為93.3%(42/45),對照組為77.8%(35/45),治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腎虛證卵巢儲備功能減退患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

DOR是育齡期女性的常見病,嚴重影響女性的身心健康?，F(xiàn)代醫(yī)學研究尚未明確DOR的病因機制,可能與年齡、基因染色體異常、自身免疫因素、蛋白質(zhì)代謝失調(diào)、卵巢微環(huán)境炎性改變、社會心理因素等有關(guān)[10]。治療上,主要采取激素替代、促排卵及體外受精-胚胎移植、體外卵巢激活技術(shù)、骨髓干細胞輸注等療法,但療效有限且存在較大不良反應,患者依從性欠佳[11]。

中醫(yī)并無DOR相關(guān)記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸于“年未老經(jīng)先斷”“血枯”“不孕”等范疇。腎藏精、主生殖,為先天之本,腎氣旺盛則女子生長發(fā)育、月經(jīng)、孕育之生理正常。若腎陰匱乏,精不化血,經(jīng)水化源虧乏而致經(jīng)少、經(jīng)遲甚則經(jīng)閉;若腎陽不足,胞宮失于溫養(yǎng),導致卵泡發(fā)育不良,或陽氣不足,鼓動無力致排卵障礙,影響受孕?！堆C論》曰:“人之初胎,以先天生后天;人之既生,以后天生先天?！盵12]汪綺石《理虛元鑒》曰:“脾為百骸之母。”脾胃同居中焦,一運一納,化生精氣。精血同源,故脾胃為婦人經(jīng)、孕、乳之本。若脾胃精氣充盛,血海盈滿,月事時下,可受精成孕;若脾失健運,一則氣血匱乏,沖任失養(yǎng),二則水液輸布失常,濕聚成痰,痰濕壅阻胞宮,都可致月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)等。現(xiàn)代社會女性面對各種壓力,極易因情志不遂致機體失調(diào)而出現(xiàn)各種婦科疾病。清·陳修園《女科要旨·種子》曰:“婦人之病,多起于郁?！泵鳌埦霸馈毒霸廊珪D人規(guī)》曰:“產(chǎn)育由于氣血,氣血由于情懷,情懷不暢則沖任不充,沖任不充則胎孕不受?！本褚蛩囟嗯c心、肝密切相關(guān),在婦科更多責之于肝。肝腎同源,肝主藏血,司血海與沖脈相通。肝又主疏泄,體陰而用陽,喜條達而惡抑郁。如腎氣通盛,肝氣調(diào)達,沖任通盛,則經(jīng)候如期;如肝郁失疏,氣機壅遏,沖任受阻,可致經(jīng)水不暢。故胡教授認為,DOR的病機以腎虛為根本,關(guān)鍵在沖任氣血,累及腎、肝、脾三臟。

對DOR的治療上,胡國華教授提出“調(diào)體、調(diào)經(jīng)、調(diào)神”三調(diào)論治。調(diào)體,體即體質(zhì),體質(zhì)相對于邪氣,即人之正氣、抵抗力。清·薛生白曰“拙見論病先究體質(zhì)”,國醫(yī)大師朱南孫教授也提出“婦人不孕先辨虛實”,虛實就指體質(zhì)。胡教授認為婦科諸病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸,醫(yī)師臨證立法處方均與病患體質(zhì)密切相關(guān),而調(diào)體多從脾腎入手,如婦科腎虛者可予左歸丸、右歸丸、一貫煎等;氣血虛弱則選參芪四物、十全大補湯、歸脾丸之類;脾胃虛弱則多以香砂四君、補中益氣等方打底,再結(jié)合體內(nèi)停留的實邪如濕、痰、瘀、濁,分別予健脾祛濕、化痰、化瘀、降濁之藥,補虛瀉實使人之體質(zhì)恢復平衡。調(diào)經(jīng),即調(diào)月經(jīng)。月經(jīng)是女性特有的生理現(xiàn)象,正常有排卵的月經(jīng)是女性健康的標志。宋·陳自明云“凡醫(yī)婦人,先須調(diào)經(jīng)”。DOR患者多表現(xiàn)為月經(jīng)量少、周期紊亂,胡教授推崇北京錢伯煊教授提出的調(diào)經(jīng)六法,即溫經(jīng)、清經(jīng)、調(diào)經(jīng)、通經(jīng)、益經(jīng)、攝經(jīng)[13]。溫經(jīng)常選金匱大溫經(jīng)湯、艾附暖宮丸、少腹逐瘀湯等;清經(jīng)用芩連四物湯、良方固經(jīng)丸等;調(diào)經(jīng)首選逍遙散;通經(jīng)用桃紅四物湯、血府逐瘀湯、朱氏加味沒竭湯等;益經(jīng)多用參芪四物湯、八珍湯、青主調(diào)肝湯等;攝經(jīng)常用固本止崩湯、歸脾湯等,若虛實寒熱夾雜則用朱氏經(jīng)驗方將軍斬關(guān)湯。調(diào)神,即調(diào)情志。DOR患者多年不孕多伴有巨大心理壓力,易出現(xiàn)焦慮、失眠等問題。胡老師繼承朱南孫教授調(diào)肝怡情經(jīng)驗,調(diào)神重在寧心安神,疏肝解郁,耐心開導,改善情緒,常用調(diào)神解郁方,如百合地黃湯、甘麥大棗湯、黃連阿膠雞子黃湯、交泰丸、酸棗仁湯、逍遙丸等,旨在調(diào)暢氣機、平衡寒熱、燮理陰陽、以平為期。

補腎止衰方為胡國華教授治療DOR多年得出的臨床驗效方,方中熟地滋腎填精,黃芪、黨參益氣健脾,補后天以充養(yǎng)先天,此共為君藥;巴戟天、肉蓯蓉溫通腎陽,配以女貞子、菟絲子、桑椹平補肝腎,合為臣藥;丹參、雞血藤活血調(diào)肝、疏沖調(diào)經(jīng),靈芝養(yǎng)心寧神,生地滋陰涼血,共為佐藥。全方滋而不膩,補而不滯,滋腎養(yǎng)肝健脾,氣血并調(diào)通沖任,月事方以時下。現(xiàn)代藥理研究證實,生熟地水煎劑能提高免疫低下小鼠的血清白細胞介素1α水平,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、保護卵巢組織形態(tài)[14]。黃芪多糖和黨參多糖可降低衰老小鼠模型的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶含量,提高丙二醛含量,發(fā)揮抗氧化抗衰老作用[15-16]。女貞子、菟絲子、桑椹子的主要成分黃酮類、多糖類能顯著改善卵巢早衰大鼠血清激素水平,促進卵泡產(chǎn)生生長[17-18]。巴戟天提取物通過抗氧化機制參與調(diào)節(jié)生殖功能,并對精子運動能力具有保護作用[19]。肉蓯蓉提取物可增加衰老加速小鼠模型的外周初始T細胞、自然殺傷細胞,減少記憶T細胞,逆轉(zhuǎn)和年齡相關(guān)的免疫衰老[20]。丹參、雞血藤活血通經(jīng),具有調(diào)控局部微循環(huán)、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用[21-22]。

中藥離子導入集穴位敷貼、電療之優(yōu)勢,一方面將中藥敷貼于相應穴位,使藥物直接透皮吸收,另一方面利用直流電將藥物離子滲透入腧穴,通過經(jīng)絡(luò)傳導,同時熱療能進一步加速藥物吸收,具有培補正氣、活血通絡(luò)等作用,常用于婦科疾病的治療。本研究主要選取下腹部(中極、關(guān)元、歸來、子宮)、腰骶部(八髎、腎俞、命門)及雙側(cè)三陰交穴。中極功通沖任、主補陰中之氣,而三陰交聚足三陰之經(jīng)氣,兩穴合用取陰中求陽之意。關(guān)元當人身上下四旁之處,為先天之氣海,合腎俞、命門峻補腎中元陰元陽。八髎主調(diào)理下焦、強腰通絡(luò),膀胱經(jīng)地部經(jīng)水經(jīng)次髎穴流入體內(nèi);歸來主氣化胃經(jīng)地部經(jīng)水;子宮為經(jīng)外奇穴,善調(diào)經(jīng)順氣理任沖,這些穴位均具有調(diào)暢沖任氣血運行的功效。

本研究結(jié)果顯示,補腎止衰方口服聯(lián)合中藥離子導入療法與單用補腎止衰方治療均能有效改善腎虛證DOR患者月經(jīng)情況和臨床癥狀,緩解焦慮抑郁情緒,使FSH、LH、FSH/E2水平下降和AMH、E2水平升高。與單純口服補腎止衰方組相比,中藥離子導入聯(lián)合補腎止衰方口服的臨床療效更突出,總愈顯率為93.33%,且患者經(jīng)期經(jīng)量、月經(jīng)血質(zhì)、部分中醫(yī)證候、焦慮情緒的改善情況更明顯,但2組治療后的血清激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述,補腎止衰方聯(lián)合中藥離子導入治療腎虛證DOR患者療效確切,可有效緩解患者月經(jīng)情況、中醫(yī)證候,調(diào)節(jié)血清性激素水平,改善卵巢功能,提高生活質(zhì)量。但由于本研究樣本量相對較小及時間限制,未進行后續(xù)隨訪觀察,研究結(jié)論可能存在偏倚,且未明確補腎止衰方的可能作用機制,故有待后續(xù)進一步開展大樣本、隨機、雙盲的臨床試驗及相關(guān)動物實驗加以完善驗證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。