郭茹燕，翟宋玉，溫樹信

口咽癌是指發(fā)生于軟腭懸雍垂、腭扁桃體、舌根及口咽側(cè)壁和后壁等部位的惡性腫瘤，其中以扁桃體癌及舌根癌最常見，病理類型90%以上為鱗狀細胞癌。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球口咽癌新增98 412例，死亡48 143例，并且男性年齡標準化發(fā)病率（1.8/100 000）及病死率（0.9/100 000）均高于女性（發(fā)病率：0.4/100 000，病死率：0.2/100 000）［1］。吸煙、飲酒、人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是口咽癌發(fā)生的重要危險因素。大量研究表明HPV陽性的口咽癌具有更好的生物學行為、預后和治療效果，并促使2017年第8版AJCC手冊［2］將HPV相關性口咽癌和非相關性口咽癌進行單獨分期，但目前兩者的治療方法基本上一致［3］。早期口咽癌可以選擇放療或者手術的單一模式治療，而晚期口咽癌則采用同步放化療或者手術加放療/放化療的綜合治療模式［3-4］。傳統(tǒng)上，由于原發(fā)腫瘤部位的進入和暴露受限于口咽部獨特的解剖結構，除少數(shù)范圍小的腫瘤可直接經(jīng)口切除，為確保腫瘤結果，開放手術是口咽癌外科治療的主要方式。但開放手術入路常需切開面部皮膚，甚至截斷下頜骨，極大地破壞了頜面部的美觀，并影響病人言語、吞咽及呼吸功能；而放化療帶來的口干癥、咽部慢性黏膜損傷和組織纖維化、味覺下降及放射性骨壞死等并發(fā)癥對病人的生存質(zhì)量影響巨大。隨著微創(chuàng)外科手術的進步和機器人手術的發(fā)展，以及人們對于治療后生存質(zhì)量的逐漸重視，經(jīng)口機器人手術（transoral robotic surgery，TORS）作為一種新型微創(chuàng)手術方式對提高病人的生存和生活質(zhì)量有著重要的意義，目前，其初步的安全性、可行性已被證實，為了更好地認識TORS在口咽癌治療中發(fā)揮的作用，本研究就TORS在口咽癌治療中的研究進展進行討論，以期為臨床診療提供參考。

1 TORS治療口咽癌的發(fā)展歷史

2005年開始賓夕法尼亞大學的學者發(fā)表了一系列里程碑式的論文建立了TORS技術［5-8］。在經(jīng)過人體和動物模型的研究后［5-6］，成功應用TORS進行了舌根癌切除術［7］、扁桃體切除術［8］的人體臨床研究試驗。后不斷有學者進行TORS相關探索研究，直到2009年，經(jīng)過多機構回顧性試驗研究，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了使用達芬奇外科系統(tǒng)治療T1～T2期口咽腫瘤［9］。此后TORS技術得以在全世界廣泛發(fā)展。同時用于TORS手術的機器人系統(tǒng)也不斷在升級，第一代的達芬奇機器人系統(tǒng)雖可應用于TORS，但其并非為頭頸部手術而研發(fā)設計，大型的剛性器械在口咽部操作適應性低，所以要求設計直徑小的、更適用于頭頸部的手術系統(tǒng)。以Flex機器人系統(tǒng)為代表的柔性機器人系統(tǒng)應運而生。2015年，專為TORS開發(fā)的Flex機器人系統(tǒng)獲得FDA批準，相對于達芬奇系統(tǒng)更靈活、易于操作，對咽部狹小的解剖區(qū)域更適應，且提供觸覺反饋［10］。最新一代的單端口的達芬奇SP系統(tǒng)，允許3個靈活的機械臂及1個立體雙目攝像頭由1個直徑2.5 cm的單端口進入手術區(qū)域，相對以往2個機械臂的TORS，更方便進行口咽手術，對喉部也更易接近［11］。雖然目前Flex機器人系統(tǒng)未廣泛應用，達芬奇SP系統(tǒng)也處于臨床測試階段，但新的系統(tǒng)的出現(xiàn)也為TORS的發(fā)展提供了更好的硬件支持。

2 TORS應用于治療口咽癌的適應證

TORS作為一種經(jīng)口腔入路的機器人手術，其成功進行的關鍵在于腫瘤的暴露情況，良好的暴露情況主要與腫瘤因素與病人因素相關，選擇合適的病人是成功治療的關鍵?，F(xiàn)階段關于可接受TORS的病人選擇上尚缺乏具體規(guī)范，主要來源于經(jīng)驗指導。2014年，Weinstein等［12］為促進腫瘤標準化的整體切除，確保病人獲得最有利的結果，提出TORS的禁忌證可分為血管性、功能性、腫瘤性和非腫瘤性四類，為TORS的應用提供了可參考的標準。但Weinstein等［12］的研究更多的是考慮與腫瘤的位置及其與周圍解剖結構相關的禁忌證，對于病人自身影響經(jīng)口暴露的解剖因素考慮較少。目前認為，2009年，Rich等［13］確定的在經(jīng)口激光顯微手術（TLM）中獲得足夠的內(nèi)窺鏡檢查需要考慮8T標準：牙齒（teeth）；張口度（trismus）；下頜骨橫向尺寸（transverse mandibular dimensions）；下頜骨環(huán)（tori）；舌（tongue）；后仰程度（tilt）；既往放療史（treatment）；腫瘤（tumor），許多同樣的原則也適用于TORS。其他的術前排除標準包括病態(tài)肥胖（身體質(zhì)量指數(shù)＞40 kg/m2）、小頜畸形、小口畸形和顱面異常等［14］。根據(jù)Arora等［15］的研究結果，下頜體高、舌骨-頦骨長度和頸圍也是決定病人是否適合TORS的因素。

3 TORS治療口咽癌的臨床可行性探索

雖然目前僅T1～T2期口咽癌被FDA批準使用達芬奇外科系統(tǒng)治療［9］，但隨著人們對TORS經(jīng)驗的積累，不斷有學者探索應用TORS進行晚期口咽癌的治療和口咽癌的挽救性治療，期望能發(fā)現(xiàn)其在腫瘤結果和功能結果上的優(yōu)勢，擴大TORS的應用范圍。

3.1 TORS應用于早期口咽癌的治療 早期口咽癌的治療，目前主要采用放療或手術（開放或經(jīng)口手術）的方案［3-4］。作為一種新的經(jīng)口手術方式，TORS術后的腫瘤結果和功能結果備受關注。一項關于早期口咽癌經(jīng)TORS治療后療效的系統(tǒng)評價［16］表明TORS提供了較高的疾病控制率（總局部控制率為96.3%，總存活率為95.0%，隨訪1～51個月，平均19.9個月）和較低的長期（＞12個月）氣管造口管依賴率（0.0%）、胃造口管依賴率（5.0%）。

TORS與放療相比，目前研究表明其長期的腫瘤結果與放療相似（5年總生存率TORS為84.0%，放療為81.0%）［17］。由于缺乏前瞻性、隨機對照試驗，已發(fā)表的系統(tǒng)評價和薈萃分析對TORS與放療在功能結果方面（飼管依賴、吞咽結果和氣道保護）的比較存在爭議［18-20］。目前僅有的一項多中心隨機試驗［放射治療與經(jīng)口機器人手術和頸部清掃術治療口咽鱗狀細胞癌（ORATOR）：一項開放標簽、2期、隨機試驗］表示TORS與放療在功能結果和生活質(zhì)量上無差別［21］。綜上，TORS似乎并不比放療具有顯著優(yōu)勢。

TORS與開放手術相比，現(xiàn)有的系統(tǒng)評價認為TORS具有更好的功能結果（住院時間更短、拔除氣管插管時間更短）［22-23］，其他優(yōu)勢尚有術中和術后并發(fā)癥更少［22］、降低了游離皮瓣重建風險［23］。但在比較兩種技術的腫瘤學結果（存活率）方面，有學者認為TORS無明顯優(yōu)勢［22］。

3.2 TORS應用于局部晚期口咽癌的治療 同步放化療或者手術加放療/放化療的綜合治療模式是局部晚期口咽癌的治療方案［3-4］。自TORS應用于早期口咽癌治療并表現(xiàn)出其優(yōu)勢后，不斷有學者探索TORS應用于晚期口咽癌治療的可行性和安全性，現(xiàn)有的單一療效的研究表明，在沒有手術技術禁忌的情況下，TORS可以提供與標準治療相稱的疾病控制率、存活率和安全性［24-25］。Weinstein等［24］對47例經(jīng)TORS治療的晚期口咽癌病人平均隨訪了26.6個月，發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)1例（2.0%），區(qū)域復發(fā)2例（4.0%），遠處復發(fā)4例（9.0%）；疾病特異性生存率1年為98.0%（46例病人中45例），2年為90.0%（30例病人中27例）。另一項由Park等［25］發(fā)表的研究顯示5年總生存率為88.8%，疾病特異性生存率為89.9%，無復發(fā)生存率為78.3%。

放化療帶來的急性和慢性的并發(fā)癥嚴重影響病人的生活質(zhì)量，我們期望通過TORS治療能最大限度保留功能，減少放化療帶來的影響，提高病人生活和生存質(zhì)量。但Kaffenberger等［26］最新發(fā)表了一項關于晚期口咽癌放療和TORS術后的生活質(zhì)量的回顧性研究，通過分析放化療組（n=44，60.3%）和TORS+輔助放化療組（n=29，39.7%）的主觀功能（焦慮、抑郁、頸部殘疾、整體生活質(zhì)量和吞咽困難）問卷調(diào)查報告結果，發(fā)現(xiàn)兩組病人之間沒有生活質(zhì)量的差異。但目前的小樣本量研究發(fā)現(xiàn)TORS可能在功能保護上具有一定潛力［27-28］。Moore等［27］對45例口咽癌病人（12例T3～T4期病人）進行了TORS+單側(cè)或雙側(cè)頸部清掃，發(fā)現(xiàn)TORS手術病人在功能結果上有優(yōu)勢（氣管造口管平均使用時間7.0 d、胃造口管平均使用時間140.3 d）。More等［28］進行了一項前瞻性非隨機臨床試驗，將40例晚期口咽癌（37例）和聲門上癌（3例）病人分為TORS組與初次放化療組，對兩組病人的功能性吞咽結果進行隨訪，發(fā)現(xiàn)TORS組病人在治療后6個月（P=0.004）和12個月（P=0.006）的隨訪中表現(xiàn)更好。

此外，對于術后仍需放化療輔助治療的病人，根據(jù)TORS提供的準確的病理分級分期信息（N分類、HPV狀態(tài)、包膜外擴散、神經(jīng)周圍浸潤和切緣陽性），一方面具有減少放射劑量［26］或避免化療的優(yōu)勢［24，29］，另一方面可以加強特定病人的治療［29］。

3.3 TORS應用于口咽癌挽救性手術治療 當病人在非手術治療后疾病持續(xù)或復發(fā)時，挽救性手術通常是唯一的治療方法。目前一些已發(fā)表的研究表明［30］，與傳統(tǒng)的口咽癌開放入路的挽救手術相比，TORS具有可接受的腫瘤學結果和更好的功能結果。2013年，White等［30］發(fā)表的一項多機構的回顧性研究最早報道了直接比較TORS和傳統(tǒng)開放手術治療復發(fā)性口咽鱗狀細胞癌病人的腫瘤學和功能結果，顯示在TNM匹配的TORS組氣管切開率、飼管使用率、總住院天數(shù)、手術時間、出血量、陽性切緣發(fā)生率顯著低于開放手術組；TORS組的2年無復發(fā)生存率顯著高于開放手術組（分別為74.0%和43.0%）。隨后的一些學者也陸續(xù)發(fā)表了應用TORS順利進行口咽癌挽救性治療的研究，雖然研究樣本均較少，但這些研究初步證實了TORS在復發(fā)或放療后口咽癌挽救性治療中的可行性、安全性，但同時作者也表明尚需要多中心的大型研究來進一步評價長期功能結果和疾病控制結果［31-33］。

4 TORS的優(yōu)勢與局限性

TORS的優(yōu)勢一方面體現(xiàn)在經(jīng)口入路避免了切開頜面部組織帶來的損傷，無體表瘢痕，美容效果好；另一方面體現(xiàn)在機器人系統(tǒng)的技術優(yōu)勢［34］：視覺成像系統(tǒng)提供了放大10倍以上的高清三維立體手術視野；機械臂系統(tǒng)允許比人手更大的靈活性和更多的自由度，同時能夠過濾消除術者手部自然震顫，操作穩(wěn)定精確；提供了仿真手術和利用網(wǎng)絡系統(tǒng)進行遠程手術的可能。

同時進行TORS的機器人系統(tǒng)也存在一定的局限性［34］：首先目前廣泛應用的達芬奇系統(tǒng)缺乏觸覺反饋，術中無法準確判斷組織的質(zhì)地、彈性等性質(zhì)，主要依靠術者視覺與操作經(jīng)驗來彌補；機器人系統(tǒng)體積龐大占用空間，擠壓麻醉師和手術助手；手術前的準備及手術中更換器械等操作耗時較長；機器人系統(tǒng)在初始安裝和持續(xù)維護方面價格昂貴，限制臨床應用。

5 小結與展望

盡管TORS的早期研究，表現(xiàn)出其在腫瘤結果，特別是器官功能保護方面的潛力，越來越多地影響著臨床治療，但口咽癌的治療是綜合治療模式，TORS僅是其中的一環(huán)，同時近幾十年，口咽癌相關的研究飛速發(fā)展，誘導化療、放療、靶向免疫治療等非手術治療在口咽癌綜合治療模式中的權重也在不斷加重，口咽癌的最佳治療模式仍在不斷的探索中，目前評價TORS在其中發(fā)揮的具體作用尚為時過早。