裴學(xué)玉，徐春華，池云，胡志亮

組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎又被稱為菊池病，日本學(xué)者菊池和藤本于1972年首次報(bào)道，是臨床上較為罕見的非腫瘤性自限性疾病，屬于淋巴結(jié)反應(yīng)增生。主要表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、和白細(xì)胞減少，確診需依靠病理檢查，病理改變?yōu)榱馨图?xì)胞變性、壞死、部分細(xì)胞母細(xì)胞化、組織細(xì)胞增生，但無中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［1］。菊池病總體發(fā)病率低，癥狀、體征、化驗(yàn)檢查結(jié)果無明顯特異性，且臨床醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)知不足，容易誤診，故在此報(bào)告1例以無菌性腦膜炎為首發(fā)臨床表現(xiàn)菊池病病人的診治過程，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)該疾病特點(diǎn)。

1 病例資料

1.1 一般資料 女性，14歲，因“高熱12 d，頭痛、嘔吐7 d”于2022年6月10日入住南京市第二醫(yī)院，病人12 d前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.0 ℃，伴咽痛，自服退熱藥無改善，同時(shí)出現(xiàn)口腔多發(fā)潰瘍，7 d前病人出現(xiàn)頭痛，伴有惡心嘔吐，6 d前至淮安市淮陰醫(yī)院住院治療，住院期間予完善血常規(guī)（2022-06-04）：白細(xì)胞3.55×109/L、中性粒細(xì)胞0.62、淋巴細(xì)胞0.29、血紅蛋白138 g/L、血小板174×109/L，生化檢測(cè)：總膽紅素4.34 μmol/L、總蛋白67 g/L、白蛋白40 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶28 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶29 U/L、肌酐47.2 μmol/L、尿酸209 μmol/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）4.55 mg/L，紅細(xì)胞沉降率12 mm/h，肺炎支原體免疫球蛋白（Ig）M及IgG抗體均為陰性，結(jié)核抗體陰性，肥達(dá)反應(yīng)陰性，腺病毒抗體IgM 陰性，降鈣素原0.031 μg/L，白細(xì)胞介素-6為0.006 μg/L，腦電圖、腦CT未見異常，胸部CT（2022-06-04）示：未見異常，肝膽脾胰B型超聲未見異常。外院給予單磷酸阿糖腺苷（靜脈滴注，300 mg，每天1次）抗病毒，炎琥寧（靜脈滴注，160 mg，每天1次）清熱解毒，病人體溫?zé)o下降，2022-06-08停用單磷酸阿糖腺苷、炎琥寧，改為更昔洛韋（靜脈滴注，0.25 g，每12小時(shí)1次）抗病毒，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）（靜脈滴注，2.5 g，每12小時(shí)1次）抗感染治療。2022-06-09完善頭顱磁共振成像（MRI）提示兩側(cè)額頂葉散在液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列高信號(hào)影，考慮炎性改變，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)未見異常，病人仍反復(fù)高熱，伴惡心嘔吐，查結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)為陽(yáng)性，懷疑結(jié)核性腦膜炎，現(xiàn)為進(jìn)一步明確診斷入住我科，病人既往體健，發(fā)病前無呼吸道感染、腹瀉等感染性疾病史。

1.2 入院體格檢查 體溫39.5 ℃、脈搏110次/分、呼吸21次/分、血壓96/57 mmHg，左側(cè)頸部可觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者大小約1.5 cm×1.5 cm，質(zhì)硬、活動(dòng)可、觸痛，心、肺、腹未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級(jí)皮質(zhì)功能正常，顱神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、感覺均未見異常，頸強(qiáng)直（頦胸距2橫指），克尼格征、布魯辛斯基征、巴賓斯基征陰性。

1.3 入院后輔助檢查 血常規(guī)提示：白細(xì)胞2.65×109/L、中性粒細(xì)胞0.62、淋巴細(xì)胞0.30、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.64×109/L、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.79×109/L、血紅蛋白128 g/L、血小板164×109/L，CRP 13.72 mg/L，生化檢驗(yàn)提示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶17.2 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶36.7 U/L、乳酸脫氫酶455 IU/L、腺苷脫氨酶36 U/L、肌酐51 μmol/L、尿酸119 μmol/L，紅細(xì)胞沉降率14 mm/h，降鈣素原0.073 μg/L，白細(xì)胞介素-6 29.42 ng/L，鐵蛋白462 μg/L，抗核抗體陰性，巨細(xì)胞病毒DNA未檢出，EB病毒DNA為1 200拷貝/毫升，半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）0.41，1-3-β-D葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）＜10 ng/L，隱球菌夾膜抗原為陰性，血培養(yǎng)：陰性，T淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)示：CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為254個(gè)/毫升，CD4/CD8 0.87。

1.4 治療經(jīng)過 入院后繼續(xù)予更昔洛韋（靜脈滴注，0.25 g，每12小時(shí)1次）經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）（靜脈滴注，2.5 g，每12小時(shí)1次）抗感染治療、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂（靜脈滴注，4 mL，每天1次）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療、甘露醇（靜脈滴注，25 g，每12小時(shí)1次）降顱壓，經(jīng)過治療后病人體溫?zé)o下降。于2022年6月12日突發(fā)周身皮疹，伴有瘙癢，考慮藥物性過敏可能，暫停使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及復(fù)方腦肽節(jié)苷脂，同時(shí)予甲潑尼龍琥珀酸鈉（靜脈滴注，40 mg，臨時(shí)1次）脫敏治療，后病人皮疹逐漸消退，體溫降至正常。完善腦脊液化驗(yàn)送檢宏基因組二代測(cè)序（mNGS）為熱帶念珠菌，序列數(shù)5，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)未見異常，腦脊液Gene-X-pert、抗酸染色、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)、分枝桿菌培養(yǎng)均陰性，頸部淋巴結(jié)活檢病理提示：淋巴結(jié)正常竇隙樣結(jié)構(gòu)存在，可見片狀、融合性淋巴組織壞死伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，傾向急性壞死性淋巴結(jié)炎，特殊染色示：抗酸染色陰性、過碘酸雪夫染色陰性，巨細(xì)胞病毒染色陰性。通過病理結(jié)果明確診斷為菊池病，調(diào)整治療方案為醋酸潑尼松龍片50 mg每天1次頓服，經(jīng)過治療后病人未再出現(xiàn)發(fā)熱，頭痛癥狀消失，隨后辦理出院，出院囑托病人繼續(xù)口服醋酸潑尼松龍片，每周減量5 mg，直至減量至無。

2 結(jié)果

隨訪至2022年8月10 日病人左側(cè)頸部多發(fā)腫大的淋巴結(jié)基本消失，一般情況良好，病情無反復(fù)，無后遺癥。

3 討論

菊池病是一種良性自限性疾病，該病的典型發(fā)病年齡＜30歲，以亞洲年輕女性發(fā)病為常見。目前病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)被接受的觀點(diǎn)為在致病因素的作用下T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過度反應(yīng)［2］，目前廣為研究的假說有：（1）病毒感染。國(guó)內(nèi)研究顯示，菊池病是病毒感染（EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒、人類微小病毒B19）誘發(fā)的免疫紊亂［3］，其中EB病毒在菊池病中研究最為廣泛， EB病毒感染可以通過自身的核心抗原激活特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而激活FAS/FASL等多種途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通道，引起菊池病［4］。本例病人血清學(xué)檢測(cè)EB病毒DNA為1 200拷貝/毫升，考慮病人是由于EB病毒感染誘發(fā)引起菊池病。（2）自身免疫紊亂。菊池病病人常常合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病，有報(bào)道提出抗核抗體陽(yáng)性是菊池病進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的危險(xiǎn)因素［5-6］，本例病人抗核抗體陰性，暫未發(fā)現(xiàn)有自身免疫性疾病，后期仍需定期隨訪。（3）遺傳易感性。菊池病多發(fā)于亞洲青年女性，通過對(duì)此群體研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原Ⅱ基因中的DPA1*01和DPB1*0202等位基因在菊池病病人中出現(xiàn)頻率較高［7］，有研究者認(rèn)為原發(fā)性菊池病為常染色體或伴X染色體隱性遺傳?。?］。

菊池病臨床表現(xiàn)無特異性，確診主要依賴于病理檢查結(jié)果，菊池病病理分期分為增生期、壞死期、黃色期［9］。增生期表現(xiàn)為濾泡增生、組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞缺失。壞死期表現(xiàn)為廣泛的組織細(xì)胞核破裂（核碎裂）和多個(gè)壞死灶，淋巴結(jié)構(gòu)保持完整。黃色期組織細(xì)胞呈泡沫狀，壞死消退，在這些階段，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞缺乏，為壞死性淋巴結(jié)炎病理學(xué)特征［10］，本例病人頸部淋巴結(jié)活檢見片狀、融合性淋巴組織壞死伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，缺乏中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，符合壞死性淋巴結(jié)炎病理學(xué)特征。

菊池病的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大，通常累及頸部淋巴結(jié)，還可累及腋窩淋巴結(jié)，60%～90%的病人有頸后三角淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)邊界清楚、活動(dòng)度好，有壓痛［2］，可伴有其他不典型癥狀如寒戰(zhàn)、盜汗、食欲下降、體質(zhì)量減輕、嘔吐、腹瀉、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等［11］。部分病人可出現(xiàn)皮疹，皮疹可位于頭面部、胸背部、四肢，呈蕁麻疹、風(fēng)疹、藥疹樣皮疹、全身性多形性紅斑、丘疹及丘疹膿腫［12-13］。極少數(shù)病人可出現(xiàn)血液、骨髓、肺、漿膜腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多器官受累［14］，其中神經(jīng)系統(tǒng)損害的菊池病病人僅有3%～10%［15-16］，神經(jīng)系統(tǒng)損害中以無菌性腦膜炎發(fā)病的病人占比2.8%～9.8%［17］。因菊池病的發(fā)病與病毒感染相關(guān)，而病毒感染又是無菌性腦膜炎常見病因，故推測(cè)本例病人可能是由于EB病毒感染誘發(fā)免疫功能紊亂引起無菌性腦膜炎癥狀。病程中出現(xiàn)一過性皮疹，可能為藥物過敏所致，也可能是菊池病病程發(fā)展中出現(xiàn)藥疹樣皮疹。郭欣等［18］報(bào)道過菊池病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害頭顱影像學(xué)受累部位可見T2和FLAIR序列高信號(hào)，有血管周圍強(qiáng)化。本例病人完善顱腦MRI可見兩側(cè)額頂葉散在FLAIR高信號(hào)影，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)均未見異常，診斷為菊池病并發(fā)無菌性腦膜炎，予甘露醇降顱壓、激素抗炎治療后頭痛、嘔吐癥狀消失。值得注意的是腦脊液宏基因組二代測(cè)序中查到5條熱帶念珠菌序列，但病人血清G試驗(yàn)陰性，腦脊液培養(yǎng)未見真菌生長(zhǎng)，故考慮背景菌污染可能性大，可見宏基因組二代測(cè)序盡管靈敏度高，仍須結(jié)合其他化驗(yàn)及臨床，篩取對(duì)臨床診斷有指導(dǎo)價(jià)值的信息。

由于菊池病可累及多種組織器官，臨床表現(xiàn)多樣，尤其以非典型癥狀起病更加大了鑒別診斷的難度，結(jié)合本例病人臨床癥狀及異常化驗(yàn)指標(biāo)，需與淋巴結(jié)核、淋巴瘤、傳染性單核細(xì)胞增多癥、細(xì)菌感染相鑒別。鑒別診斷思路如下：（1）病人高熱，伴有頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，外院化驗(yàn)血清結(jié)核菌素T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性，查體可見左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，應(yīng)與結(jié)核性腦膜炎相鑒別，我院復(fù)查血清結(jié)核菌素T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性，淋巴結(jié)活檢病理學(xué)結(jié)果不支持結(jié)核，未經(jīng)抗結(jié)核治療病人病情好轉(zhuǎn)，予排除結(jié)核可能。（2）病人發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，鐵蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）升高，需與淋巴瘤鑒別，病人對(duì)激素應(yīng)答良好，外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞未見增高，淋巴結(jié)組織活檢不支持該診斷。（3）病人發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽痛，同時(shí)血清LDH、EB病毒DNA水平高，考慮傳染性單核細(xì)胞增多癥可能，但外周血白細(xì)胞偏低、無異型淋巴細(xì)胞，經(jīng)更昔洛韋抗病毒治療后效果不佳，排除該病可能。（4）病人有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大伴壓痛，入院查外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞正常，血培養(yǎng)陰性，抗生素治療無效，可排除細(xì)菌感染。

菊池病屬于自限性疾病，一般不需要特殊治療，有臨床癥狀且伴有淋巴結(jié)腫大或多器官受累的病人需要進(jìn)行藥物治療［19］。菊池病應(yīng)用抗生素治療無效，對(duì)部分非甾體抗炎藥物有效，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療具有較高敏感性。排除其他感染情況下可盡早應(yīng)用激素治療來緩解癥狀，一般用潑尼松龍30～40毫克/次，1次/天，療程4～6周，避免過早停藥，降低復(fù)發(fā)率［20］。本例病人予口服醋酸潑尼松龍50 mg/d頓服，每周減量5 mg至無，頭痛癥狀消失，頸部腫大淋巴結(jié)逐漸縮小，體溫正常。值得注意的是目前菊池病僅有個(gè)案發(fā)生，國(guó)內(nèi)沒有統(tǒng)一的糖皮質(zhì)激素治療標(biāo)準(zhǔn)方案［21］，一般療程較長(zhǎng)，而糖皮質(zhì)激素副作用較大，易并發(fā)感染，應(yīng)注意預(yù)防。

綜上所述，對(duì)臨床上急性起病，以不明原因發(fā)熱且伴有淋巴結(jié)腫大的病人要注意考慮菊池病可能，以腦膜炎為首發(fā)癥狀起病臨床上常常容易誤診，除病原學(xué)及影像學(xué)檢查外，應(yīng)盡早完善淋巴結(jié)穿刺活檢明確診斷，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療改善病人預(yù)后是治療的關(guān)鍵。