張煒華 鄒麗萍 任海濤 關(guān)鴻志

1.國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100045）；2.中國人民解放軍總醫(yī)院兒科（北京 100039）；3.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科（北京 100005）；4.河南省兒童神經(jīng)發(fā)育工程研究中心 河南省兒童醫(yī)院（鄭州兒童醫(yī)院）鄭州大學附屬兒童醫(yī)院（河南鄭州 450018）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指自身免疫機制介導的腦實質(zhì)炎癥，病理上以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元炎癥性病變?yōu)橹?，部分可累及白質(zhì)。廣義上說，各種免疫機制參與的腦炎，如抗膠質(zhì)細胞抗體包括抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗膠質(zhì)細胞酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體以及抗水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗體等相關(guān)的疾病以及近年來較為熱點的感染相關(guān)急性腦病、發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）等，均屬于廣義的AE 范疇。但是由于上述疾病在發(fā)病機制、表型譜系等方面各不相同，且具備各自獨立的診治體系，因此不在本文討論范圍之內(nèi)。狹義的AE就是指抗神經(jīng)抗體相關(guān)AE，按照抗原所在位置，分為抗細胞表面抗原抗體、抗細胞內(nèi)突觸抗原抗體及抗細胞內(nèi)抗原抗體[1]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR）抗體是兒童AE 最常見的相關(guān)抗體。隨著抗體檢測技術(shù)的進步，越來越多的AE 被診斷，但是認知的普遍性提升也帶來了一定的擴大診斷的問題。事實上，近來AE 領域?qū)＜乙验_始注意這一現(xiàn)象，包括知名的梅奧診所在內(nèi)的美國成人多中心相關(guān)調(diào)查顯示，初診AE 的誤診率高達27%，而大部分患者因此接受了免疫治療，其中17%出現(xiàn)了明顯的藥物相關(guān)不良反應[2-3]，錯誤診斷會導致不必要的免疫治療以及正確診治措施的延遲實施。當前，國內(nèi)兒童AE的診治也存在相似的問題，因此對于兒童AE診治的適度原則也應該提上日程，避免陷入不規(guī)范診治或者過度診治的困境。

1 兒童自身免疫性腦炎診斷陷阱

1.1 自身免疫性腦炎診治流程

由共識或者指南推薦的診斷標準是確診各種神經(jīng)免疫病的主要參考依據(jù)。自2016年開始，領域內(nèi)專家開始致力于AE 診治共識的制定，旨在對AE 進行程序化的診斷以及勻質(zhì)性治療指導。將誤診為AE的患者進行診斷標準的評估后發(fā)現(xiàn)，竟然有72%的患者不符合AE 診斷標準，也就是說，如果按照AE診斷程序，可避免大部分患者的誤診，因此，對診斷標準的深刻理解及嚴格執(zhí)行是避免誤診的首要條件[2]。與成人患者不同，兒童存在發(fā)育特征，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀往往不典型或不特異，另外由于其自我表述能力的欠缺，兒童AE 的診治更具挑戰(zhàn)性。很顯然，成人AE 診治體系在兒童并不完全適用。2020 年自身免疫性腦炎國際工作組在成人AE 診斷共識的基礎上進行修訂[4]，提出兒童AE 診斷分類及流程，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及抗體檢測情況，將兒童AE診斷分為可能的AE、很可能的AE 及確診的AE。考慮到可能的或者很可能的AE診斷的不確定性，國內(nèi)成人AE專家共識中并未采用這種診斷標準分層[5]，而是將AE 劃分為可能的AE 和確診的AE 兩個診斷級別，旨在對可能的AE 進行充分病因甄別，避免過度診斷和不恰當?shù)闹委?。筆者認為，對于兒童患者，這種診斷方法更值得提倡。目前抗體檢測技術(shù)在各級別醫(yī)院具有較好的可及性，因此，我們提出了以抗體檢測為先導線索的兒童AE診斷流程（圖1），遵循從臨床中來再到臨床去的原則，在診治過程中進行反復思考和驗證，及時糾偏糾錯，讓診治更精準，患者更受益。

圖1 以抗體檢測為先導線索的兒童AE 診治流程圖

本流程強調(diào)的是抗體與表型的相符性，對于潛在的抗體相關(guān)新表型需要結(jié)合臨床，并應對抗體檢測結(jié)果進行反復驗證，進一步深入的基礎研究包括發(fā)病機制及致病性研究是目前AE領域的研究方向，值得關(guān)注。多數(shù)類型的AE 具有特異性抗體或致病性抗體，可作為診斷標志物和確診試驗，因此AE 并不以首先排除其他疾病為診斷的前提條件，但即使對于抗體陽性的擬診病例，仍強調(diào)鑒別診斷的重要性，“合理的排除其他病因”幾乎是所有現(xiàn)行的AE診斷標準的必要條件之一。

1.2 抗體檢測解讀誤區(qū)及應對

對于確診的AE，血清和腦脊液抗體的同時檢測是必要的，抗體陽性是確診AE的必備條件。首先需要考量試驗方法。目前主要的抗神經(jīng)抗體檢測診斷方法有兩種，①針對抗神經(jīng)元表面蛋白抗體[如抗NMDAR 抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1（LGI1）蛋白抗體、γ-氨基丁酸受體（GABA a/b R）、代謝型谷氨酸受體5（mGLUR5）、多巴胺D2亞型受體（D2R）等]和②部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體[如抗谷氨酸脫羧酶（GAD）65 抗體]主要采用間接免疫熒光法，主要是基于細胞底物的實驗。而抗神經(jīng)細胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤相關(guān)抗體）檢測主要采用免疫印跡方法。前者的特異度及靈敏度相對較好，而后者假陽性或假陰性的情況較為突出，兒童患者腫瘤相關(guān)少見，抗體可能只是伴隨現(xiàn)象。因此，當對抗體與臨床表型的關(guān)系存在疑問時，可應用另外的方法進行驗證，目前基于組織底物的實驗方法（tissue based assay，TBA）較為常用，其特異度及靈敏度有限，并不能作為診斷試驗來進行?？贵w陰性的疑似AE，大多數(shù)特征性TBA免疫熒光形式在診斷上具有一定的提示意義，但仍不能作為確診試驗。需要指出的是，TBA 結(jié)果的解讀和判斷難度較大，對實驗技術(shù)及判讀人員要求極高。有資質(zhì)、有經(jīng)驗的實驗室若進行TBA 試驗，應與臨床醫(yī)師保持充分溝通，共同完成結(jié)果解讀。

其次，需要考量的是樣本種類及抗體滴度。不正確的抗體結(jié)果解讀也是誤診的主要原因之一，其中50%的患者是被血清非特異性抗體誤導，而被腦脊液抗體陽性誤診的患者僅為8%[3]，因此腦脊液與血清的配對檢測非常關(guān)鍵，對僅有血清陽性的尤其是低滴度抗體，需要結(jié)合臨床研判。事實上，抗體陽性并不代表抗體病，這在單純皰疹病毒性腦炎后患者中容易被誤判，盡管27%的患者在單純皰疹病毒性腦炎后出現(xiàn)AE，但無雙峰腦炎患者體內(nèi)也可以檢測到神經(jīng)抗體[6]，而這部分患者并不能診斷AE，不需要啟動免疫治療。另外，抗體可以出現(xiàn)在非相關(guān)疾病患者中，以兒童常見的抗NMDAR抗體為例，在健康或其他疾病隊列中的陽性比例為0.8%～22%[7]。因此，合理選擇樣本，并對抗體及其滴度進行合理解釋，尤其是對于一些兒童相對少見的低滴度抗體的解讀，是正確診斷的關(guān)鍵所在。另外，對于明確診斷的疾病，抗體滴度盡管在個體與病情之間存在一定的相關(guān)性，但其對于預后和復發(fā)缺少預測意義[8]，因此，在治療手段的選擇上，應以臨床為準，避免以抗體滴度水平作為治療的唯一參照。

1.3 警惕模擬自身免疫性腦炎的遺傳病

合理的鑒別診斷是確診AE 的基石。對于兒童患者，遺傳性疾病的鑒別較成人更顯重要。尤其是對于抗體陰性的病例，診斷AE應慎之又慎。主要相關(guān)鑒別疾病見表1。模擬AE的遺傳性疾病可大致分為炎癥類及非炎癥類疾病，前者主要包括單基因相關(guān)自身炎癥性疾?。ㄈ缪装Y小體病、干擾素病等）以及家族性噬血細胞綜合征[9]，這類患者中部分可以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累起病，腦脊液可見淋巴細胞炎癥，滿足抗體陰性AE 診斷標準，屬于廣義的AE 范疇，但是不同炎癥通路相關(guān)疾病的治療方案不同，因此精準的基因診斷將為后續(xù)靶向治療提供依據(jù)。系統(tǒng)性癥狀、炎癥指標是主要的鑒別點，顱內(nèi)鈣化及血管炎相關(guān)出血也是本類疾病的特點之一[10]，因此，對于疑似患者，頭顱CT 對鈣化及出血的鑒定是捷徑之一。非炎癥性遺傳病需重點鑒別代謝性疾病及離子通道病兩大類。急性起病的精神行為異常被認為是AE 的重要提示，但某些代謝性腦病急性發(fā)作時可出現(xiàn)類似表現(xiàn)，如甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥、高氨血癥等[11]，因此，必要的代謝指標篩查十分重要。某些離子通道病如Na+/K+-ATP酶α3亞單位（ATP1A3）、鈣電壓門控通道亞基α1A（CACNA1A）基因變異相關(guān)疾病等，可在感染或發(fā)熱后出現(xiàn)急性腦病伴或不伴不自主運動，由于其中一部分患者既往基本健康且磁共振成像正常，因此誤診比例較高[12]。本類疾病多為常染色體顯性遺傳，因此詳細的病史詢問有助于鑒別。部分患者為基因新生變異，既往發(fā)育史及患病史可發(fā)現(xiàn)患者輕度的發(fā)育落后及復發(fā)性病程特征，有助于提醒臨床醫(yī)師擴大鑒別診斷范圍，及時進行基因檢測，避免過度的免疫治療。上述遺傳性非炎癥性疾病患者腦脊液多無炎癥性改變，這是主要的鑒別點之一。誠然，上文所述僅為兒童模擬AE的遺傳性疾病的冰山一角，旨在拋磚引玉，提起足夠重視，但廣泛的基因篩查并不是本文初衷所在。

表1 兒童AE主要鑒別診斷

2 兒童自身免疫性腦炎治療陷阱及應對

2.1 糖皮質(zhì)激素應用方案

作為AE的一線免疫治療，糖皮質(zhì)激素的地位是毋庸置疑的，相對于成人患者，激素對于患兒身高的影響也是十分巨大的，合理使用糖皮質(zhì)激素是提高AE 患兒生活質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán)。各種類型的AE 急性期均應給予糖皮質(zhì)激素治療，除非癥狀已完全緩解。但是對于復發(fā)性抗NMDAR腦炎，2021國際共識明確指出[13]，即使患兒已恢復至基線狀態(tài)，仍應給予糖皮質(zhì)激素治療。研究顯示，短期糖皮質(zhì)激素沖擊治療較長期口服的不良反應輕微，急性期推薦甲基潑尼松龍沖擊療法，20～30 mg/(kg·d)（最大1 000 mg/d），每天1次靜脈輸注，連續(xù)3天，病情嚴重患者可延長至5天，或減半量[10 mg/(kg·d)]使用3天，之后進入減量階段。重復的糖皮質(zhì)激素沖擊治療在首次沖擊后1 個月內(nèi)不建議再次應用，對一線免疫治療反應欠佳的患者，可間隔1 個月后給予重復一線免疫治療，包括甲基潑尼松龍及丙種球蛋白，但應充分評估利弊。國內(nèi)共識推薦AE的激素療程在6個月左右[5]，國際共識中推薦兒童抗NMDAR 腦炎患者可依據(jù)對免疫治療的反應情況，糖皮質(zhì)激素療程為3～12個月，通常為6個月左右[13]，與國內(nèi)共識基本一致。其他少見的兒童抗神經(jīng)抗體如抗GAD65抗體、抗LGI1抗體等相關(guān)AE，目前暫無兒童相關(guān)共識或指南，成人患者的激素方案與抗NMDAR 腦炎激素方案較為一致。對于可能的抗體陰性AE 來說，因最終診斷存在不確定性，激素治療多為試驗性治療，因此建議激素總療程不宜超過3個月。對于兒童AE 首發(fā)患者，延長的激素療程與預后及復發(fā)無關(guān)，因此，不建議時間過長的激素維持治療，療程控制在3～6個月左右。對于部分難治性或復發(fā)患者，可能需要在二線治療的基礎上適當延長激素療程，但通常建議不超過1年，這在部分重疊綜合征如抗NMDAR抗體與抗MOG抗體重疊患者中更為突出，具體需要根據(jù)患者情況決定。

2.2 二線免疫治療及升級免疫治療要點

兒童AE中的難治性/重癥或者復發(fā)性患者是目前面臨的主要治療挑戰(zhàn)，免疫抑制以及靶向生物制劑的應用對改善患者的預后起到了積極作用，但是，更合理的應用時機及方案的選擇，對臨床醫(yī)師提出了更高的要求。首先，需要明確的是，二線免疫治療和/或長程免疫治療的應用對象是激素耐藥/依賴患者或復發(fā)患者。國內(nèi)最大的單中心兒童隊列以及國際上目前最大的成人和兒童混合隊列研究均提示，二線免疫治療對整體隊列預后沒有影響[14-15]，但是將患者分層后發(fā)現(xiàn)，二線免疫治療可以改善對一線免疫治療反應不佳患者的預后[16]。一線免疫治療2周后病情無改善是預后不良的影響因素之一[14]，因此，多項研究均建議充分的一線免疫治療2 周反應不佳時，可開始二線免疫治療。所謂“治療反應”的界定目前無統(tǒng)一定義，兒童校正版mRS評分[13]以及CASE 評分[17]的改善可作為參照指標，但是由于不夠精細，在反映病情方面存在一定的局限性，不建議作為唯一指標；在臨床實踐中，臨床醫(yī)師反復的床旁觀察以及治療經(jīng)驗也是非常關(guān)鍵的，需要結(jié)合患者具體情況斟酌考慮。利妥昔單抗是應用較為廣泛的二線免疫治療藥物，常用方案為每次375 mg/體表面積(m2)，每周1次，根據(jù)B細胞清除情況應用2～4次。成人也有小劑量利妥昔單抗治療有效的報道，劑量為100 mg/次，但是缺乏頭對頭對照研究[18]。另外，環(huán)磷酰胺也被推薦為可選擇的二線免疫治療，但由于其較為公認的對于年長女童的不良反應，并不建議將其作為首選。對于治療反應好的患者，尤其是治療3～6個月后完全恢復至基線狀態(tài)的患者，一般不需要進一步的長程免疫治療，長程免疫治療常常應用于反應不完全或者復發(fā)患者，可根據(jù)情況選用利妥昔單抗規(guī)律追加（根據(jù)B細胞恢復情況，最長間隔為6 個月）、嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。在長程免疫治療期間需要定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)以及免疫功能狀態(tài)等，根據(jù)實際情況調(diào)整治療方案，療程不少于1年，復發(fā)患者建議為1～2年。對于二線免疫治療效果不佳患者，在充分研判后，托珠單抗可作為升級免疫治療的選擇，但相關(guān)研究大多數(shù)為小樣本病例研究，證據(jù)級別有限[19-20]。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射在兒童患者中曾被報道[21]，國內(nèi)共識將其作為添加治療方案之一[5]。升級治療與添加治療，是對一線與二線治療效果不佳患者的一種挽救性或者補充性手段，不能越俎代庖，需要根據(jù)指征和治療流程圖使用[5]。

需要強調(diào)的是，首先，第一，二線以及長程免疫治療并非立竿見影，其應用目的是降低免疫活躍程度，減少抗體產(chǎn)生及炎癥活動，但是對于已產(chǎn)生的抗體及炎癥遞質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的損害并沒有阻止作用，根本作用在于減輕后續(xù)持續(xù)的免疫損傷，縮短急性期病程，因此對于療效的判斷需要注意時限，避免過度治療而造成不良反應疊加。第二，考慮到兒童病因的復雜性，對于可能的AE及可能的抗體相關(guān)新表型，積極的一線免疫治療是推薦的，但是，對于二線免疫治療以及升級的免疫治療應持謹慎態(tài)度，尤其是對一線免疫治療無效的患者，不建議進一步的免疫治療，需要進入重新評估流程。第三，大多數(shù)病毒性腦炎均為單相病程，但個別患者可復發(fā)，尤其是單純皰疹病毒腦炎，因此對于病毒性腦炎之后的AE，在啟動二線免疫治療之前應評估病毒的活動性，鑒別病毒再激活[22]。由于病毒性腦炎后AE 患者多數(shù)遺留嚴重腦軟化及皮層壞死，因此臨床癥狀通常更為嚴重，容易被誤判為對免疫治療反應不佳，與非病毒性腦炎后AE 相比，二線免疫治療需要相對慎重，升級免疫治療不作為常規(guī)推薦。

總之，中國兒童AE 的診治在近10 余年來取得了顯著進展，相關(guān)研究如火如荼，診斷技術(shù)的進步及免疫治療方案的更新在為兒童AE 進入精準治療時代提供有力支持的同時，也對臨床醫(yī)師提出了新的挑戰(zhàn)和更高的要求。心懷敬畏、扎根臨床，嚴格參照診斷標準，合理應用相關(guān)技術(shù)及治療手段服務于患者是擺在兒科醫(yī)生面前的重要課題。