徐靜雅, 吳樹劍, 范莉芳, 翟建

卵巢腫瘤是婦科常見的腫瘤,根據(jù)異常組織分化及侵襲性分為良性、交界性和惡性腫瘤,根據(jù)組織來(lái)源分為上皮性腫瘤、生殖性腫瘤、性索-間質(zhì)腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤和其他來(lái)源腫瘤[1]。卵巢良性腫瘤預(yù)后較好,惡性腫瘤預(yù)后較差。卵巢癌的預(yù)后取決于臨床早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)的手術(shù)干預(yù)和術(shù)后的系統(tǒng)管理。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌是全世界女性婦科癌癥死亡重要原因,確診5年后的總體生存率僅為47%,Ⅲ期和Ⅳ期患者5年的生存率低于30%[2]。CT影像診斷主要是放射科或臨床醫(yī)師依據(jù)腫瘤大小、形態(tài)、邊界、密度、腫瘤與周圍組織的關(guān)系及相關(guān)腫瘤抗原指標(biāo),對(duì)腫瘤的影像特征依賴主觀判斷,且與影像科與臨床的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)水平相關(guān),缺乏客觀性和重復(fù)性,且卵巢良惡性腫瘤的影像特征存在重疊,肉眼難以區(qū)分。影像組學(xué)主要研究思路是從醫(yī)學(xué)圖像中提取高通量的定量特征分析疾病,具有客觀性,為婦科腫瘤(尤其是卵巢腫瘤)的臨床相關(guān)診療提供一個(gè)新的思路。本研究基于多期CT影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型探討其對(duì)卵巢良惡性病變的鑒別診斷價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集2018年1月-2022年7月于本院就診的卵巢腫瘤患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前行腹盆腔CT平掃及增強(qiáng)掃描;②術(shù)后病理證實(shí)為卵巢單發(fā)來(lái)源腫瘤;③臨床資料完整;④術(shù)前無(wú)穿刺和放化療治療史。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①圖像質(zhì)量差,存在偽影;②合并其他病變;③病變多發(fā)。最終本研究共納入326例患者(326個(gè)病灶)。

2.檢查方法

所有患者均行腹盆腔CT平掃及增強(qiáng)檢查,檢查前患者禁食6～10 h,檢查前10 min內(nèi)飲水800～1000 mL,并且對(duì)每位受檢者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練,使用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT及Philips螺旋CT,掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流250 mA,層厚、層間距均為5 mm,矩陣37.5 cm×37.5 cm?；颊呷⊙雠P位,先行平掃,平掃結(jié)束后經(jīng)肘靜脈以2.5 mL/s流率注射非離子型對(duì)比劑(碘佛醇,碘濃度350 mg/mL),劑量1.5 mL/kg,分別在注射對(duì)比劑后40～60 s、80～120 s、180～240 s行動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期掃描。

3.CT多期影像組學(xué)分析

病灶ROI勾畫及特征提取:圖像均以JPEG格式CT圖像(窗寬250 HU,窗位50 HU)存取。使用ITK-SNAP軟件勾畫,由2位分別具有5年及12年工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師采用雙盲法閱片,并達(dá)成一致意見。在橫軸面多期CT圖像上沿最大病灶邊緣勾畫ROI,提取特征(圖1)。由其中1位醫(yī)生隨機(jī)抽取各30%的病例評(píng)估兩位醫(yī)師閱片的一致性及可重復(fù)性,后由其中1位醫(yī)師完成勾畫。

圖1 卵巢腫瘤患者,女,65歲,ITK-SNAP軟件勾畫病灶。a)紅色區(qū)域?yàn)槠綊卟≡畹腞OI;b)紅色區(qū)域?yàn)閯?dòng)脈期病灶的ROI;c)紅色區(qū)域?yàn)殪o脈期病灶的ROI;d)紅色區(qū)域?yàn)檠舆t期病灶的ROI。

采用Pyradiomics軟件提取ROI的特征,將提取特征正則化,采用Spearman相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)大于0.9,保留其一特征,再使用最小絕對(duì)收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸算法對(duì)組學(xué)特征進(jìn)行降維、篩選,選取非零系數(shù)特征與其系數(shù)相乘建立各期影像組學(xué)標(biāo)簽。

臨床數(shù)據(jù)篩選及聯(lián)合模型的構(gòu)建:統(tǒng)計(jì)患者年齡、絕經(jīng)情況、病灶左右、形態(tài)、邊界、腫瘤成分、腹水、卵巢腫瘤標(biāo)記物(CEA、CA199、CA153、CA125、HE4)等基本臨床資料,篩選兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(P<0.05)參與聯(lián)合模型的構(gòu)建。對(duì)于橫軸面多期影像組學(xué)特征提取、降維、篩選,構(gòu)建各期相模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)、敏感度、特異度評(píng)估各期相的診斷效能,篩選出優(yōu)勢(shì)期相后,再結(jié)合臨床資料構(gòu)建多因素Logistics回歸模型。制作預(yù)測(cè)模型列線圖,使用臨床校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型的校準(zhǔn)性能,使用臨床決策曲線評(píng)估臨床獲益情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0、Medcalc(20.0)及R(4.2.1)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于連續(xù)性定量資料符合正態(tài)分布者以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;不符合正態(tài)分布者以M(Q1,Q3)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對(duì)于分類資料采用行×列表的χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較。利用Delong檢驗(yàn)評(píng)估模型間的診斷效能。采用組間相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)評(píng)估兩次提取特征組學(xué)特征的一致性,ICC>0.8提示一致性較好。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般結(jié)果

根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將326例患者分為良性組和惡性組(分類標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 2020年卵巢腫瘤分類法)。惡性組182例,其中漿液性囊腺癌114例,轉(zhuǎn)移瘤17例,黏液性囊腺癌14例,交界性12例(黏液性交界性腫瘤8例,漿液性交界性腫瘤4例),透明細(xì)胞癌10例,子宮內(nèi)膜樣癌9例,粒層細(xì)胞瘤4例,非成熟畸胎瘤2例。良性組144例,其中黏液性囊腺瘤52例,漿液性囊腺瘤42例,卵泡膜細(xì)胞瘤24例,良性畸胎瘤24例,良性Brenner瘤2例。根據(jù)卵巢腫瘤的CT表現(xiàn)將326例患者分為3型:Ⅰ型61例,完全囊性,呈單房或多房,均勻水樣密度,壁薄而規(guī)則,無(wú)囊內(nèi)贅生物。Ⅱ型177例,囊實(shí)性,包括三個(gè)亞型,Ⅱa型95例,以囊性為主(囊性成分>2/3);Ⅱb型49例,混合型(實(shí)性成分占1/3～2/3);Ⅱc型33例,以實(shí)性成分為主(實(shí)性成分>2/3)。Ⅲ型88例,完全實(shí)性。

2.兩組臨床資料比較

訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中卵巢良惡性腫瘤的基本臨床資料見表1,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,病灶的形態(tài)、邊界、腫瘤成分及有無(wú)腹水差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組卵巢良、惡性腫瘤臨床及影像特征比較 (例)

3.多期影像組學(xué)特征提取及標(biāo)簽構(gòu)建

所有患者CT掃描4期共提取特征108個(gè),將提取特征正則化,采用Spearman相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)大于0.9,保留其一特征, 使用LASSO回歸分析后篩選出平掃、動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期的特征數(shù)分別是22、7、10、22個(gè),其特征用于影像組學(xué)標(biāo)簽的評(píng)分,由截距加選出的特征乘以各自系數(shù)之和所得,結(jié)果見圖2。基于多期CT 影像組學(xué)篩選后的特征,利用Logistic回歸模型分析診斷效能顯示延遲期的組學(xué)特征對(duì)模型的貢獻(xiàn)優(yōu)于其它各期相,訓(xùn)練組中AUC為0.857,驗(yàn)證組中AUC為0.838,各期組學(xué)標(biāo)簽的診斷效果見表2。

表2 各期影像組學(xué)、臨床模型及聯(lián)合模型鑒別卵巢良惡性腫瘤的效能

圖2 基于CT各期相影像組學(xué)特征選擇。a) 基于CT各期相影像組學(xué)特征的LASSO系數(shù)分布圖,使用10倍交叉驗(yàn)證選擇非零系數(shù)特征; b) 根據(jù)最小準(zhǔn)則(1-se準(zhǔn)則)的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤差,通過(guò)交叉驗(yàn)證選擇LASSO模型中的調(diào)優(yōu)參數(shù)(λ);c) 影像組學(xué)特征采用Spearman相關(guān)分析;d) 篩選出影像組學(xué)特征的權(quán)重分布圖。

4.構(gòu)建聯(lián)合模型并評(píng)估其診斷效能

將CT影像上所表現(xiàn)的形態(tài)、邊界、腫瘤成分、腹水與延遲期病灶圖像影像組學(xué)標(biāo)簽建立聯(lián)合模型并制作列線圖(圖3),用校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)聯(lián)合模型的擬合度,結(jié)果表明擬合度良好(圖4)。各個(gè)模型的AUC、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值見圖5、表2。

圖3 基于聯(lián)合模型構(gòu)建的列線圖。HE4:0,陰性;1,陽(yáng)性。Shape(形態(tài)):0,規(guī)則;1,不規(guī)則。Boundry(邊界):0,清晰;1,不清晰。Ascites(腹水):0,無(wú)腹水;1,有腹水。Cysitic or Solid:0,囊性;1,實(shí)性;2,囊實(shí)性。Rad-score-D:延遲期影像學(xué)標(biāo)簽得分。 圖4 基于臨床模型、延遲期影像組學(xué)及聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線。fit1:延遲期影像組學(xué)模型,fit2:臨床模型,fit3:聯(lián)合模型。a)訓(xùn)練組;b)驗(yàn)證組。 圖5 基于臨床模型、延遲期影像組學(xué)及聯(lián)合模型的ROC曲線。a)訓(xùn)練組;b)驗(yàn)證組。

討 論

目前,卵巢惡性腫瘤是婦科常見癌癥之一,近幾年不斷改進(jìn)放化療及手術(shù)方法,但患者的總體生存率及預(yù)后只是得到輕微改善[3]。早期卵巢癌的5年生存率顯著高于晚期卵巢癌,早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早干預(yù)對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。尋找一種簡(jiǎn)單、高效、微創(chuàng)甚至無(wú)創(chuàng)的診斷方法,是診斷卵巢癌急需解決的問題。這年來(lái)影像組學(xué)的發(fā)展,為早期無(wú)創(chuàng)診斷卵巢惡性腫瘤提供了新思路,在卵巢腫瘤診斷、治療、預(yù)后中也有相關(guān)應(yīng)用[4]。有相關(guān)研究已經(jīng)探討了從醫(yī)學(xué)圖像提取高通量的數(shù)據(jù),能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)卵巢腫瘤的病理類型、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總的生存率[5,6]。近年來(lái),已經(jīng)有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),基于CT或MRI圖像的影像組學(xué)在卵巢腫瘤的鑒別上具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值[7-10]。丁聰?shù)萚7]研究發(fā)現(xiàn)HE4結(jié)合Radscore的影像組學(xué)的列線圖在訓(xùn)練集及測(cè)試集的AUC分別為0.947、0.914,均高于單一模型。Park等[11]利用增強(qiáng)CT圖像提取紋理特征,結(jié)果顯示其對(duì)卵巢惡性病變的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

本研究通過(guò)分析326例單發(fā)卵巢腫瘤患者的CT平掃、動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期影像數(shù)據(jù)及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)(年齡、腹水、卵巢腫瘤標(biāo)志物等),多因素研究結(jié)果顯示腹水、病灶形態(tài)、邊界、腫瘤成分是卵巢惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利用相關(guān)性分析及LASSO回歸篩選出平掃、動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期的特征數(shù)分別為22、7、10、22個(gè),其特征用于影像組學(xué)標(biāo)簽的評(píng)分。利用Logistic回歸構(gòu)建了有效的預(yù)測(cè)卵巢良惡性腫瘤性質(zhì)的影像組學(xué)模型圖,在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組均發(fā)現(xiàn)延遲期的AUC值高于其它各期模型。將延遲期影像組學(xué)模型與臨床模型構(gòu)建聯(lián)合模型(訓(xùn)練組AUC:0.870,95%CI:0.824～0.916;驗(yàn)證組AUC:0.844,95%CI:0.76～0.927),其AUC均高于各期模型。本研究結(jié)果顯示在訓(xùn)練組中延遲期影像組學(xué)模型獲得了較高的診斷效能,推測(cè)這可能與兩組腫瘤的成分及強(qiáng)化特點(diǎn)有關(guān),卵巢良性腫瘤主要是以囊性成分為主,病理上以卵巢漿液性及黏液性囊腺瘤為主,增強(qiáng)后囊性成分無(wú)強(qiáng)化;惡性腫瘤以囊實(shí)性或?qū)嵭猿煞譃橹?腫瘤實(shí)性部分內(nèi)含豐富的血管網(wǎng),增強(qiáng)后實(shí)性成分呈不均勻中度或較明顯強(qiáng)化,增強(qiáng)CT多期影像組學(xué)都有很高的鑒別診斷價(jià)值,查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)類似研究較少,后期仍需要進(jìn)一步研究及病理組織學(xué)證實(shí)。單一的影像組學(xué)模型和臨床模型雖然也獲得了較高的診斷效能,但其總體診斷效能不如聯(lián)合模型。影像組學(xué)模型有較高的敏感度,漏診率較低;臨床模型有較高的特異度,誤診率低,兩組模型各有一定優(yōu)勢(shì)。基于CT卵巢腫瘤的橫軸面最大截面來(lái)分析,是因?yàn)椴≡顖D像易獲取,ROI易勾畫,提取特征復(fù)雜性較低、便捷[12]。本研究將復(fù)雜的模型簡(jiǎn)單化,提高了模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,并構(gòu)建精簡(jiǎn)的列線圖模式,可作為無(wú)創(chuàng)性決策工具。

本研究與既往研究不同之處:①納入病例數(shù)較多,涉及病理組織學(xué)范圍較廣;②卵巢腫瘤CT掃描的4期影像特征均納入研究,不局限于平掃或某期圖像,進(jìn)而評(píng)估優(yōu)勢(shì)期相。同時(shí)本研究存在以下局限性:①本研究為單中心回顧性研究,樣本選擇可能會(huì)出現(xiàn)偏倚;②未發(fā)現(xiàn)腫瘤的標(biāo)記物為獨(dú)立危險(xiǎn)因素;③僅利用Logistic回歸算法,未涉及其它機(jī)器算法(支持向量機(jī)等)優(yōu)化模型;④交界性腫瘤樣本量較少,將其納入惡性組,可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。

綜上所述,CT掃描延遲期的影像組學(xué)特征鑒別卵巢良、惡性腫瘤的效能優(yōu)于其它期相?；谂R床模型與延遲期的影像組學(xué)構(gòu)建的聯(lián)合模型,有較高的診斷效能,具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。