袁都戶(hù) ，郭會(huì)卿 ，曹玉舉 ，孟慶良

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000； 2.鄭州中醫(yī)骨傷病醫(yī)院，河南 鄭州 450000；3.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450000

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是由嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑囊、軟骨及周?chē)M織而引起的代謝性、無(wú)菌性炎癥反應(yīng)性疾病。其臨床主要癥狀為高尿酸血癥、四肢關(guān)節(jié)炎癥損害，后期可伴發(fā)多種慢性疾病如糖尿病、高血壓等，嚴(yán)重者可致腎臟損害[1]。中醫(yī)治療GA在控制病情發(fā)展、減少?gòu)?fù)發(fā)和不良反應(yīng)等方面有獨(dú)特效果。近年來(lái)開(kāi)展了大量中醫(yī)治療GA靶點(diǎn)作用機(jī)制相關(guān)研究，茲綜述如下。

1 病因病機(jī)

GA 主要致病因子為單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶，MSU與高尿酸血癥直接相關(guān)，而高尿酸血癥由多種酶調(diào)節(jié)。當(dāng)腺嘌呤脫氫酶（ADA）、鳥(niǎo)嘌呤脫氫酶（GDA）、黃嘌呤氧化酶（XOD）等活性受抑制后，尿酸生成被阻礙；當(dāng)主要參與尿酸重吸收的尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子（URAT）1、人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（hOAT）1、hOAT3及主要參與肝臟和腎臟對(duì)尿酸代謝的多藥物抵抗蛋白（MRP）4活性被抑制后，尿酸排泄功能受損，兩者共同導(dǎo)致體內(nèi)尿酸升高而生成MSU[2]。MSU結(jié)晶可激活誘導(dǎo)NOD樣受體（NLR）、Toll樣受體（TLR）等關(guān)鍵介質(zhì)[3]，其中NLR 與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）相互作用，誘導(dǎo)并激活胱天蛋白酶前體（proCaspase）-1形成炎性小體[4]。白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α等其他活化的炎性細(xì)胞因子促進(jìn)炎性介質(zhì)表達(dá)，是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）的主要發(fā)病機(jī)制[5]。此外，活化的炎性小體還可觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并將幼稚T細(xì)胞極化為促炎性Th亞群，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[6-7]。目前西醫(yī)治療以抗炎和降尿酸為主[8]，抗炎藥物主要有秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑，且常聯(lián)合用藥以提高療效[9]；降尿酸藥物主要包括非布司他、別嘌醇及苯溴馬隆等[10]。這些藥物雖可快速改善臨床癥狀，緩解病情，但長(zhǎng)期服用易致腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝腎損害[11]。

GA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。多因平素嗜食肥甘厚味、過(guò)量飲酒，致臟腑積熱，蘊(yùn)久化為濁毒，加之外邪侵襲，濕熱痰瘀痹阻脈絡(luò)所致[12]。治以活血化瘀、清利濕熱、通絡(luò)止痛等，療效顯著，不良反應(yīng)小[13]，其機(jī)制可能與增加抑炎因子的含量與表達(dá)、干預(yù)信號(hào)通路正常傳導(dǎo)、抑制關(guān)鍵酶活性等有關(guān)[14]。

2 中醫(yī)治療相關(guān)作用靶點(diǎn)

2.1 單味藥及提取物

2.1.1 抗炎止痛

牛膝具有補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)、引火下行功效，其所含牛膝總皂苷主要通過(guò)抑制NLRP3及胱天蛋白酶（Caspase）-1表達(dá)，從而起到消炎鎮(zhèn)痛作用[15]。葛根素在治療GA過(guò)程中主要抑制TLR4，干預(yù)其信號(hào)通路傳導(dǎo)，達(dá)到減少血清IL-1β、TNF-α含量目的[16]。秦艽醇主要通過(guò)下調(diào)miR-34a、上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）表達(dá)，從而使Ac-p53蛋白表達(dá)上調(diào)、p53蛋白下調(diào)，且通過(guò)抑制炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β及丙二醛、超氧化物歧化酶（SOD）水平治療GA[17]。烏蘞莓的主要成分為木犀草素，可通過(guò)下調(diào)TLR/MyD88/核因子（NF）-κB通路減輕AGA炎癥反應(yīng)[18]。短穗兔耳草中分離的黃酮類(lèi)、環(huán)烯醚萜苷類(lèi)、苯乙醇類(lèi)等化合物，能通過(guò)調(diào)節(jié)TLR信號(hào)通路和NLR信號(hào)通路緩解GA臨床癥狀[19]。穿山龍治療GA大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-1β和IL-8含量減少，而谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和總SOD活性增加[20]?；⒄纫掖继崛∥镏委烥A調(diào)控機(jī)制可能是NLRP3/ASC/Caspase-1軸，其通過(guò)干擾NLRP3 信號(hào)通路，抑制Caspase-1 活性和IL-1β產(chǎn)生[21]。姜黃素能有效改善MSU晶體誘導(dǎo)的GA癥狀，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和NLRP3炎性小體激活，進(jìn)一步下調(diào)proCaspase-1、Caspase-1和IL-1β發(fā)揮作用[22]。

2.1.2 拮抗尿酸

土茯苓具有解毒利濕、通利關(guān)節(jié)功效，其有效成分為槲皮素、落新婦苷。槲皮素能經(jīng)過(guò)多種機(jī)制形成槲皮素-XOD復(fù)合物，導(dǎo)致XOD構(gòu)象發(fā)生變化，影響XOD催化功能，進(jìn)而控制尿酸生成[23]；落新婦苷可抑制肝臟XOD活性，顯著降低血清尿酸含量[24]。虎杖和桂枝配伍可通過(guò)抑制肝臟XOD基因和蛋白表達(dá)，抑制高尿酸血癥大鼠尿酸水平，對(duì)降低尿酸有較高臨床應(yīng)用價(jià)值[25]。黃芩苷對(duì)尿酸生成有特殊作用，通過(guò)分子對(duì)接分析和表面等離子共振技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)XOD具有較強(qiáng)抑制作用[26]。有研究表明，牛尾菜可能通過(guò)下調(diào)腎URAT1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）9水平上調(diào)OAT1，從而發(fā)揮降尿酸作用[27]。桑葚苷能下調(diào)高尿酸血癥小鼠GLUT9、URAT1 mRNA和蛋白水平，上調(diào)OAT1、有機(jī)陽(yáng)離子和肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA和蛋白水平，可為高尿酸血癥伴腎功能不全患者尋找替代藥提供參考[28]。研究表明，車(chē)前子單體成分毛蕊花糖苷可通過(guò)抑制URAT1、GLUT9促進(jìn)尿酸排泄[29]。薯蕷皂苷為山藥提取物，可通過(guò)下調(diào)GLUT9，上調(diào)OAT1、ABCG2表達(dá)干預(yù)高尿酸血癥，其代謝產(chǎn)物劍麻皂素可通過(guò)URAT1 途徑顯著抑制尿酸重吸收，增加尿酸排泄[30]。

2.2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方以多成分、多靶點(diǎn)作用在降尿酸、緩解AGA癥狀等方面具有獨(dú)特療效。三妙丸（蒼術(shù)、黃柏、牛膝）具有雙重降尿酸作用，通過(guò)抑制肝臟XOD減少尿酸生成和調(diào)節(jié)URAT1、hOAT1、hOAT3水平，減少尿酸重吸收和增加尿酸排泄[31]。研究表明，四妙丸（蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁）可通過(guò)逆轉(zhuǎn)草酸鹽所致URAT1、GLUT9 mRNA和蛋白水平，增強(qiáng)小鼠腎臟尿酸鹽排泄能力[32]。進(jìn)一步研究表明，四妙丸可改善痛風(fēng)導(dǎo)致的腎臟損傷，其機(jī)制可能與上調(diào)大鼠腎小球Sirt1蛋白水平，抑制NF-κB/NLRP3炎性小體活化，降低腎小球IL-1β水平有關(guān)[33]。此外，四妙丸有效成分對(duì)軟骨細(xì)胞促炎介質(zhì)活化具有明顯抑制作用，并可抑制MSU誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞蛋白聚糖降解，有效抑制GA發(fā)作[34]。黃連解毒湯（黃連、黃芩、黃柏、梔子）可抑制源自不同LOX類(lèi)花生酸生成物合成及一氧化氮產(chǎn)生和趨化因子基因表達(dá)，從而發(fā)揮消炎作用[35]。周麗雅等[36]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，丹溪疼痛湯（天南星、蒼術(shù)、黃柏、川芎、神曲、白芷、桃仁、防己、威靈仙、羌活、桂枝、紅花、龍膽）可能通過(guò)降低炎癥信號(hào)通路TLR4、MyD88表達(dá)，以及降低炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 和Th17 細(xì)胞水平發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用?？导熏摰萚37]研究表明，加味黃芪桂枝五物湯（黃芪、白芍、雞血藤、桂枝、當(dāng)歸、川芎、生姜、牛膝、大棗）在治療GA 過(guò)程中發(fā)揮顯著作用，其可抑制NLRP3及IL-33表達(dá)，提高抑炎因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)，減少血清炎癥因子水平。陳紹華等[38]采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)歸拈痛湯治療AGA作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，該方能下調(diào)炎癥因子IL-1β、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)，降低血尿酸濃度。段姮妃等[39]通過(guò)研究清熱通絡(luò)方對(duì)大鼠模型的作用機(jī)制，認(rèn)為該方可抑制TLR2信號(hào)通路異常激活，能有效改善和緩解GA所致炎癥反應(yīng)。郭玉琴等[40]研究顯示，加味宣痹湯抗炎機(jī)制可能是抑制AGA大鼠模型TLR4、MyD88及IRAK4介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路信號(hào)傳導(dǎo)，減少TNF-α、IL-1β等炎癥因子釋放。

2.3 中藥外敷

中藥外敷對(duì)GA具有效果顯著、簡(jiǎn)單方便、不良反應(yīng)小、患者適應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)[41]。中藥外敷通過(guò)“三微調(diào)平衡”（即局部微作用、微刺激、微吸收）使藥物透皮起效[41]。段連香等[42]研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合二黃膏（大黃、梔子、芒硝、紅花、丁香、肉桂）治療AGA發(fā)現(xiàn)，其療效機(jī)制可能與介導(dǎo)炎癥因子下調(diào)有關(guān)，二黃膏主要成分大黃酸通過(guò)抑制靶向蛋白P38、PI3Kγ、JAK2，進(jìn)而限制炎癥信號(hào)傳遞及下游蛋白表達(dá)，有效緩解AGA紅、腫、熱、痛等癥狀，降低患者血尿酸（UA）、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等因子水平，并能減輕關(guān)節(jié)積液、滑膜增生。二黃膏中梔子、芒硝等提取物能抑制A549細(xì)胞XOD活性、降低尿酸水平及增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能，在減輕炎癥反應(yīng)方面有特殊作用[43]。王銘增等[44]研究梔黃止痛散（重用梔子、大黃）外敷在AGA治療中的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，梔黃止痛散組UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β水平均低于安康信組。李揚(yáng)等[45]研究威柏膏（威靈仙、黃柏、蒼術(shù)、乳香、沒(méi)藥等）外敷對(duì)AGA模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織炎癥反應(yīng)作用發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制為降低滑膜組織炎性小體的核心蛋白NLRP3及效應(yīng)分子Caspase-1表達(dá)，從而有效減少其下游IL-1β前體向成熟IL-1β轉(zhuǎn)化，最終減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)。胡春平等[46]觀察通絡(luò)蠲痹湯聯(lián)合痛風(fēng)外敷方（大黃、黃柏、黃連、白芷、紫草、乳香、沒(méi)藥、冰片、芒硝）對(duì)AGA臨床療效及血清炎癥因子影響，結(jié)果顯示觀察組患者關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)度及炎癥因子、CRP、ESR、UA水平改善時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。向珍蛹等[47]觀察雙柏散（黃柏、側(cè)柏葉、薄荷、大黃、澤蘭）外敷聯(lián)合針灸治療AGA臨床效果發(fā)現(xiàn)，該方可能通過(guò)拮抗炎癥因子、抑制炎癥細(xì)胞游走和減少血管通透性發(fā)揮抗炎作用，從而控制病情進(jìn)展。陳興華等[48]研究金黃膏（大黃、黃柏、姜黃、白芷、制南星、陳皮、蒼術(shù)、厚樸、甘草、天花粉）外敷治療AGA臨床效果，結(jié)果表明金黃膏能降低血漿IL-1β和IL-8水平，抑制炎癥因子水平，緩解AGA癥狀。

2.4 針刺

針刺對(duì)GA臨床療效顯著且不良反應(yīng)較少。臨床上，針灸治療GA多取三陰交、足三里、陰陵泉、阿是穴等，采用針刺、刺絡(luò)、火針等多種方式，其作用機(jī)制主要為抑制炎癥反應(yīng)。譙童茜等[49]基于NLPR3炎性小體探討電針治療AGA作用機(jī)制，主要取穴“三陰交”“足三里”，結(jié)果表明，電針能通過(guò)降低組織蛋白酶B的活性，抑制其激活NLRP3炎性小體，從而減少I(mǎi)L-1β和IL-18生成。葉青等[50]研究三棱針刺血對(duì)GA患者炎癥因子水平的影響發(fā)現(xiàn)，該療法能降低IL-4、IL-10炎癥因子水平，且hs-CRP和UA恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，表明三棱針刺血能促進(jìn)尿酸排泄，還可提高抗炎因子水平。研究表明，針刺“腎俞”“太溪”能下調(diào)腎臟URAT1和上調(diào)腎臟OAT1蛋白表達(dá)，從而降低尿酸水平[51]。孫霞等[52]觀察火針點(diǎn)刺放血對(duì)AGA模型大鼠滑膜組織炎癥因子含量影響發(fā)現(xiàn)，火針可通過(guò)刺激內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平，從而達(dá)到治療目的。盧翠娜等[53]研究火針治療AGA的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，火針可抑制IL-β、NLRP3表達(dá)。謝麗琴等[54]研究結(jié)果表明，火針療法機(jī)制可能與抑制模型大鼠NLRP3活化及IL-1分泌有關(guān)。

3 小結(jié)

臨床上，針對(duì)GA不同時(shí)期可選擇合適的中藥及方法聯(lián)合治療，也可根據(jù)病情和個(gè)體差異調(diào)整藥物組分的種類(lèi)和劑量。GA發(fā)作期的治療主要為控制病情發(fā)作，減輕患者痛苦，中藥可選擇對(duì)炎癥反應(yīng)有靶點(diǎn)抑制作用的中藥組分，如直接抑制TNF-α、IL-1β和IL-8等炎癥因子生成，以及通過(guò)調(diào)節(jié)酶類(lèi)和MAPK、TLR等信號(hào)通路發(fā)揮治療AGA作用；對(duì)無(wú)癥狀期和慢性期患者，主要降低體內(nèi)尿酸水平，防止GA進(jìn)一步發(fā)展，可選擇對(duì)尿酸合成和排泄有靶點(diǎn)抑制作用的組分，如抑制XOD活性，使尿酸生成減少，以及下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1、OAT4 等水平促進(jìn)尿酸排泄。另外，可聯(lián)合外治法及針刺，最大程度發(fā)揮中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)。建議今后加強(qiáng)相關(guān)藥理學(xué)研究，探討中藥藥理、毒理作用的影響，確保臨床用藥安全有效，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)GA深入研究，挖掘針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物及組方，為GA治療提供更優(yōu)的用藥選擇。