王聰穎，馮露，孫鑫，陳淑霞，王立立，谷劍

心力衰竭（heart failure，HF）是由任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜的臨床綜合征［1］，其常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難和外周液體潴留，可嚴(yán)重危害人們的生命健康和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有超過6 000萬人罹患HF［2］。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）可將HF分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly-reduced ejection fraction，HFmrEF）［3］。目前，HF患者常采用“新四聯(lián)療法”，即腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，但部分患者因病情惡化會(huì)再次入院甚至死亡。因此，研發(fā)新型抗HF藥物對進(jìn)一步改善患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，在一氧化氮（nitricoxide，NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信號(hào)通路中［4］，sGC是NO的細(xì)胞內(nèi)受體，其可將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為第二信使分子cGMP，進(jìn)而發(fā)揮心血管保護(hù)作用，如抗心肌纖維化［5］、擴(kuò)張血管平滑?。?］、抗炎［7］、減輕氧化應(yīng)激［8］等。研究表明，sGC刺激劑既可增加sGC對NO的敏感性，亦可直接刺激sGC，進(jìn)而在不依賴NO的條件下啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)cGMP表達(dá)水平，具有雙重作用［4］?；诖?，本研究綜述了sGC刺激劑使HF患者獲益的證據(jù)及相關(guān)機(jī)制，以期為尋找HF患者新的治療方法提供參考依據(jù)。

1 sGC刺激劑使HF患者獲益的證據(jù)

1.1 利奧西呱 2013年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將利奧西呱用于治療成人動(dòng)脈型肺高壓和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）［9］，二者均屬于肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）。研究表明，PH的存在會(huì)促進(jìn)HF進(jìn)展，而利奧西呱可通過擴(kuò)張肺血管而增加肺血流量和降低肺動(dòng)脈壓，從而延緩HF進(jìn)程、改善HF患者預(yù)后［6］。LEPHT試驗(yàn)［10］招募了201例收縮性左心室功能障礙引起PH后導(dǎo)致HF的患者，結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療者相比，盡管接受2 mg利奧西呱治療者平均動(dòng)脈壓峰值未明顯降低，但每搏輸出量明顯增加、收縮壓明顯降低、右心室舒張末期容積明顯縮小，與DILATE-1試驗(yàn)［11］結(jié)果相似。haemoDYNAMIC試驗(yàn)［12］結(jié)果顯示，治療26周后，接受2 mg利奧西呱治療的先天性心臟病相關(guān)PH患者的靜息心排血量增加了（0.37±1.26）L/min，分析原因可能與利奧西呱擴(kuò)張肺血管有關(guān)。上述研究提示，利奧西呱可能通過降低肺動(dòng)脈壓而改善HF患者癥狀，但目前仍缺乏大型臨床試驗(yàn)證實(shí)利奧西呱在HFrEF患者中的應(yīng)用效果。

1.2 維利西呱 2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將維利西呱用于治療近期HF失代償期和治療后病情穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)減低的成年癥狀性HF患者［13］。

1.2.1 HFrEF患者 2015年，SOCRATES-REDUCED隨機(jī)試驗(yàn)［14］招募了456例近期HF惡化且NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFrEF患者，主要分析了不同劑量（2.5、5.0、10.0 mg）維利西呱組和安慰劑組治療12周時(shí)對數(shù)轉(zhuǎn)換的N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）較基線降低幅度，結(jié)果顯示，與其他組相比，10.0 mg維利西呱組治療12周時(shí)對數(shù)轉(zhuǎn)換的NT-proBNP較基線降低幅度更大，該結(jié)果推進(jìn)了Ⅲ期臨床研究（即VICTORIA試驗(yàn)［15］）。VICTORIA試驗(yàn)［15］是一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT），該試驗(yàn)招募了5 050例近期HF惡化且NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFrEF患者，其在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合維利西呱進(jìn)行治療，所有患者隨訪中位時(shí)間為10.8個(gè)月，結(jié)果顯示，維利西呱組心血管死亡或因HF住院風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組下降了10%〔HR=0.90，95%CI（0.82，0.98），P=0.019〕，且在伴有腎功能不全的HFrEF患者中，維利西呱組與安慰劑組腎小球?yàn)V過率較基線下降幅度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示近期HF惡化且NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFrEF合并腎功能不全患者采用維利西呱治療是安全、有效的。此外，維利西呱還可避免許多臨床問題，如藥物依賴、耐受、有效性逐漸下降及脫靶效應(yīng)。

1.2.2 HFpEF患者 2017年，SOCRATES-PRESERVED研究［16］招募了429例NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFpEF患者，主要觀察指標(biāo)是治療12周時(shí)對數(shù)轉(zhuǎn)化的NT-proBNP和左心房容積（left atrial volume，LAV）較基線變化幅度，結(jié)果顯示，維利西呱組與安慰劑組治療12周時(shí)對數(shù)轉(zhuǎn)化的NT-proBNP和LAV較基線變化幅度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但維利西呱組患者生活質(zhì)量有所改善，故研究人員應(yīng)對維利西呱治療HFpEF進(jìn)行更高劑量、更長時(shí)間的研究。2020年，VITALITY-HFpEF隨機(jī)臨床試驗(yàn)［17］招募了789例近期HF惡化且NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFpEF患者，旨在分析維利西呱對其日常生活活動(dòng)能力的改善作用，主要觀察指標(biāo)為堪薩斯城心肌病問卷的物理限制評分（Physical Limitation Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ-PLS），次要觀察指標(biāo)為治療24周時(shí)6 min步行距離較基線變化幅度，結(jié)果表明，維利西呱并不能改善近期HF惡化且NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFpEF患者的日常生活活動(dòng)能力，分析原因可能與納入樣本量不足或表型異質(zhì)性對結(jié)局產(chǎn)生影響有關(guān)。

綜上，針對近期病情惡化的HFrEF患者，采用維利西呱治療有效且安全，其能有效降低患者心血管死亡或因HF住院風(fēng)險(xiǎn)；但針對近期病情惡化的HFpEF患者，維利西呱尚未顯示出良好的治療效果。

2 sGC刺激劑治療HF的相關(guān)機(jī)制

2.1 減輕PH PH是一種進(jìn)行性疾病，如不及時(shí)治療會(huì)引發(fā)右心衰竭，導(dǎo)致患者死亡率升高［18］。PATENT-1試驗(yàn)［9］招募了443例PH患者，開展了為期12周的RCT，結(jié)果顯示，利奧西呱組6 min步行距離較基線平均增加30 m，肺動(dòng)脈阻力較安慰劑組降低226 dyn·sec·cm-5；此外，NT-proBNP、NYHA分級(jí)也得到明顯改善。CHEST-1試驗(yàn)［19］招募了261例CTEPH患者，開展了為期16周的RCT，結(jié)果顯示，利奧西呱組6 min步行距離較基線平均增加39 m，肺動(dòng)脈阻力較安慰劑組降低246 dyn·sec·cm-5；此外，NT-proBNP、NYHA分級(jí)也得到明顯改善，提示利奧西呱可有效減輕PH。分析原因可能為：利奧西呱可以不依賴NO直接刺激sGC，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張和肺動(dòng)脈壓下降；此外，還可能與cGMP具有抗纖維化和抗細(xì)胞增殖作用有關(guān)。

2.2 抗炎 炎癥是HF患者病情惡化的重要因素，被視為疾病進(jìn)展的標(biāo)志。研究表明，HF患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子升高程度與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)［20］，且這種關(guān)系在HFrEF和HFpEF患者中亦存在［21］。炎癥因子可在心肌輕微受損時(shí)啟動(dòng)必要的修復(fù)程序，但過度激活炎癥因子會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、纖維化，甚至改變心臟結(jié)構(gòu)，進(jìn)而嚴(yán)重影響心臟功能。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，研究表明，利奧西呱可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)的膠原蛋白的生成、成纖維細(xì)胞激活［22］、細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗纖維化作用，進(jìn)而起到間接的抗炎作用。此外，利奧西呱還可有效減輕腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、心臟間質(zhì)纖維化，從而發(fā)揮抗炎作用［23］。

2.3 改善血管功能 血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙是HF的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［24］。NO是內(nèi)皮細(xì)胞最重要的調(diào)節(jié)物質(zhì)，其可維持血管穩(wěn)態(tài)。在NO-sGC-cGMP信號(hào)通路中，NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生后進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，激活sGC，產(chǎn)生cGMP，進(jìn)而激活cGMP依賴的蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）、環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及環(huán)核苷酸門控離子通道。因此，cGMP升高和PKG被激活可使血管平滑肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子減少，并促使肌球蛋白去磷酸化，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，從而達(dá)到舒張血管的作用［25］。血管功能損傷會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，研究者通過研究血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（新生內(nèi)膜的主要貢獻(xiàn)者之一）與血管平滑肌細(xì)胞中的cGMP途徑之間的相互作用發(fā)現(xiàn)，PDGF在直接抑制sGC表達(dá)的同時(shí)，改變了Notch配體信號(hào)，進(jìn)而加重了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［26］。因此，在心血管系統(tǒng)中，sGC刺激劑具有雙重作用，即抗血小板及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，進(jìn)而改善血管功能［26］。

2.4 減輕氧化應(yīng)激 心臟線粒體功能障礙是HF發(fā)展的標(biāo)志，也是氧化應(yīng)激的主要原因［8］。研究表明，在HF患者和HF動(dòng)物模型中均可以觀察到過多的心肌線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起的損傷，其會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙，反過來ROS生成增多又可加劇心肌損傷，形成惡性循環(huán)，從而促進(jìn)HF進(jìn)展［27］。研究表明，當(dāng)sGC被氧化到不含血紅素的狀態(tài)時(shí)就無法與NO結(jié)合，進(jìn)而抑制NOsGC-cGMP信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)［8］。而sGC刺激劑可以增加對NO的敏感度，上調(diào)cGMP水平，從而可能對抗氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心臟內(nèi)皮功能障礙和炎癥［27］。

2.5 預(yù)防心肌不良重塑 心肌不良重塑是評估HF進(jìn)展的重要指標(biāo)，其可表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、凋亡、間質(zhì)纖維化等［28］，是心肌長期負(fù)荷過重的一種適應(yīng)性病理改變。在采用腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)構(gòu)建的HF小鼠模型中，術(shù)后給予利奧西呱治療5周，結(jié)果顯示，利奧西呱對小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能具有有益影響，同時(shí)逆轉(zhuǎn)了腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)引起的心肌蛋白質(zhì)組和microRNA的改變，此外其LVEF明顯升高，左心室質(zhì)量與體質(zhì)量比值明顯降低，心肌間質(zhì)纖維化明顯減輕［29］。研究表明，利奧西呱還可以抑制心肌應(yīng)激和重塑基因的表達(dá)，從而減輕心肌肥大及心肌不良重塑［30］。另外，cGMP依賴的PKG是cGMP信號(hào)通路的主要效應(yīng)者，在敲除PKG基因的小鼠［31］中，心肌肥厚明顯減輕，這可能與敲除PKG基因抑制了心臟肥厚的主要通路雷帕霉素靶蛋白通路有關(guān)。此外，通過sGC刺激劑預(yù)防心肌不良重塑可能與纖維化減少和抗炎作用相關(guān)。

2.6 減輕心肌缺血/再灌注損傷 心肌缺血/再灌注損傷是心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈再灌注后的重要并發(fā)癥之一［32］。近期研究表明，sGC刺激劑維利西呱可縮小心肌缺血/再灌注損傷小鼠模型的心肌梗死面積，且在急性期和亞急性期對小鼠心肌微循環(huán)具有明顯的擴(kuò)張作用，提示維利西呱對心肌缺血/再灌注損傷模型小鼠的心臟具有保護(hù)作用［33］；但維利西呱組與對照組缺血/再灌注損傷區(qū)心肌組織蛋白表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，推測維利西呱的心臟保護(hù)作用不是與維利西呱直接減少細(xì)胞凋亡有關(guān)，其可能通過某種間接方式減輕心肌損傷。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，sGC刺激劑可能通過多種機(jī)制、多種途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用，是HF患者藥物治療的新方向。sGC刺激劑可抑制患者HF進(jìn)程，降低HF患者死亡率和再次住院率，提高患者生活質(zhì)量；且在安全性方面，維利西呱所致的癥狀性低血壓和暈厥事件發(fā)生率雖然高于安慰劑組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［34］。因此，最新的HF管理指南將維利西呱作為一線藥物治療后仍有癥狀的HF患者的第二步治療（Ⅱb類建議）［35］。

作者貢獻(xiàn)：王聰穎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)及可行性分析，撰寫、修訂論文；馮露、陳淑霞、王立立進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；孫鑫進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；谷劍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。