蘇衡

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心NICU，廣州 510000

新生兒溶血?。℉DN）是指因母嬰血型不合，母體天然存在或經(jīng)輸血、妊娠等后天免疫刺激產(chǎn)生的針對(duì)胎兒紅細(xì)胞血型抗原的抗體，經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，導(dǎo)致新生兒同種免疫性溶血。臨床上以ABO血型不合引起的胎兒新生兒溶血病多見(jiàn)（95.8%），其次為Rh血型不合（3.39%），而Diego血型系統(tǒng)中抗-Dib引起的HDN較為罕見(jiàn)［1］。Diego血型系統(tǒng)最早于20世紀(jì)50年代中期被報(bào)道，隨后發(fā)現(xiàn)除了抗-Dia可以引起HDN外，抗-Dib也是誘發(fā)HDN的主要原因，但是后者所致的HDN癥狀表現(xiàn)存在著顯著的差異性，輕者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，而重者則需要通過(guò)積極的臨床治療才能夠挽救生命［2］。本例病案介紹了廣州市婦女兒童醫(yī)療中心NICU 2021年9月收治的1例抗-Dib重度HDN患者的治療過(guò)程，同時(shí)分享在新生兒特殊血型溶血病中遇到問(wèn)題的診治方案。

臨床資料

1.現(xiàn)病史

患兒盧XXB，男，第2胎第2產(chǎn)，胎齡38+1周，順產(chǎn)娩出，出生時(shí)無(wú)特殊，體質(zhì)量3 100 g。生后4 h發(fā)現(xiàn)全身皮膚逐漸黃染，氣促。轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)匦律鷥翰^(qū)治療，入院時(shí)出現(xiàn)氣促并低熱，查胸片提示左側(cè)少量氣胸及肺部紋理增粗表現(xiàn)，予低流量吸氧及抗生素處理，查血清總膽紅素239.2 mmol/L，間接膽紅素226.1 mmol/L，血紅蛋白（Hb）102 g/L，血型A型，Rh（D）（+），葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）3 312 U/L。進(jìn)一步檢測(cè)其母血型為A型，Rh（+）。暫排除ABO血型不合及Rh血型不合溶血病，予光療處理，效果不理想。生后約31 h查皮測(cè)膽紅素最高至21.3 mg/dl，達(dá)到換血指征，生后36 h轉(zhuǎn)診廣州市婦女兒童醫(yī)療中心。

2.入院查體

體溫37.1 ℃，心率135次/min，呼吸頻率45次/min，血壓78/49 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），頸軟，反應(yīng)欠佳，全身膚色重度黃染并蒼白，雙側(cè)胸廓呼吸活動(dòng)對(duì)稱，肺部呼吸音對(duì)稱，未聞啰音，心律整，心音有力，腹軟，肝脾不大，未及包塊，腸鳴音正常，四肢肢端暖，肌張力正常。

3.入院診斷

新生兒高膽紅素血癥、HDN（待排）、新生兒貧血、新生兒肺炎。

4.診療經(jīng)過(guò)

轉(zhuǎn)入時(shí)為生后36 h，經(jīng)皮測(cè)膽紅素為18.2-19.1-17.1 mg/dl，超低危光療線，即予藍(lán)光治療。同時(shí)查血清總膽紅素262 mmol/L，間接膽紅素245 mmol/L，Hb 86 g/L，直接抗人球蛋白試驗(yàn)及抗體釋放試驗(yàn)均為強(qiáng)陽(yáng)性，初步考慮新生兒特殊血型抗體引起的溶血病，遂取患兒及母親標(biāo)本送至廣州市中心血站檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其母血清中含血型單特異性抗體抗-Dib（微柱凝膠卡式法），進(jìn)一步推斷患兒為由抗-Dib引起的HDN。在藍(lán)光治療基礎(chǔ)上加予免疫球蛋白封閉抗體治療。經(jīng)光療及靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）約2 g/kg治療后，患兒血清總膽紅素逐漸下降，生后第3天降至189 mmol/L，第4天降至170 mmol/L，黃疸消退效果良好。住院期間患兒血色素下降較快，生后第2天86 g/L，第3天76 g/L，第6天52 g/L，為重度貧血，結(jié)合臨床氣促表現(xiàn)，予鼻導(dǎo)管吸氧，并考慮輸血治療。Dib-抗原血型較為罕見(jiàn)，積極聯(lián)系廣州血液中心協(xié)助匹配，從6 000余例獻(xiàn)血者樣本中篩查出2位相關(guān)血型的血樣。生后第12天，進(jìn)行部分換血治療?；颊哐貜?2 g/L升至83 g/L，次日停氧觀察，呼吸平順，血氧維持穩(wěn)定，復(fù)查血色素92 g/L。生后第15天，患兒生命體征穩(wěn)定，進(jìn)食良好，家屬要求出院。

5.院診斷

胎兒及新生兒其他的溶血性疾?。?Dib血型不合）、新生兒貧血、新生兒高膽紅素血癥。

6.隨訪情況

生后25 d、半歲、1歲進(jìn)行電話隨訪，患兒恢復(fù)良好，生長(zhǎng)發(fā)育與健康同齡兒相仿，無(wú)明顯落后。

討論

Diego血型系統(tǒng)包含21個(gè)抗原，其中具有臨床意義的一對(duì)抗原為Dia和Dib，它們?cè)诓煌巳褐械姆植碱l率差異很大，并有明顯的種族特異性：如Dia表達(dá)陽(yáng)性表型在歐洲或非洲血統(tǒng)的人中非常罕見(jiàn)，但在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中在中國(guó)或日本血統(tǒng)的人群中流行率約為5%，在北美和南美洲土著人的流行率更高，達(dá)到40%～54%，而Dib則是在幾乎所有人群中都表達(dá)的高頻抗原，但是各地都有Dib表達(dá)陰性表型的報(bào)道［3］。2007年一項(xiàng)相關(guān)研究中，采用經(jīng)典的血型血清學(xué)方法對(duì)2 990例漢族人的Diego血型的Dia和Dib抗原進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)其中Di（a-b+）表現(xiàn)型2 821例，Di（a+b+）表現(xiàn)型167例，Di（a+b-）表現(xiàn)型僅2例［4］。

Diego血型的HDN是由母嬰Diego血型不合引起的高膽紅素血癥。Diego血型不合時(shí)胎兒紅細(xì)胞經(jīng)胎盤進(jìn)入母體循環(huán)后被母體脾巨噬細(xì)胞所吞噬釋放出Diego抗原，該抗原抵達(dá)脾淋巴細(xì)胞的相應(yīng)抗原受體產(chǎn)生IgM抗體，產(chǎn)生的免疫反應(yīng)對(duì)紅細(xì)胞破壞出現(xiàn)溶血。該病例中患兒為Di（b+）血型，母親為Di（b-）血型，結(jié)合其臨床表現(xiàn)，可診斷為抗-Dib血型不合引起的重度HDN［5-6］。

重度HDN的治療原則包括產(chǎn)前預(yù)防性治療和產(chǎn)后對(duì)癥治療［7］。產(chǎn)前預(yù)防性治療是以監(jiān)測(cè)孕婦體內(nèi)膽紅素并輔之以光照療法或者藥物治療；光照療法能夠有效降低孕婦體內(nèi)血清膽紅素的含量；光照療法效果不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)使用藥物治療，常見(jiàn)的藥物有白蛋白等。對(duì)于臨產(chǎn)期的孕婦，要適當(dāng)糾正貧血，適當(dāng)為胎兒提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以減少對(duì)胎兒的傷害［8］。產(chǎn)后對(duì)癥治療中胎兒貧血及新生兒貧血的糾正是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，原因在于血液能夠?yàn)樾律鷥哼\(yùn)送氧氣。血液中負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣的主要載體是血紅蛋白，人體需要的氧氣98.5%都是與血紅蛋白結(jié)合，并運(yùn)送至全身各處。缺鐵將導(dǎo)致血紅蛋白濃度不足，繼而血液運(yùn)輸氧氣的能力不足，使得重要臟器處于缺氧狀態(tài)。人體腦組織對(duì)于氧氣的需求量較高且對(duì)缺氧十分敏感，所以貧血會(huì)對(duì)新生兒的智力發(fā)育產(chǎn)生不利影響，且此種損害幾乎都是不可逆的［9-10］。輸血療法是目前臨床糾正貧血最有效的手段之一。通過(guò)輸注新鮮或者是庫(kù)存全血、紅細(xì)胞可以起到維持全身血容量、改善血液循環(huán)、提高血液攜氧能力等目的［11］。在特殊血型溶血病中，相關(guān)血型的紅細(xì)胞難以及時(shí)獲取，如急需換血治療，最便捷的方式為抽取產(chǎn)婦紅細(xì)胞標(biāo)本進(jìn)行交叉配血，在無(wú)凝集結(jié)果下可對(duì)產(chǎn)婦基本狀況再次評(píng)估，如穩(wěn)定可采集產(chǎn)婦紅細(xì)胞制備后對(duì)患兒進(jìn)行治療［12］。該病例中產(chǎn)婦有貧血，且產(chǎn)婦屬于特殊人群，不符合獻(xiàn)血者的基本條件，獻(xiàn)血可能對(duì)產(chǎn)婦造成影響，所以未執(zhí)行。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗-Dib所致HDN案例32例，其中16例僅需藍(lán)光治療或不需要治療，10例在光療基礎(chǔ)上使用換血療法，5例在光療基礎(chǔ)上使用IVIG封閉抗體治療，僅1例在光療基礎(chǔ)上同時(shí)使用換血療法及IVIG［13］。因此，在血庫(kù)無(wú)相匹配血制品的情況下，可先考慮使用IVIG封閉抗體結(jié)合光療。藍(lán)光照射對(duì)于新生兒黃疸具有較好的治療優(yōu)勢(shì)，通過(guò)藍(lán)光照射患兒皮膚能夠促使體內(nèi)未結(jié)合膽紅素迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)排出體外，實(shí)現(xiàn)降低膽紅素含量的目的，改善黃疸癥狀［13］。該例患兒經(jīng)過(guò)藍(lán)光照射治療，血清總膽紅素由262 mmol/L降低至第3天的189 mmol/L、第4天的170 mmol/L。IVIG封閉抗體能夠通過(guò)免疫球蛋白來(lái)封閉血小板相關(guān)抗體，減少血小板破壞，提高血小板數(shù)量，實(shí)現(xiàn)糾正貧血的目的。其具體機(jī)制如下：該藥物進(jìn)入患兒體內(nèi)后迅速封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Fe受體，減輕重度HDN對(duì)紅細(xì)胞的破壞，起到良好的糾正貧血的效果；IVIG能夠與抗A（B）抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合紅細(xì)胞，阻斷后者與紅細(xì)胞的結(jié)合，增強(qiáng)紅細(xì)胞的生物學(xué)功能；IVIG可以促使患兒血漿中的免疫球蛋白（Ig）G含量快速升高，促進(jìn)血型抗體的體內(nèi)清除速度［14］。但是，IVIG封閉抗體僅能夠起到糾正貧血的作用，對(duì)于患兒體內(nèi)過(guò)高的膽紅素含量降低作用微乎其微，所以經(jīng)常與藍(lán)光照射聯(lián)合使用［15］。該患兒使用光療結(jié)合IVIG治療后，血清膽紅素下降良好，未出現(xiàn)明顯反復(fù)。

另外，該患兒因溶血病導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，易進(jìn)一步發(fā)生各臟器缺血性損傷，仍需輸血治療?？紤]患兒為第2胎，其母在懷第1胎時(shí)抗Dib抗體未消除，故患兒在胎兒期間已出現(xiàn)免疫性溶血，屬慢性貧血，各臟器在發(fā)育過(guò)程中對(duì)貧血已耐受。出生后如迅速糾正貧血，易導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)過(guò)度負(fù)荷。在無(wú)法及時(shí)找到相匹配血制品時(shí)，如未出現(xiàn)嚴(yán)重貧血臨床表現(xiàn)，可考慮先觀察。但是，如果溶血進(jìn)行性加重，為防止機(jī)體缺氧，仍需及時(shí)匹配相關(guān)紅細(xì)胞治療。該患兒生后血紅蛋白進(jìn)行性降低，需輸注同型紅細(xì)胞治療。在廣州血液中心的通力合作下，從6 000余例樣本中匹配出2例同型血樣后進(jìn)行輸血治療。在輸血治療方案中，需注意考慮該病例慢性貧血的特點(diǎn)，如單次大量輸注紅細(xì)胞易導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)；如分次輸注，治療效率會(huì)降低，且會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)；再者，紅細(xì)胞不易保存，也無(wú)法保證多次輸注效能。因此，本病例治療方案設(shè)計(jì)為部分換血療法，輸注同型紅細(xì)胞的同時(shí)，部分置換患者的全血，既能避免上述風(fēng)險(xiǎn)，也提高了治療效果。

綜上所述，HDN為較常見(jiàn)新生兒科疾病，但特殊血型溶血病較為罕見(jiàn)，通過(guò)上述病例的治療方案分享，希望給廣大同行帶來(lái)一定的參考價(jià)值。